CN102887830A - 一种盐酸酚苄明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸酚苄明的制备方法，所述方法包括如下步骤：将苯酚和甲基环氧乙烷反应，得到1-苯氧基-2-羟基丙烷；将2-硝基苯磺酰氯与苄胺反应，得到N-2-硝基苯磺酰基苄胺；将得到的1-苯氧基-2-羟基丙烷和N-2-硝基苯磺酰基苄胺反应，得到N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺；将N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺转化为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺；将得到的N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇反应，得到苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）乙醇；将苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇溶于溶剂中，通入氯化氢气体，再滴加二氯亚砜，回流反应，得到盐酸酚苄明。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种盐酸酚苄明的制备方法。
背景技术
盐酸酚苄明是一种用于治疗周围血管痉挛性疾病和前列腺增生引起的尿潴留的药物（参见：邹爱平，王迪浮，吴锋.武汉医学院学报，1984,4,282-285），它能改变由于兴奋α-受体而产生的血管收缩反应，可以降低周围血管的阻力及解除容量血管处于收缩状态的能力，从而使血管容量增加20%-30%。它有增加心肌收缩的能力，能增加心率和降低血压，降低周围的血管阻力，增加心排血量及降低氧消耗量等作用(参见：A.Kulik,F.Rubens,D.Gunning,M.Bourke,M.Ruel.The Annals of Thoracic Surgery,2007,83,509)，此外，它还有抗组织胺的作用。它可以使休克病人尿量增加，皮肤变红变暖（参见：M.P.Chang,S.Smith,A.Thorpe,M.J.Barratt,F.Karim.Molecular Pain.2010,6:56）。盐酸酚苄明是结构式如下：
现有技术中，合成盐酸酚苄明的方法有以下几种：
在1986年D.G.Ahern报道了以1-苯氧基-2-氯-丙烷与2-氨基乙醇反应得到2-(1-甲基-2-苯氧基乙胺基)-乙醇，再和苄溴反应得到2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇，最后再与二氯亚砜反应得到盐酸酚苄明（参见：C.Filer,R.Fazio,J.Morrison,D.G.Ahern.Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals.1987.24.485-492）。但是该合成路线的起始原料比较复杂，难以获得，反应成本很高，不利于工业化生产。
另一种常见的方法是以苯酚和甲基环氧乙烷得到1-苯氧基-2-羟基丙烷，再与二氯亚砜反应得到1-苯氧基-2-氯-丙烷，然后再与2-氨基乙醇反应得到2-(1-甲基-2-苯氧乙胺基)-乙醇,再和苄溴反应得到2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇，最后再与二氯亚砜反应得到盐酸酚苄明（参见：US2599000）。但是该路线中两次使用二氯亚砜，使得整体的反应收率会较低，同时对于安全生产会产生隐患，不利于大规模的应用。
我们不难看出，能否找到一种高效率、低成本、环境友好的路线是实现盐酸酚苄明工业化生产的关键。
发明内容
本发明目的在于提供一种盐酸酚苄明的制备方法，所述方法简单、绿色环保、整体收率高。
一种两性聚丙烯酰胺乳液聚合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）将苯酚和甲基环氧乙烷反应得到1-苯氧基-2-羟基丙烷；其中苯酚和甲基环氧乙烷物质的量的比为1:1.2；
（2）将2-硝基苯磺酰氯与苄胺反应得到N-2-硝基苯磺酰基苄胺；其中2-硝基苯磺酰氯与苄胺物质的量的比为1:1.2；
（3）将步骤（1）得到的1-苯氧基-2-羟基丙烷和步骤（2）得到的N-2-硝基苯磺酰基苄胺反应得到N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺；其中1-苯氧基-2-羟基丙烷和N-2-硝基苯磺酰基苄胺物质的量的比为1:1.2；
（4）将步骤（3）得到的N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺转化为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺；
（5）将步骤（4）得到的N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇反应得到苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）乙醇；其中N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇物质的量的比为1:1.2；
（6）将步骤（5）得到的苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇溶于溶剂中，-10~10℃下通入氯化氢气体，再滴加二氯亚砜，回流反应，苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇、氯化氢和二氯亚砜物质的量的比为1:1:1.2，应得到盐酸酚苄明。
根据本发明所述的方法，步骤（1）所述反应条件为：以碱为催化剂，在25℃~65℃下反应；
其中优选在45℃下反应；
步骤（1）所述的碱可以为本领域常用的一些碱，本发明进一步优选所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，或者叔丁醇钠中的一种或者两种混合物；
所述碱的用量可以为现有技术中催化剂的用量，本发明优选的为苯酚的100%-300%；
步骤（2）所述反应条件为：以碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物为催化剂，在0℃~50℃下反应；
其中步骤（2）的催化剂优选为三乙胺；
其中步骤（2）还可以优选在0℃下反应；
所述催化剂的用量可以为现有技术中催化剂的用量，本发明优选的为2-硝基苯磺酰氯的100%-300%；
步骤（3）所述反应条件为：以三苯基膦、三环己基膦、联萘二苯膦中、偶氮二甲酸二异丙酯的一种或者两种的混合物为催化剂，0℃~50℃下反应；
所述催化剂的用量可以为现有技术中催化剂的用量，本发明优选的为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的120%。
其中步骤（3）的催化剂优选为三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的混合物；
本发明可以进一步优选三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔用量分别为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的100%-160%；
其中步骤（3）还可以优选在常温下反应；
步骤（4）所述反应条件为：以碱和苯硫酚为催化剂，0℃~50℃下反应；
其中步骤（4）的碱优选为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物；
所述催化剂的用量可以为现有技术中催化剂的用量，本发明优选碱的用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的100%-300%；苯硫酚的用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的100%-160%；
其中步骤（4）还可以优选在常温下反应；
步骤（5）所述反应条件为：以碱为催化剂，在50℃~120℃下反应24~72h；
其中优选步骤（5）反应的温度为110℃；
其中还优选步骤（5）反应的时间为72h；
步骤（5）所述的碱可以为本领域常用的一些碱，本发明进一步优选所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物；
所述催化剂的用量可以为现有技术中催化剂的用量，本发明优选的为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇的100%-300%；
步骤（6）所述反应条件为：回流5~12h；
其中优选回流优选8h；
步骤（6）所述氯化氢通入速度可以参考现有技术类似反应，本发明为了进一步降低反应副反应，优选通入速度为1.5L/min；
步骤（6）所述滴加的速度可以参考现有技术类似反应，本发明为了进一步降低反应副反应，优选滴加的速度为3ml/min。
根据本发明所述的方法，各步骤反应所需溶剂可以根据反应物来确定，本着更好的溶解反应物，从而使得反应进行的更快更彻底，本领域技术人员可以根据自身掌握的现有技术知识来确定适宜的溶剂，然而为了进一步优化本发明的技术方案，本发明可以优选的为：
步骤（1）的溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、乙醇中的一种或者两种的混合物，其中更优选为水；
步骤（2）的溶剂为二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物，其中更优选为二氯甲烷；
步骤（3）的溶剂为四氢呋喃、二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物，其中更优选为四氢呋喃；
步骤（4）的溶剂为乙腈、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物，其中更优选为乙腈；
步骤（5）的溶剂为甲醇、乙醇或者乙二醇中的一种或者两种的混合物，其中更优选为乙醇；
步骤（6）的溶剂为乙醇、二氯甲烷或者苯中的一种或者两种的混合物，其中更优选为苯。
各步骤溶剂用量可以根据反应物溶解情况来确定，本发明优选的为：
步骤（1）的溶剂的用量为每摩尔苯酚使用200-400毫升溶剂，优选为250毫升；
步骤（2）的溶剂用量为每摩尔2-硝基苯磺酰氯使用溶剂300-600毫升，优选为400毫升；
步骤（3）的溶剂用量为每摩尔N-2-硝基苯磺酰基苄胺使用溶剂400-800毫升，优选为500毫升；
步骤（4）的溶剂的用量为每摩尔N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺使用溶剂600-1000毫升，优选为800毫升；
步骤（5）的溶剂的用量为每摩尔N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺使用溶剂400-800毫升，优选为600毫升；
步骤（6）的溶剂的用量为每摩尔2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]使用溶剂400-800毫升，优选为600毫升。
根据本发明所述的方法，各步骤的反应时间可以根据本领域常用手段进行判断，譬如TLC技术，本领域技术人员可以熟练运用这一技术以清楚的判断反应是否结束，然而为了进一步优化本发明的技术方案，本发明优选的为：
步骤（1）反应时间为6~12h，优选8h；步骤（2）反应时间为1~5h，更优选1h；步骤（3）反应时间为1~5h，更优选3h；；步骤（4）反应时间为1~5h，更优选4h；。
本发明可以具体为：
一种两性聚丙烯酰胺乳液聚合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）将苯酚和甲基环氧乙烷反应得到1-苯氧基-2-羟基丙烷；其中苯酚和甲基环氧乙烷物质的量的比为1:1.2；反应条件为：以碱为催化剂，在25℃~65℃下反应6~12h；所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，或者叔丁醇钠中的一种或者两种混合物；所述碱的用量为苯酚的100%-300%；溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、乙醇中的一种或者两种的混合物；溶剂的用量为每摩尔苯酚使用200-400毫升溶剂；
（2）将2-硝基苯磺酰氯与苄胺反应得到N-2-硝基苯磺酰基苄胺；其中2-硝基苯磺酰氯与苄胺物质的量的比为1:1.2；反应条件为：以碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物为催化剂，在0℃~50℃下反应1~5h；所述催化剂的用量为2-硝基苯磺酰氯的100%-300%；溶剂为二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物；溶剂用量为每摩尔2-硝基苯磺酰氯使用溶剂300-600毫升；
（3）将步骤（1）得到的1-苯氧基-2-羟基丙烷和步骤（2）得到的N-2-硝基苯磺酰基苄胺反应得到N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺；其中1-苯氧基-2-羟基丙烷和N-2-硝基苯磺酰基苄胺物质的量的比为1:1.2；反应条件为：以三苯基膦、三环己基膦、联萘二苯膦中、偶氮二甲酸二异丙酯的一种或者两种的混合物为催化剂，0℃~50℃下反应1~5h；所述催化剂的用量为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的120%；溶剂为四氢呋喃、二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物；溶剂用量为每摩尔N-2-硝基苯磺酰基苄胺使用溶剂400-800毫升；
（4）将步骤（3）得到的N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺转化为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺；反应条件为：以碱和苯硫酚为催化剂，0℃~50℃下反应1~5h；碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物；所述碱的用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的100%-300%；苯硫酚的用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的100%-160%；溶剂为乙腈、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物；溶剂的用量为每摩尔N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺使用溶剂600-1000毫升；
（5）将步骤（4）得到的N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇反应得到苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）乙醇；其中N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇物质的量的比为1:1.2；反应条件为：以碱为催化剂，在50℃~120℃下反应24~72h；所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物；所述催化剂的用量为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇的100%-300%；溶剂为甲醇、乙醇或者乙二醇中的一种或者两种的混合物；溶剂的用量为每摩尔N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺使用溶剂400-800毫升；
（6）将步骤（5）得到的苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇溶于溶剂中，-10~10℃下通入氯化氢气体，再滴加二氯亚砜，回流反应5~12h，苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇、氯化氢和二氯亚砜物质的量的比为1:1:1.2，得到盐酸酚苄明；溶剂为乙醇、二氯甲烷或者苯中的一种或者两种的混合物；溶剂的用量为每摩尔2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]使用溶剂400-800毫升；所述氯化氢气体通入速度为1.5L/min；所述滴加的速度为3ml/min。
本发明还可以进一步具体为：
一种两性聚丙烯酰胺乳液聚合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）将苯酚和甲基环氧乙烷反应得到1-苯氧基-2-羟基丙烷；其中苯酚和甲基环氧乙烷物质的量的比为1:1.2；反应条件为：以碱为催化剂，在45℃下反应8h；所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，或者叔丁醇钠中的一种或者两种混合物；所述碱的用量为苯酚的100%-300%；溶剂为水；溶剂的用量为每摩尔苯酚使用250毫升；
（2）将2-硝基苯磺酰氯与苄胺反应得到N-2-硝基苯磺酰基苄胺；其中2-硝基苯磺酰氯与苄胺物质的量的比为1:1.2；反应条件为：以三乙胺为催化剂，在0℃下反应1h；所述催化剂的用量为2-硝基苯磺酰氯的100%-300%；溶剂为二氯甲烷；溶剂用量为每摩尔2-硝基苯磺酰氯使用溶剂400毫升；
（3）将步骤（1）得到的1-苯氧基-2-羟基丙烷和步骤（2）得到的N-2-硝基苯磺酰基苄胺反应得到N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺；其中1-苯氧基-2-羟基丙烷和N-2-硝基苯磺酰基苄胺物质的量的比为1:1.2；反应条件为：以三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的混合物为催化剂，常温下反应3h；三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔用量分别为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的100%-160%；溶剂为四氢呋喃；溶剂用量为每摩尔N-2-硝基苯磺酰基苄胺使用溶剂500毫升；
（4）将步骤（3）得到的N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺转化为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺；反应条件为：以碱和苯硫酚为催化剂，常温下反应4h；碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物；碱的用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的100%-300%；苯硫酚的用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的100%-160%；溶剂为乙腈；溶剂的用量为每摩尔N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺使用溶剂800毫升；
（5）将步骤（4）得到的N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇反应得到苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）乙醇；其中N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇物质的量的比为1:1.2；反应条件为：以碱为催化剂，在110℃下反应72h；所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物；所述催化剂的用量为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇的100%-300%；溶剂为乙醇；溶剂的用量为每摩尔N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺使用溶剂600毫升；
（6）将步骤（5）得到的苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇溶于溶剂中，-10~10℃下通入氯化氢气体，再滴加二氯亚砜，回流反应8h，苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇、氯化氢和二氯亚砜物质的量的比为1:1:1.2，得到盐酸酚苄明；溶剂为苯；溶剂的用量为每摩尔2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]使用溶剂600毫升；所述氯化氢气体通入速度为1.5L/min；所述滴加的速度为3ml/min。
为了进一步提高所得产品的含量，本发明优选在上述反应步骤后采取一些后处理措施，所述的后处理可以由本领域技术人员参加现有技术类似类型的反应的后处理，而本发明优选的为：在前面任意技术方案的基础上可以分别采取如下后处理：
其中步骤（1）在反应结束后，冰浴冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，取有机层，减压蒸去溶剂，洗涤，抽干；
进一步优选所述萃取为萃取4次；
进一步优选所述乙酸乙酯用量为600ml/次；
其中步骤（2）在反应结束后，加入稀盐酸洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂二氯甲烷得到粗产品；
其中优选稀盐酸用量为4mol/L的稀盐酸500ml；
所述萃取优选为萃取4次；
进一步优选所述二氯甲烷用量为500ml/次；
本发明还可以进一步优选用石油醚/乙酸乙酯重结晶得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺；
其中进一步优选石油醚/乙酸乙酯用量为400ml；
其中优选石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1；
其中步骤（3）在反应结束后，过滤，减压蒸去溶剂；
本发明还可进一步优选减压蒸去溶剂后经过柱层析得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺；
其中进一步优选柱层析为使用300-400目硅胶填充色谱柱，洗脱剂使用石油醚/乙酸乙酯为90:10，洗脱剂流速为10ml/min。
其中步骤（4）在反应结束后，减压蒸去溶剂，用稀盐酸溶解固体，再用乙醚萃取，取有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂；
其中进一步优选稀盐酸用量为2mol/L的稀盐酸500ml；
所述萃取优选为萃取4次；
进一步优选所述乙醚用量为400ml/次；
本发明还可进一步优选减压蒸去溶剂后经过柱层析得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺
其中进一步优选柱层析为使用300-400目硅胶填充色谱柱，洗脱剂使用石油醚/乙酸乙酯为70:30，洗脱剂流速为10ml/min。
其中步骤（5）在反应结束后，冷却至室温，放气，减压蒸去溶剂，用稀盐酸溶解固体，再用乙醚萃取，取有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂
其中进一步优选稀盐酸用量为2mol/L的稀盐酸500ml；
所述萃取优选为萃取3次；
进一步优选所述乙醚用量为400ml/次；
本发明还可进一步优选减压蒸去溶剂后经过柱层析得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇
其中进一步优选柱层析为使用300-400目硅胶填充色谱柱，洗脱剂使用石油醚/乙酸乙酯为80:20，洗脱剂流速为10ml/min。
其中步骤（6）在反应结束后，减压蒸去溶剂得到粗产品，再用石油醚/乙酸乙酯重结晶得到白色固体盐酸酚苄明；
其中进一步优选石油醚/乙酸乙酯用量为400ml；
其中优选石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1。
其中的Ns为2-硝基苯磺酰基；
本发明的合成方法具有如下优点：反应的原料易得，合成路线简洁，反应条件温和，降低了反应能耗并且无安全隐患，反应整体收率高。同时反应体系均无金属参与，避免了金属的残留。反应操作对环境友好，本发明涉及的反应腐蚀小，三废处理负担小，达到清洁生产的要求，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。
实施例一：
在反应容器中加入500毫升水，将188克的苯酚溶解加入其中，用机械搅拌器搅拌均匀。再慢慢的加入160克氢氧化钠，搅拌均匀后加入139克甲基环氧乙烷。在45度的条件下反应8小时。反应结束后，在冰水浴中冷却，过滤除去不容性杂质，然后用乙酸乙酯萃取滤液，取有机层，减压蒸去溶剂，洗涤，抽干得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷292克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为95%。IR(Neat,cm-1):νmax 3063,3003,2926,1595,1496,1456,1346,1296,1244,1174,1080,1039,914,860,758,692;lH NMR(400MHz,CDCl3):δ2.72-2.76(dd,J=5.0,2.0Hz),2.86-2.91(t,J=5.0Hz,1H),3.30-3.38(m,1H),3.89-3.97(dd,J=11.0,6.0Hz,1HZ),4.17–4.24(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),6.89–7.0(m,3H),7.24–7.33(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.4,129.4,121.1,114.5,68.6,50.1,44.7.
在反应容器中加入2-硝基苯磺酰氯443克，加入800毫升二氯甲烷和404克三乙胺，再加入257克苄胺，在冰水浴中反应1小时。停止反应后加入适量稀盐酸洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂二氯甲烷得到粗产品。再用石油醚/乙酸乙酯重结晶得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺538克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为92%。
其中的Ns为2-硝基苯磺酰基
在反应容器中加入N-2-硝基苯磺酰基苄胺292克，1-苯氧基-2-羟基丙烷182克，加入四氢呋喃溶剂500毫升，再加入121克三乙胺和315克三苯基膦，最后再加入DIAD（偶氮二甲酸二异丙酯）242克，在常温下搅拌，TLC检测至N-2-硝基苯磺酰基苄胺转化完全。停止反应，过滤除去不溶性杂质，减压蒸去溶剂，简单柱层析得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺354克。HPLC纯度分析>98%，产品收率为83%。IR(KBr,cm-1):νmax3302,3091,3026,1545,1435,1367,1342,1170,1126,1066,868,744;lH NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(d,J=8.0Hz,3H),3.66–3.74(dd,J=10.0,6.0Hz),3.92–4.01(dd,J=10.0,8.0Hz,1H),4.39–4.54(m,1H),4.62(d,J=2Hz,2H),6.62(d,J=8.0Hz,2H),6.92(m,J=7Hz,1H),7.17–7.27(m,5H),7.33–7.39(m,2H),7.48–7.64(m,3H),7.89(d,J=8.0Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.9,137.4,134.1,133.1,131.5,131.2,129.4,128.5,128.3,127.7(CH),124.1,121.1,114.2,69.,53.4,48.3,16.4;MS:m/z 426[M+Na]+.
其中的Ns为2-硝基苯磺酰基
在反应容器中加入N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺426克，再加入414克的碳酸钠，加入800毫升的乙腈作为溶剂，最后加入132克的苯硫酚，常温下搅拌，TLC检测至原料转化完全。停止反应，减压蒸去溶剂，用稀盐酸溶解固体，再用乙醚萃取，取有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后通过简单的柱层析得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺217克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为90%。IR(Neat,cm-1):νmax 3433,3327,3059,3032,2962,2962,1724,1597,1494,1458,1481,1244,1074,1039,725,696;lH NMR(400MHz,CDCl3):δ1.18(d,J=8.0Hz,3H),1.78(s,1H),3.09-3.24(m,J=6Hz,1H,CH),3.78-3.87(dd,J=10.0,8.0Hz,1H),3.90(s,2H),3.89-3.97(dd,1H,J=8.0,6.0Hz,1H),6.87-6.98(m,3H),7.23-7.35(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.8,140.4,129.4,128.4,128.1,126.9(CH),120.8,114.5,71.9,51.7,51.3,17.3);MS:m/z 241[M+Na]+.
在反应釜中加入N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺241克，2-溴乙醇150克以及干燥的碳酸钾276克，再加入600毫升乙醇作为溶剂，密闭反应釜，加热至110度反应72小时。停止反应后，将反应釜冷却至室温，放气，减压蒸去溶剂，用稀盐酸溶解固体，再用乙醚萃取，取有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后通过简单的柱层析得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇251克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为88%。IR(Neat,cm-1):νmax 3323,3061,3061,3028,2972,2928,2872,1799,1730,1599,1494,1379,1244,1170,1059,1039,754;lH NMR(400MHz,CDCl3):δ1.11(d,J=7.0Hz,3H),2.65–2.88(m,2H),3.25–3.36(m,1H),3.42–3.62(m,1H),3.69(s,2H),3.76–3.88(m,2H),3.94–4.03(dd,J=10.0,6.0Hz,1H),6.85–6.98(m,3H),7.22–7.35(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.5),139.7,129.4,128.6,128.4,127.1,120.8,114.5,69.5,58.7,54.6,53.3,50.9,11.8;MS:m/z 285[M+Na]+.
在反应瓶中加入2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇285克，再加入500毫升苯作为溶剂，降低温度至0℃，慢慢的通入氯化氢气体半小时，然后再将含有143克二氯亚砜的苯溶液慢慢的滴加到反应瓶中，回流8小时。停止反应后，减压蒸去溶剂得到粗产品，再用石油醚/乙酸乙酯重结晶得到白色固体盐酸酚苄明275克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为81%。lHNMR(400MHz,CDCl3):δ1.17,(d,J=7.0Hz,3H,CH3),2.84-3.07(m,2H),3.19-3.29(q,J=6Hz,1H),3.34–3.42(t,J=7.4Hz,2H),3.78(d,J=4.0Hz,2H,),3.82-3.89(dd,J=10.0,6.0Hz,1H),3.99-4.07(dd,J=10.0,6.0Hz,1H),6.86-6.98(m,3H),7.23-7.39(m,7H);l3C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.8,140.3,129.4,128.3,127.0,120.7,114.5,70.3,55.8,54.8,53.0,43.1,13.3;MS:m/z 268[M-Cl]+.
实施例二
步骤（1）中碱为碳酸钾，碱的摩尔用量为苯酚的2倍。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷198克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为65%。
实施例三
步骤（1）中碱为碳酸钠，碱的摩尔用量为苯酚的2倍。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷218克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为71%。
实施例四
步骤（1）中碱为叔丁醇钾，碱的摩尔用量为苯酚的2倍。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷252克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为82%。
实施例五
步骤（1）中碱为氢氧化钠，碱的摩尔用量为苯酚的1倍。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷252克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为82%。
实施例六
步骤（1）中碱为氢氧化钠，碱的摩尔用量为苯酚的3倍。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷286克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为93%。
实施例七
步骤（1）中溶剂为甲苯，溶剂的用量为每摩尔苯酚250毫升。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷140克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为46%。
实施例八
步骤（1）中溶剂为二氯甲烷，溶剂的用量为每摩尔苯酚250毫升。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷207克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为68%。
实施例九
步骤（1）中溶剂为乙醇，溶剂的用量为每摩尔苯酚250毫升。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷271克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为89%。
实施例十
步骤（1）中溶剂为水，溶剂的用量为每摩尔苯酚200毫升。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷274克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为90%。
实施例十一
步骤（1）中溶剂为水，溶剂的用量为每摩尔苯酚300毫升。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷271克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为89%。
实施例十二
步骤（1）中溶剂为水，溶剂的用量为每摩尔苯酚400毫升。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷243克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为80%。
实施例十三
步骤（1）中反应温度为25℃。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷264克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为87%。
实施例十四
步骤（1）中反应温度为65℃。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷280克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为92%。
实施例十五
步骤（1）中反应时间为6h。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷280克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为92%。
实施例十六
步骤（1）中反应时间为12h。其余同实施例一中步骤（1）。得到无色液体1-苯氧基-2-羟基丙烷286克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为94%。
实施例十七
步骤（2）中碱为碳酸钾，碱的摩尔用量为2-硝基苯磺酰氯的2倍。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺397克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为68%。
实施例十八
步骤（2）中碱为碳酸钠，碱的摩尔用量为2-硝基苯磺酰氯的2倍。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺420克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为72%。
实施例十九
步骤（2）中碱为氢氧化钠，碱的摩尔用量为2-硝基苯磺酰氯的2倍。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺385克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为66%。
实施例二十
步骤（2）中碱为三乙胺，碱的摩尔用量为2-硝基苯磺酰氯的1倍。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺456克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为78%。
实施例二十一
步骤（2）中碱为三乙胺，碱的摩尔用量为2-硝基苯磺酰氯的3倍。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺526克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为90%。
实施例二十二
步骤（2）中溶剂为二恶烷，溶剂的用量为每摩尔2-硝基苯磺酰氯400毫升。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺438克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为75%。
实施例二十三
步骤（2）中溶剂为甲苯，溶剂的用量为每摩尔2-硝基苯磺酰氯400毫升。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺467克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为80%。
实施例二十四
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷，溶剂的用量为每摩尔2-硝基苯磺酰氯300毫升。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺496克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为85%。
实施例二十五
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷，溶剂的用量为每摩尔2-硝基苯磺酰氯600毫升。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺479克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为82%。
实施例二十六
步骤（2）中反应温度为25℃。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺479克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为82%。
实施例二十七
步骤（2）中反应温度为50℃。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺444克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为76%。
实施例二十八
步骤（2）中反应时间为3h。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺526克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为90%。
实施例二十九
步骤（2）中反应时间为5h。其余同实施例一中步骤（2）。得到白色固体N-2-硝基苯磺酰基苄胺520克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为89%。
实施例三十
步骤（3）中催化剂为三环己基膦，催化剂的用量为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的1.2倍。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺354克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为68%。
实施例三十一
步骤（3）中催化剂为联萘二苯膦，催化剂的用量为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的1.2倍。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺332克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为78%。
实施例三十二
步骤（3）中偶氮二甲酸二异丙酯的用量为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的1倍。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺324克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为76%。
实施例三十三
步骤（3）中偶氮二甲酸二异丙酯的用量为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的1.4倍。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺345克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为81%。
实施例三十四
步骤（3）中偶氮二甲酸二异丙酯的用量为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的1.6倍。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺345克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为81%。
实施例三十五
步骤（3）中溶剂为二恶烷，溶剂的用量为每摩尔N-2-硝基苯磺酰基苄胺500毫升。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺192克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为45%。
实施例三十六
步骤（3）中溶剂为二氯甲烷，溶剂的用量为每摩尔N-2-硝基苯磺酰基苄胺500毫升。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺239克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为56%。
实施例三十七
步骤（3）中溶剂为甲苯，溶剂的用量为每摩尔N-2-硝基苯磺酰基苄胺500毫升。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺281克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为66%。
实施例三十八
步骤（3）中反应温度为0℃。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺243克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为57%。
实施例三十九
步骤（3）中反应温度为50℃。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺332克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为78%。
实施例四十
步骤（3）中反应时间为1h。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺264克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为62%。
实施例四十一
步骤（3）中反应时间为5h。其余同实施例一中步骤（3）。得到黄色固体N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺349克。HPLC纯度分析>99%，产品收率为82%。
实施例四十二
步骤（4）中碱为碳酸钾，碱的摩尔用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的2倍。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺207克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为86%。
实施例四十三
步骤（4）中碱为氢氧化钾，碱的摩尔用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的2倍。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺193克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为80%。
实施例四十四
步骤（4）中碱为叔丁醇钾，碱的摩尔用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的2倍。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺183克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为76%。
实施例四十五
步骤（4）中碱为三乙胺，碱的摩尔用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的2倍。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺135克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为56%。
实施例四十六
步骤（4）中碱为碳酸钠，碱的摩尔用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的1倍。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺195克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为81%。
实施例四十七
步骤（4）中碱为碳酸钠，碱的摩尔用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的1倍。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺212克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为88%。
实施例四十八
步骤（4）中溶剂为二氯甲烷，溶剂的用量为每摩尔N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺800毫升。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺106克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为44%。
实施例四十九
步骤（4）中溶剂为甲苯，溶剂的用量为每摩尔N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺800毫升。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺140克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为58%。
实施例五十
步骤（4）中溶剂为乙腈，溶剂的用量为每摩尔N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺600毫升。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺212克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为88%。
实施例五十一
步骤（4）中溶剂为乙腈，溶剂的用量为每摩尔N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺1000毫升。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺207克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为86%。
实施例五十二
步骤（4）中反应温度为0℃。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺159克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为66%。
实施例五十三
步骤（4）中反应温度为50℃。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺216克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为86%。
实施例五十四
步骤（4）中反应时间为1h。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺159克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为66%。
实施例五十五
步骤（4）中反应时间为3h。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺207克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为86%。
实施例五十六
步骤（4）中反应时间为5h。其余同实施例一中步骤（4）。得到黄色油状液体N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺214克，HPLC纯度分析>98%，产品收率为89%。
实施例五十七
步骤（5）中碱为碳酸钠，碱的摩尔用量为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺的2倍。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇251克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为88%。
实施例五十八
步骤（5）中碱为氢氧化钾，碱的摩尔用量为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺的2倍。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇217克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为76%。
实施例五十九
步骤（5）中碱为叔丁醇钾，碱的摩尔用量为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺的2倍。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇217克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为76%。
实施例六十
步骤（5）中碱为三乙胺，碱的摩尔用量为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺的2倍。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇162克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为57%。
实施例六十一
步骤（5）中碱为碳酸钾，碱的摩尔用量为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺的1倍。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇194克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为68%。
实施例六十二
步骤（5）中碱为碳酸钾，碱的摩尔用量为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺的3倍。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇239克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为84%。
实施例六十三
步骤（5）中溶剂为甲醇，溶剂的用量为每摩尔N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺600毫升。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇234克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为82%。
实施例六十四
步骤（5）中溶剂为乙二醇，溶剂的用量为每摩尔N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺600毫升。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇228克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为80%。
实施例六十五
步骤（5）中溶剂为乙醇，溶剂的用量为每摩尔N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺400毫升。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇234克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为82%。
实施例六十六
步骤（5）中溶剂为乙醇，溶剂的用量为每摩尔N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺800毫升。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇242克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为85%。
实施例六十七
步骤（5）中反应温度为50℃。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇177克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为62%。
实施例六十八
步骤（5）中反应温度为80℃。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇205克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为72%。
实施例六十九
步骤（5）中反应温度为120℃。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇245克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为86%。
实施例七十
步骤（5）中反应时间为24h。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇177克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为62%。
实施例七十一
步骤（5）中反应时间为48h。其余同实施例一中步骤（5）。得到黄色油状液体2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇205克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为72%。
实施例七十二
步骤（6）中反应温度降至-10℃。其余同实施例一中步骤（6）。得到白色固体盐酸酚苄明187克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为55%。
实施例七十三
步骤（6）中反应温度降至10℃。其余同实施例一中步骤（6）。得到白色固体盐酸酚苄明231克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为68%。
实施例七十四
步骤（6）中溶剂为乙醇，溶剂的用量为每摩尔2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇600毫升。其余同实施例一中步骤（6）。得到白色固体盐酸酚苄明173克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为51%。
实施例七十五
步骤（6）中溶剂为二氯甲烷，溶剂的用量为每摩尔2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇600毫升。其余同实施例一中步骤（6）。白色固体盐酸酚苄明156克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为46%。
实施例七十六
步骤（6）中溶剂为苯，溶剂的用量为每摩尔2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇400毫升。其余同实施例一中步骤（6）。白色固体盐酸酚苄明251克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为74%。
实施例七十七
步骤（6）中溶剂为苯，溶剂的用量为每摩尔2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]乙醇800毫升。其余同实施例一中步骤（6）。白色固体盐酸酚苄明264克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为78%。
实施例七十八
步骤（6）中反应时间为5h。其余同实施例一中步骤（6）。白色固体盐酸酚苄明224克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为66%。
实施例七十九
步骤（6）中反应时间为12h。其余同实施例一中步骤（6）。白色固体盐酸酚苄明271克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为80%。
Claims (4)
1.一种盐酸酚苄明的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将苯酚和甲基环氧乙烷反应，两者物质的量的比为1:1.2，得到1-苯氧基-2-羟基丙烷；
（2）将2-硝基苯磺酰氯与苄胺反应，两者物质的量的比为1:1.2，得到N-2-硝基苯磺酰基苄胺；
（3）将步骤（1）得到的1-苯氧基-2-羟基丙烷和步骤（2）得到的N-2-硝基苯磺酰基苄胺反应，两者物质的量的比为1:1.2，得到N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺；
（4）将步骤（3）得到的N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺转化为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺；
（5）将步骤（4）得到的N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇反应，两者物质的量的比为1:1.2，得到苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）乙醇；
（6）将步骤（5）得到的苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇溶于溶剂中，-10~10℃下通入氯化氢气体，再滴加二氯亚砜，回流反应，苄基-（1-甲基-2-苯氧乙基）]乙醇、氯化氢和二氯亚砜物质的量的比为1：1：1.2，得到盐酸酚苄明。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述反应条件为：以碱为催化剂，在25℃~65℃下反应，优选为45℃；所述碱优选为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，或者叔丁醇钠中的一种或者两种混合物；优选所述碱的摩尔用量为苯酚的100%-300%；
步骤（2）所述反应条件为：以碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物为催化剂，优选为三乙胺，在0℃~50℃下反应，优选为0℃；优选所述催化剂摩尔用量为2-硝基苯磺酰氯的100%-300%；
步骤（3）所述反应条件为：以三苯基膦、三环己基膦、联萘二苯膦、偶氮二甲酸二异丙酯中的一种或者两种的混合物为催化剂，催化剂用量为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的100%-160%；优选所述催化剂为三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，两者的摩尔用量分别为N-2-硝基苯磺酰基苄胺的100%-160%，0℃~50℃下反应，优选为常温；
步骤（4）所述反应条件为：以碱和苯硫酚为催化剂，0℃~50℃下反应，优选为常温；其中优选所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物，更优选所述碱的摩尔用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的100%-300%，优选苯硫酚的用量为N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺的100%-160%；
步骤（5）所述反应条件为：以碱为催化剂，在50℃~120℃下反应24~72h，优选温度为110℃，优选反应时间为72h；优选所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物，更优选所述碱的摩尔用量为N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺与2-溴乙醇的100%-300%；
步骤（6）所述反应条件为：回流5~12h，优选8h；所述氯化氢气体通入速度为1.5L/min；所述滴加的速度为3ml/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、乙醇中的一种或者两种的混合物，优选为水；溶剂的用量为每摩尔苯酚使用200-400毫升溶剂，优选为250毫升；步骤（2）的溶剂为二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物，优选为二氯甲烷；溶剂用量为每摩尔2-硝基苯磺酰氯使用溶剂300-600毫升，优选为400毫升；步骤（3）的溶剂为四氢呋喃、二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物，优选为四氢呋喃；溶剂用量为每摩尔N-2-硝基苯磺酰基苄胺使用溶剂400-800毫升，优选为500毫升；步骤（4）的溶剂为乙腈、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物，优选为乙腈；溶剂的用量为每摩尔N-苄基-N-（1-甲基-2-苯氧乙基）-2-硝基-苯磺酰胺使用溶剂600-1000毫升，优选为800毫升；步骤（5）的溶剂为甲醇、乙醇或者乙二醇中的一种或者两种的混合物，优选为乙醇；溶剂的用量为每摩尔N-（1-甲基-2-苯氧乙基）苄胺使用溶剂400-800毫升，优选为600毫升；步骤（6）的溶剂为乙醇、二氯甲烷或者苯中的一种或者两种的混合物，优选为苯，溶剂的用量为每摩尔2-[苄基-（1-甲基-2-苯氧基乙基）]使用溶剂400-800毫升，优选为600毫升。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）反应时间为6~12h，优选8h；步骤（2）反应时间为1~5h，优选1h；步骤（3）反应时间为1~5h，优选3h；步骤（4）反应时间为1~5h，优选4h。
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| CN114874078B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-09-29 | 浙江皇马科技股份有限公司 | 一种高异构体含量丙二醇苯醚的合成方法 |
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