CN102863424B - 一种麻风病治疗药物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种麻风病治疗药物的合成方法。其特征在于，以邻苯二甲酸酐和谷氨酸为原料，进行“一锅法”操作，直接合成，然后精制得成品，将收率由50％提高到80％左右。同时我们对缩合步采用N，N-二甲基甲酰胺等溶剂，与原工艺所用溶剂吡啶相比，减小了环境污染，并且节约了成本；精制时采用二甲基亚砜等为溶剂，并对精制母液进行了循环套用，与原工艺所用溶剂N，N-二甲基甲酰胺相比，使用了低毒溶剂，并解决了原有工艺杂质多、溶剂残留不合格的问题，而且我们对精制母液进行了循环套用以进一步降低产品成本。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种麻风病治疗药物沙利度胺的合成方法。
背景技术：
沙利度胺(Thalidomide)别名：反应停，酞胺哌啶酮，其结构式如下：
沙利度胺于1957年10月上市，最初用于镇痛，催眠及妇女怀孕早期时的止吐剂，但是由于随后的几年里，该药在欧洲和北美导致了几十万的畸形儿，因此该药在很多国家被禁用。但近年来发现该药在抗癌，免疫抑制，抗HIV等方面表现良好活性，因此又重新引起了人们关注。1998年，FDA批准了沙利度胺用于治疗麻风病伴随症。现在，在我国沙利度胺是治疗麻风病伴随症的国家基本药物。因此对沙利度胺进行合成研究具有非常重要的科研和实用价值。
关于沙利度胺的化学合成方法，国内外已经报道了如下几条不同的合成路线：
沙利度胺首次合成报道是在1949年(king and kidd，J.Chem.Soc，1949，3315)，传统的合成方法如下，采用邻苯二甲酸酐和谷氨酸为底物，以吡啶为溶剂进行缩合(WO2010093605)得到酞酰谷氨酸，然后酞酰谷氨酸在乙酸酐作用下进行环合，得到酞酰谷氨酸酐，最后酞酰谷氨酸酐经尿素或氨气进行氨解得到最终产品沙利度胺粗品(GB768821)，然后进行重结晶得到沙利度胺成品，总收率达到50％左右。此传统方法的缺点是，使用高毒性溶剂吡啶对环境造成污染较大，并且产物纯度较低，需要进行两步重结晶，收率只有50％左右。
另一类方法如下，用谷氨酰胺代替谷氨酸和邻苯二甲酸酐进行缩合，得到沙利度胺中间体N-邻苯二酰基谷氨酰胺，然后中间体N-邻苯二酰基谷氨酰胺不经分离，在N，N-二甲基吡啶(DMAP)催化下，用羰基二咪唑(CDI)做为脱水剂环合得到沙利度胺。此方法虽然采用一锅法制备沙利度胺，收率达到60％-70％。但是此方法用到的缩合剂羰基二咪唑(CDI)价格昂贵，并且缩合产物咪唑不易除去影响产品质量，因此此方法也不适合工业生产。(EP1004581，US 20050272934)
2004年，高连勋等报道了如下合成方法，以谷氨酰胺和邻苯二甲酸酐为原料，在真空条件下一锅法合成沙利度胺的工艺，收率为24％(CN 1164586C)。虽然此工艺采用一锅法，缩短了工艺，并且避免了使用昂贵的缩合剂，但是此工艺得到的产物纯度较低，需要进行多次重结晶，收率只有24％。并且此工艺要求采用真空反应釜，设备投资较大，因此也不适合工业化生产。
对以上三条合成路线进行比较，发现以羰基二咪唑(CDI)做为脱水剂环合得到沙利度胺的路线，由于羰基二咪唑价格昂贵，因此不适合工业化。高连勋等报道的以谷氨酰胺和邻苯二甲酸酐为原料，在真空条件下一锅法合成沙利度胺的工艺，现在还很不成熟，不能进行工业化应用。还是传统的以邻苯二甲酸酐和谷氨酸为原料的路线，研究较为透彻，并且易实现工业化，因此我们决定对此路线进行工艺改进，以克服原有工艺收率低、污染大、工艺路线长、杂质和残留溶剂不合格的缺点。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种更适合于工业化生产的沙利度胺的新合成工艺。发明人通过对沙利度胺合成工艺进行深入研究，提供了一种简单有效地沙利度胺合成工艺改进方法。本改进工艺克服了现有技术中收率低，工艺路线长，环境污染大的缺点，同时解决了精制工艺中溶剂残留和溶剂回收再利用的难题。
本发明通过以下技术方案来实现：
采用邻苯二甲酸酐和谷氨酸为原料，将缩合，环化，氨化进行“一锅法”操作直接合成沙利度胺粗品，然后精制得到沙利度胺成品，反应式如下：
工艺过程：将溶剂，谷氨酸，邻苯二甲酸酐投入反应釜中，加热进行缩合，反应完后蒸除溶剂，加入乙酸酐进行环化，反应完后，蒸除过量乙酸酐，将反应升至180-250℃，搅拌下慢慢通入氨气，氨化完成后，趁热放入预先放好水的反应锅内，冷至室温，过滤，得到沙利度胺粗品，将沙利度胺粗品放入加好溶剂的精制锅内，加入活性炭，回流1-3小时，过滤至结晶锅内，冷至室温，过滤，干燥即得沙利度胺成品。最后对精制后的母液进行循环利用三次。
具体实施方式
实施例1：
将100kgN，N-二甲基甲酰胺抽入反应釜中，在搅拌下投入50kg谷氨酸，50kg邻苯二甲酸酐，然后加热，在95-100℃反应3小时，然后减压蒸出N，N-二甲基甲酰胺，冷却加入100kg乙酸酐，加热至105-110℃反应1小时，减压蒸除过量酸酐，将反应加热至230℃，在搅拌下慢慢通入氨气，反应完后，趁热出料，放入预先放好300kg水的反应锅内，冷至室温，过滤，得到沙利度胺粗品，将沙利度胺粗品放入加好300L二甲基亚砜的精制锅内，加入活性炭，回流1小时，过滤至结晶锅内，冷至室温，过滤，干燥即得沙利度胺成品70.2kg，收率80.6％，熔点274-279℃，纯度99.8％。1HNMR(DMSO-d6)：11.12(s，1H)，7.94-7.88(m，4H)，5.18-5.14(d，1H)，3.00-2.80(m，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)。与文献中沙利度胺的核磁谱图一致。
过滤的二甲基亚砜母液，补加至300L后进行循环套用，循环三次试验结果如下：
| 母液循环次数 | 回收母液量(L) | 收率(％) | 产品纯度(％) |
| 1 | 270 | 65 | 99.7 |
| 2 | 265 | 66 | 99.6 |
| 3 | 280 | 65 | 99.5 |
实施例2：
将100kgN-甲基吡咯烷酮抽入反应釜中，在搅拌下投入50kg谷氨酸，50kg邻苯二甲酸酐，然后加热，在125-130℃反应1小时，然后减压蒸出N-甲基吡咯烷酮，冷却加入100kg乙酸酐，加热至80-85℃反应3小时，减压蒸除过量酸酐，将反应加热至180℃，在搅拌下慢慢通入氨气，薄层色谱法监测反应完后，趁热出料，放入预先放好300kg水的反应锅内，冷至室温，过滤，得到沙利度胺粗品，将沙利度胺粗品放入加好300L二甲基亚砜的精制锅内，加入活性炭，回流1小时，过滤至结晶锅内，冷至室温，过滤，干燥即得沙利度胺成品72.5kg，收率83.2％，熔点274-275℃，纯度99.8％。
实施例3：
将100kgN，N-二甲基甲酰胺抽入反应釜中，在搅拌下投入50kg谷氨酸，50kg邻苯二甲酸酐，然后加热，在80-85℃反应5小时，然后减压蒸出N，N-二甲基甲酰胺，冷却加入100kg乙酸酐，加热至115-120℃反应1小时，减压蒸除过量酸酐，将反应加热至230℃，在搅拌下慢慢通入氨气，反应完后，趁热出料，放入预先放好300kg水的反应锅内，冷至室温，过滤，得到沙利度胺粗品，将沙利度胺粗品放入加好300L异丙醇的精制锅内，加入活性炭，回流1小时，过滤至结晶锅内，冷至室温，过滤，干燥即得沙利度胺成品75.1kg，收率86.2％，熔点273-275℃，纯度99.6％。
实施例4：
将100kgN，N-二甲基甲酰胺抽入反应釜中，在搅拌下投入50kg谷氨酸，50kg邻苯二甲酸酐，然后加热，在95-100℃反应3小时，然后减压蒸出N，N-二甲基甲酰胺，冷却加入150kg乙酸酐，加热至105-110℃反应1小时，减压蒸除过量酸酐，将反应加热至230℃，在搅拌下慢慢通入氨气，反应完后，趁热出料，放入预先放好300kg水的反应锅内，冷至室温，过滤，得到沙利度胺粗品，将沙利度胺粗品放入加好300L无水乙醇的精制锅内，加入活性炭，回流1小时，过滤至结晶锅内，冷至室温，过滤，干燥即得沙利度胺成品73.9kg，收率84.8％，熔点274-275℃，纯度99.7％。
实施例5：
将100kg4-甲基吡啶抽入反应釜中，在搅拌下投入50kg谷氨酸，50kg邻苯二甲酸酐，然后加热，在95-100℃反应3小时，然后减压蒸出4-甲基吡啶，冷却加入150kg乙酸酐，加热至90-95℃反应2小时，减压蒸除过量酸酐，将反应加热至230℃，在搅拌下慢慢通入氨气，薄层色谱法监测反应完后，趁热出料，放入预先放好300kg水的反应锅内，冷至室温，过滤，得到沙利度胺粗品，将沙利度胺粗品放入加好300L二甲基亚砜的精制锅内，加入活性炭，回流1小时，过滤至结晶锅内，冷至室温，过滤，干燥即得沙利度胺成品72.2kg，收率82.9％，熔点274-275℃，纯度99.9％。
实施例6：
将100kgN，N-二甲基甲酰胺抽入反应釜中，在搅拌下投入50kg谷氨酸，50kg邻苯二甲酸酐，然后加热，在95-100℃反应3小时，然后减压蒸出N，N-二甲基甲酰胺，冷却加入50kg乙酸酐，加热至105-110℃反应1小时，减压蒸除过量酸酐，将反应加热至250℃，在搅拌下慢慢通入氨气，反应完后，趁热出料，放入预先放好300kg水的反应锅内，冷至室温，过滤，得到沙利度胺粗品，将沙利度胺粗品放入加好300L二甲基亚砜的精制锅内，加入活性炭，回流1小时，过滤至结晶锅内，冷至室温，过滤，干燥即得沙利度胺成品75.8kg，收率87.0％，熔点272-275℃，纯度99.8％。
Claims (1)
1.一种沙利度胺的合成方法，其特征在于包含以下步骤：
将100kgN，N-二甲基甲酰胺抽入反应釜中，在搅拌下投入50kg谷氨酸，50kg邻苯二甲酸酐，加热，在95-100℃反应3小时，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，冷却后加入100kg乙酸酐，加热至105-110℃反应1小时，减压蒸除过量酸酐，加热至230℃，在搅拌下慢慢通入氨气，反应完后，趁热出料，放入预先放好300kg水的反应锅内，冷至室温，过滤，得到沙利度胺粗品，将沙利度胺粗品放入加好300L二甲基亚砜的精制锅内，加入活性炭，回流1小时，过滤至结晶锅内，冷至室温，过滤，干燥即得沙利度胺成品70.2kg，收率80.6％，熔点274-279℃，纯度99.8％，过滤的二甲基亚砜母液，补加至300L后进行循环套用。
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