CN102871774B - 一种韧带修复支架及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种韧带修复支架：它是包括未脱钙区域、部分脱钙区域、完全脱钙区域的皮质骨片材，厚度大于300μm，其中，沿长度方向：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为（15%~25%）：（10%~20%）：（30%~50%）：（10%~20%）：（15%~25%），部分脱钙区域分为1个以上节段，沿完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域的方向，脱钙率呈梯度降低。本发明韧带修复支架为一体化设计，材料来源于生物组织，可复合生长因子和接种细胞，性能优良，使用时易于固定，不易断裂，能促进韧带组织修复，支架生产工艺简单，可大规模生产。
Description
发明内容
本发明属于组织工程领域，涉及一种韧带修复支架及其制备方法和用途。
背景技术
随着生活水平的提高以及体育事业的蓬勃发展，韧带损伤已经成为不可忽视的健康问题。
韧带修复的方法多种多样，包括自体肌腱移植、同种或异种肌腱移植和人工韧带修复材料等。自体肌腱移植会造成供区疼痛、感染、损伤，并且所能供给的肌腱来源非常有限；同种异体肌腱移植材料来源有限，不能像自体肌腱一样迅速血管化；人工韧带修复材料因其细胞、组织相容性差以及降解吸收等问题仍未解决，长期疗效有待研究。
目前，因与天然韧带结构较为相似，同种异体或者异种的骨-腱-骨修复韧带的研究和应用较多，如，专利申请号:US2005203620，发明名称:Sterilecomposite graft for tendon and cruciate ligament reconstruction,comprises firstand second bone blocks,each bone block defining teeth的美国专利申请中就公开了一种使用骨块固定肌腱，构建骨块-肌腱-骨块结构的韧带修复支架。但是，因该结构是由肌腱与骨块连接而成，肌腱和骨的硬度相差较大，因而存在骨块与肌腱难以稳固连接的问题，容易在骨块与肌腱的界面发生断裂，导致修复失败。为了解决肌腱与骨之间生物愈合的问题，本领域研究人员提出了许多解决方案，如，在骨与腱的连接界面上加入生长因子或接种干细胞，促进愈合，均未取得良好的效果。Yamada et al（Bone-demineralized bone-bonegraft for ligament reconstruction in rats,Journal of Medical and Dental Sciences.2004Mar;51:45-52）报道了使用大鼠桡骨制备的韧带修复支架，其两端未脱钙，中间部分脱钙。与传统韧带修复支架不同，该材料是完整的，不是几种材料的组合。然而，经研究发现，该种方式制备的支架生物力学性能较差，存在脱钙区与未脱钙区连接部位易断裂的问题，仍未克服现有技术的缺陷。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供了一种新的韧带修复支架。
本发明韧带修复支架，它是包括未脱钙区域、部分脱钙区域、完全脱钙区域的皮质骨片材，厚度大于300μm，其中，沿长度方向：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为（15%~25%）：（10%~20%）：（30%~50%）：（10%~20%）：（15%~25%），部分脱钙区域分为1个以上节段，沿完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域的方向，脱钙率呈梯度降低。
通常来讲，韧带修复支架长5~12cm，宽6~12mm，厚0.5~5mm。
皮质骨，指骨表面一层十分致密而坚硬的骨质，位于长骨的骨干和扁平骨的表层，又称密质骨。
其中，所述部分脱钙区域有1~9个节段。
其中，所述部分脱钙区域各节段的脱钙率呈均匀梯度降低。
其中，所述部分脱钙区域的脱钙率依次为80%、60%、40%和20%。
其中，所述的皮质骨为哺乳动物的骨干皮质骨。
长骨，分布于四肢，有一体和两端，体又称骨干，骨质致密。骨干皮质骨就是骨干的皮质骨部分。
本发明韧带修复支架的制备方法，它包括如下步骤：
（1）取皮质骨，去除软组织、骨膜和骨髓，制成片材，沿长度方向：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为（15%~25%）：（10%~20%）：（30%~50%）：（10%~20%）：（15%~25%），部分脱钙区域分为1个以上节段；
（2）用包埋材料包埋未脱钙区域和部分脱钙区域，浸泡在脱钙液中进行脱钙，直至完全脱钙区域的脱钙率为100%，脱钙期间，从与完全脱钙区域连接的节段开始，逐节敲除部分脱钙区域上的包埋材料，使各节段的脱钙率呈梯度降低；
（3）从脱钙液中取出，敲掉剩余包埋材料，清洗，脱脂，再清洗，即可。
其中，步骤（2）中，所述的包埋材料为石蜡、明矾或者封口膜；所述的脱钙液是浓度为0.1N~1N的盐酸，或者是浓度为0.1%~1%（g/ml）的EDTA。
其中，所述部分脱钙区域各节段的脱钙率呈均匀梯度降低。
本发明韧带修复支架在制备韧带修复移植物中的用途。
本发明韧带修复移植物，它是本发明韧带修复支架与生长因子或细胞的复合物，每1平方厘米的修复材料上复合10~100ng生长因子或104~105个细胞。
其中，所述生长因子为β1转化生长因子（TGF-β1）、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）和结缔组织生长因子（CTGF）中的任意一种或者任意多种；所述细胞为成纤维细胞或骨髓基质干细胞。
本发明韧带修复支架有良好的力学性能，植入体内不易发生断裂，克服了现有技术韧带修复支架易断裂的缺陷，生物相容性优良，可用于体内韧带修复，具有良好的临床应用前景，制备简便，可以大规模生产，应用前景良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1本发明的韧带修复支架的结构示意图，其中，A表示未脱钙区域，其脱钙率为0%，B表示完全脱钙区域，其脱钙率为100%，AB表示部分脱钙区域，脱钙率：AB4>AB3>AB2>AB1(AB4、AB3、AB2、AB1各部分平均脱钙率逐渐降低，形成梯度）；
图2骨髓基质干细胞在20％脱钙皮质骨表面培养1天(A，600×)、4天(B，600×)、7天(C，600×)和9天(D，400×)的电子显微镜照片；
图3脱钙小牛皮质骨横切HE染色结果（100×）。
具体实施方式
实施例1本发明修复支架的制备
以牛骨为原材料，制备韧带修复支架，具体操作如下：
（1）取牛股骨骨干皮质骨，去除其上的软组织及骨膜；
（2）用去离子水冲洗皮质骨，去除骨髓，清洗干净；
（3）将准备好的皮质骨用运带锯沿力线方向锯成长5cm的全厚皮质骨块；
（4）用砂轮机从各面打磨，将其打磨成长×宽×厚＝5cm×6mm×2mm骨片；打磨过程不断用水冲洗降温，防止组织受热损伤；将骨片划分为五个区域：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为15%：10%：50%：10%：15%，部分脱钙区域划分为4个节段；
（5）在室温条件下，将部分脱钙区域和未脱钙区域用石蜡包埋，浸于0.9N盐酸中脱钙；在脱钙开始后，从与完全脱钙区域连接的节段开始，逐节敲除部分脱钙区域的石蜡，使部分脱钙区域的脱钙率呈均匀梯度降低，依次为80%、60%、40%和20%；
（6）至完全脱钙区域完全脱钙，取出支架，用去离子水反复冲洗，并在PBS中浸泡12h；
（7）将上述脱钙支架悬浸于脱脂液（甲醇：乙醇=1:1）中，在室温条件下脱脂24h；
（8）用去离子水反复冲洗脱脂的支架；
（9）将脱钙脱脂支架冻干，分装，灭菌，得到组织工程韧带支架，结构如图1所示。
实施例2本发明修复支架的制备
以牛骨为原材料，制备韧带修复支架，具体操作如下：
（1）取牛股骨皮质骨，去除其上的软组织及骨膜；
（2）用去离子水冲洗皮质骨，去除骨髓，清洗干净；
（3）将准备好的皮质骨用运带锯沿力线方向锯成长5cm的全厚皮质骨块；
（4）用砂轮机从各面打磨，将其打磨成长×宽×厚＝5cm×6mm×0.5mm骨片；打磨过程不断用水冲洗降温，防止组织受热损伤；将骨片划分为五个区域：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为20%：15%：30%：15%：20%；
（5）在室温条件下，将部分脱钙区域和未脱钙区域用石蜡包埋，浸于0.1N盐酸中脱钙；在脱钙开始后，敲除部分脱钙区域的石蜡，使部分脱钙区域的脱钙率为50%；
（6）至完全脱钙区域完全脱钙，取出支架，用去离子水反复冲洗，并在PBS中浸泡12h；
（7）将上述脱钙支架悬浸于脱脂液（甲醇：乙醇=1:1）中，在室温条件下脱脂24h；
（8）用去离子水反复冲洗脱脂的支架；
（9）将脱钙脱脂支架冻干，分装，灭菌，得到组织工程韧带支架。
实施例3本发明修复支架的制备
以牛骨为原材料，制备韧带修复支架，具体操作如下：
（1）取牛股骨皮质骨，去除其上的软组织及骨膜；
（2）用去离子水冲洗皮质骨，去除骨髓，清洗干净；
（3）将准备好的皮质骨用运带锯锯成长5cm的全厚皮质骨块；
（4）用砂轮机从各面打磨，将其打磨成长×宽×厚＝5cm×6mm×1mm骨片；打磨过程不断用水冲洗降温，防止组织受热损伤；将骨片划分为五个区域：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为25%：10%：30%：10%：25%，部分脱钙区域划分为3个节段；
（5）在室温条件下，将部分脱钙区域和未脱钙区域用石蜡包埋，浸于1N盐酸中脱钙；在脱钙开始后，从与完全脱钙区域连接的节段开始，逐节敲除部分脱钙区域的石蜡，使部分脱钙区域的脱钙率呈均匀梯度降低，依次为75%、50%和25%；
（6）至完全脱钙区域完全脱钙，取出支架，用去离子水反复冲洗，并在PBS中浸泡12h；
（7）将上述脱钙支架悬浸于脱脂液（甲醇：乙醇=1:1）中，在室温条件下脱脂24h；
（8）用去离子水反复冲洗脱脂的支架；
（9）将脱钙脱脂支架冻干，分装，灭菌，得到组织工程韧带支架。
实施例4本发明修复支架的制备
以牛骨为原材料，制备韧带修复支架，具体操作如下：
（1）取牛股骨皮质骨，去除其上的软组织及骨膜；
（2）用去离子水冲洗皮质骨，去除骨髓，清洗干净；
（3）将准备好的皮质骨用运带锯锯成长5cm的全厚皮质骨块；
（4）用砂轮机从各面打磨，将其打磨成长×宽×厚＝5cm×6mm×3mm骨片；打磨过程不断用水冲洗降温，防止组织受热损伤；将骨片划分为五个区域：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为15%：15%：40%：15%：15%，部分脱钙区域划分为5个节段；
（5）在室温条件下，将部分脱钙区域和未脱钙区域用石蜡包埋，浸于0.1%EDTA中脱钙；在脱钙开始后，从与完全脱钙区域连接的节段开始，逐节敲除部分脱钙区域的石蜡，使部分脱钙区域的脱钙率呈均匀梯度降低，依次为83.3%、66.6%、49.9%、33.2%和16.6%；
（6）至完全脱钙区域完全脱钙，取出支架，用去离子水反复冲洗，并在PBS中浸泡12h；
（7）将上述脱钙支架悬浸于脱脂液（甲醇：乙醇=1:1）中，在室温条件下脱脂24h；
（8）用去离子水反复冲洗脱脂的支架；
（9）将脱钙脱脂支架冻干，分装，灭菌，得到组织工程韧带支架。
实施例5本发明修复支架的制备
以牛骨为原材料，制备韧带修复支架，具体操作如下：
（1）取牛股骨皮质骨，去除其上的软组织及骨膜；
（2）用去离子水冲洗皮质骨，去除骨髓，清洗干净；
（3）将准备好的皮质骨用运带锯锯成长5cm的全厚皮质骨块；
（4）用砂轮机从各面打磨，将其打磨成长×宽×厚＝5cm×6mm×5mm骨片；打磨过程不断用水冲洗降温，防止组织受热损伤；将骨片划分为五个区域：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为15%：20%：30%：20%：15%，部分脱钙区域划分为7个节段；
（5）在室温条件下，将部分脱钙区域和未脱钙区域用石蜡包埋，浸于1.0%EDTA中脱钙；在脱钙开始后，从与完全脱钙区域连接的节段开始，逐节敲除部分脱钙区域的石蜡，使部分脱钙区域的脱钙率依次为90%、75%、60%、50%、40%、25%和10%；
（6）至完全脱钙区域完全脱钙，取出支架，用去离子水反复冲洗，并在PBS中浸泡12h；
（7）将上述脱钙支架悬浸于脱脂液（甲醇：乙醇=1:1）中，在室温条件下脱脂24h；
（8）用去离子水反复冲洗脱脂的支架；
（9）将脱钙脱脂支架冻干，分装，灭菌，得到组织工程韧带支架。
实施例6本发明修复支架的制备
以牛骨为原材料，制备韧带修复支架，具体操作如下：
（1）取牛股骨皮质骨，去除其上的软组织及骨膜；
（2）用去离子水冲洗皮质骨，去除骨髓，清洗干净；
（3）将准备好的皮质骨用运带锯锯成长5cm的全厚皮质骨块；
（4）用砂轮机从各面打磨，将其打磨成长×宽×厚＝5cm×6mm×5mm骨片；打磨过程不断用水冲洗降温，防止组织受热损伤；将骨片划分为五个区域：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为20%：15%：30%：15%：20%，部分脱钙区域划分为9个节段；
（5）在室温条件下，将部分脱钙区域和未脱钙区域用石蜡包埋，浸于1.0%EDTA中脱钙；在脱钙开始后，从与完全脱钙区域连接的节段开始，逐节敲除部分脱钙区域的石蜡，使部分脱钙区域的脱钙率呈均匀梯度降低，依次为90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%和10%；
（6）至完全脱钙区域完全脱钙，取出支架，用去离子水反复冲洗，并在PBS中浸泡12h；
（7）将上述脱钙支架悬浸于脱脂液（甲醇：乙醇=1:1）中，在室温条件下脱脂24h；
（8）用去离子水反复冲洗脱脂的支架；
（9）将脱钙脱脂支架冻干，分装，灭菌，得到组织工程韧带支架。
实施例7本发明韧带修复移植物的制备
以牛骨和自体静脉血为原材料，制备含生物活性因子的组织工程韧带移植物，具体操作如下：
（1）取新鲜牛骨，按实施例1操作，制备组织工程韧带支架。
（2）采集静脉血前，患者应禁食12h，避免剧烈运动，取平卧位，在腹股沟叩及股动脉波动明显处，75%酒精消毒穿刺处，叩及股动脉最明显处，在其内侧0.5cm处45°刺入，抽取5ml，收集于枸橼酸钠抗凝管中，立即将其轻轻颠倒5-6次，使血液与抗凝剂充分混匀。
（3）室温下，3000rpm，10min，离心，收集上清液，制备富血小板血浆，用微孔滤膜过滤去除细胞碎片。保存在-20℃备用。
（4）将制备好的韧带支架材料，生理盐水复水2h后加入含有富血小板血浆的塑料培养瓶中，放入37℃，5%CO2的培养箱。
（5）培养24h，即得到含有生物活性因子的组织工程韧带移植物。
实施例8本发明韧带修复移植物的制备
以牛骨和自体骨髓为原材料，制备含细胞的组织工程韧带移植物，具体操作如下：
（1）取新鲜牛骨，按实施例1操作，制备组织工程韧带支架。
（2）无菌条件下，采集自体骨髓3ml，1：50肝素抗凝，加入等量PBS液洗涤离心，1000r/min，5min，2次，弃上清，加入PBS液4ml，缓慢加入等量的Percoll分离液，2000r/min，20min，离心。收集白膜层的单个核细胞，用PBS液洗涤离心（1000r/min，5min）2次，弃上清，重新悬于含10%FBS的DMEM/F12培养液中，按105-106/ml接种到塑料培养瓶中，放入37℃，5%CO2，饱和湿度的培养箱培养。原代细胞24h内首次全量换液，之后隔天换液。传代培养至第3代。
（3）制备的组织工程韧带支架经生理盐水复水2h。
（4）将第3代骨髓基质干细胞，用0.25%胰酶-EDTA消化液消化并收集细胞，以5×104/cm2接种到制备的韧带支架上，体外培养7d，制备得到含细胞的组织工程韧带移植物。
实验例1本发明韧带修复支架的性能检测
1、制备韧带修复支架
（1）取新鲜的小牛皮质骨，剔除软组织及骨膜；
（2）用去离子水冲洗皮质骨，去除骨髓，清洗干净；
（3）将准备好的皮质骨用运带锯沿力线方向锯成长5cm的全厚皮质骨块；
（4）加工成7cm×4mm×2mm（长×宽×厚）骨片，分为梯度脱钙组（本发明韧带修复支架）和非梯度脱钙组（对照组）：将梯度脱钙组骨片划分为五个区域：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为15%：10%：50%：10%：15%，部分脱钙区域划分为4个节段；非梯度脱钙组划分为3个部分：未脱钙区域-完全脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为25%：50%：25%；
（5）在室温条件下，将部分脱钙区域和未脱钙区域用石蜡包埋，浸于0.9N盐酸中脱钙，从与完全脱钙区域连接的节段开始，在脱钙开始后16h、18h、20h、22h逐节敲除部分脱钙区域包埋的石蜡（经原子吸收光谱法检测，部分脱钙区域的脱钙率依次为80%、60%、40%和20%）；非梯度脱钙组皮质骨未脱钙区域用石蜡包埋，浸于0.9N盐酸中脱钙；
（6）至完全脱钙区域完全脱钙，取出支架，用去离子水反复冲洗，并在PBS中浸泡12h；
（7）将上述脱钙支架悬浸于脱脂液（甲醇：乙醇=1:1）中，在室温条件下脱脂24h；
（8）用去离子水反复冲洗脱脂的支架；
（9）将脱钙脱脂支架冻干，分装，灭菌，得到组织工程韧带支架。
2、性能检测
（1）生物力学拉伸性能的检测
将制备好的试件在INSTRON 8874生物力学试验机上行单轴拉伸试验到试件破坏为止，加载速率为5mm/min，室温。试验过程中喷洒PBS使试件保持湿润。
（2）细胞相容性
骨髓基质干细胞在20％脱钙皮质骨表面培养1d(A)、4d(B)、7d(C)和9d(D)的电子显微镜照片，表明支架材料表面具有良好的细胞附着能力，随培养时间延长，细胞黏附和生长增强。
（3）支架组织学
取梯度脱钙组组织工程韧带支架，梯度酒精处理，石蜡包埋，切片，HE染色。
3、检测结果
（1）生物力学拉伸性能的检测
实验结果如表1所示：
表1梯度脱钙组与非梯度脱钙对照组力学性能比较
结果显示：与对照组比较，本发明韧带修复支架（梯度脱钙组）的抗拉伸强度、断裂应变和弹性模量均有显著提高，提高率为30.04％、23.67％和6.91％。
对照组中，支架的强度仅为23.77MPa，难以满足人体对韧带的要求，本发明韧带修复支架的强度为30.91MPa，相比对照组，提高了30.03%，满足人体韧带的基本生物力学特性的要求，可用于体内修复。
(2)细胞相容性
如图2所示，本发明韧带修复支架材料表面有利于细胞附着与生长，具有良好的细胞相容性。
(3)支架组织学
如图3所示，本发明韧带修复支架中存在很多孔隙，便于细胞的附着和生长，是良好的修复支架。
综上，本发明韧带修复支架的力学性能优良，植入人体内不易断裂，克服了现有韧带修复支架固有的缺陷，细胞相容性好，支架孔隙率高，有利于细胞长入，具有良好的应用前景。
Claims (9)
1.一种韧带修复支架，其特征在于：它是包括未脱钙区域、部分脱钙区域、完全脱钙区域的皮质骨片材，厚度大于300μm，其中，沿长度方向：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为(15％～25％)：(10％～20％)：(30％～50％)：(10％～20％)：(15％～25％)，部分脱钙区域分为4个节段，沿完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域的方向，脱钙率呈均匀梯度降低；
所述部分脱钙区域的脱钙率依次为80％、60％、40％和20％。
2.根据权利要求1所述的韧带修复支架，其特征在于：所述的皮质骨为哺乳动物的骨干皮质骨。
3.一种制备权利要求1或2所述韧带修复支架的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)取皮质骨，去除软组织、骨膜和骨髓，制成片材，沿长度方向：未脱钙区域-部分脱钙区域-完全脱钙区域-部分脱钙区域-未脱钙区域，所占长度比例依次为(15％～25％)：(10％～20％)：(30％～50％)：(10％～20％)：(15％～25％)，部分脱钙区域分为4个节段；
(2)用包埋材料包埋未脱钙区域和部分脱钙区域，浸泡在脱钙液中进行脱钙，直至完全脱钙区域的脱钙率为100％，脱钙期间，从与完全脱钙区域连接的节段开始，逐节敲除部分脱钙区域上的包埋材料，使各节段的脱钙率呈梯度降低；
(3)从脱钙液中取出，敲掉剩余包埋材料，清洗，脱脂，再清洗，即可。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的包埋材料为石蜡、明矾或者封口膜；所述的脱钙液是浓度为0.1N～1N的盐酸，或者是浓度为0.1％～1％(g/ml)的EDTA。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述部分脱钙区域各节段的脱钙率呈均匀梯度降低。
6.权利要求1或2所述韧带修复支架在制备韧带修复移植物中的用途。
7.一种韧带修复移植物，其特征在于：它是权利要求1或2所述的韧带修复支架与生长因子或细胞的复合物，每1平方厘米的修复材料上复合10～100ng生长因子或104～105个细胞。
8.根据权利要求7所述的移植物，其特征在于：所述生长因子为β1转化生长因子(TGF-β1)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子(VEGF)和结缔组织生长因子(CTGF)中的任意一种或者任意多种；所述细胞为成纤维细胞或骨髓基质干细胞。
9.根据权利要求8所述的移植物，其特征在于：所述胰岛素样生长因子为IGF-1。
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102871774A (zh) | 2013-01-16 |
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