CN102822162A - 化合物、组合物、制剂及其在治疗与铜滞留相关的疾病或遗传性障碍中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物、组合物、通式1化合物的合成方法以及应用方法。该通式1的化合物还包括其盐、多晶型物、溶剂化物和水合物。所述化合物可以配制成药物组合物。这种药物组合物可以用于治疗与铜超量相关的肝脏功能障碍和遗传性障碍。多种其它的化合物可以与该要求保护的化合物一起加入，可以以适于治疗威尔逊氏病的药用剂量给药。通式1中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；以及R4代表胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰乙酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、乙酰半胱氨酸残基、α-酮戊二酸残基、二巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基、(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇、(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸以及上述任意一种的类似物中的至少一种。

Description

化合物、组合物、制剂及其在治疗与铜滞留相关的疾病或遗传性障碍中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求的优先权是美国临时专利申请No.61/310719，申请日：2010年3月5日。该申请通过引用完整结合于此。
技术领域
本发明一般地涉及化合物及其合成。更具体地说，本发明涉及利用药学上可接受量的化合物、组合物、制剂以及该化合物的前药来治疗哺乳类动物。
背景技术
金属毒性可能由于基本的金属超标或者来自不同渠道的重金属暴露。大部分重金属能与碳形成共价键，产生金属有机化合物。金属及金属化合物会干扰各种器官系统的功能，例如，中心神经系统、造血系统、肝脏、肾脏等。(Flora et al.2010)
金属富集会导致很多肝脏疾病紊乱。肝脑功能紊乱中脑功能紊乱和神经元细胞死亡的病理机理，例如威尔逊氏病、分流术后脑脊髓病、肝性脑病以及后天非威尔逊的肝脑病变，是肝脑功能紊乱的主要特征。星形胶质细胞的产生（老年痴呆症Ⅱ型星形胶质细胞增生）包括铜、锰、铁等重金属的毒害神经作用。肝脑功能紊乱的治疗手段包括螯合疗法（威尔逊氏病）和肝脏移植等。
铜积累会导致很多肝脏紊乱和肾脏、眼睛方面的疾病。在威尔逊氏病中，过量的铜实际上是通过角膜沉积。肾小管功能障碍，和随之发生的高钙尿和高磷酸盐尿可能诱发肾钙化。作为药理治疗和管理，青霉胺和曲恩汀正在使用。使用这些药物有一些长期后果，这在现有技术(Pfeiffer 2007)中已经被探讨。有必要开发一种新的即提高药效性又减少副作用的铜的螯合剂和抗癌金属药物。
发明内容
根据本发明的一个实施方案，公开了一种由通式1构成的化合物。
Figure BDA00002102569400021
通式1
根据本发明的另一个实施方案，本发明公开了一种药物组合物，该药物组合物由通式1化合物、通式1化合物的中间体、前药、药学上可接受的盐中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的载体和媒介物或稀释剂构成。这些组合物可以用于治疗与铜滞留和肝脏疾病、紊乱等并发症相关的疾病。
根据本发明的另一个实施方案，本发明涉及通式1的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002102569400022
通式1
其中：
R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；以及
R4表示胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰乙酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、乙酰半胱氨酸残基、α-酮戊二酸残基、二巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基、(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇、(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸以及上述任意一种的类似物中的至少一种。
Figure BDA00002102569400031
化合物1
其中，n是0-8中的整数。
其中，R4是R-(+)-硫辛酸，n是0-4中的整数。
根据本发明的优选实施方案，通式1可以表示以下的化合物：
Figure BDA00002102569400032
化合物1A
其中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；以及R4表示硫辛酸，其中n是的4-8之间的整数。
根据本发明的一个实施方案，R1、R2和R3表示氢、甲基、乙基或者巯基，R4表示硫辛酸残基的R-同分异构体或者硫辛酸的类似物、衍生物或者代谢产物。
Figure BDA00002102569400033
化合物2
根据本发明的另一个实施方案，R1、R2和R3表示氢、甲基、乙基或巯基，R4表示(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇((RS)-2,3-disulfanylpropan-1-ol)。
Figure BDA00002102569400041
化合物3
根据本发明的另一个实施方案，R1、R2和R3表示氢、甲基、乙基或者巯基，R4表示(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸((R)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid)。
此外，本发明提供包括组合物的实施方案：
a)R-(+)-硫辛酸(R-(+)-lipoic acid)或者硫辛酸(Thioctic acid)；
b)醋酸锌或三亚乙基四胺；和
c)通式1的化合物
Figure BDA00002102569400042
通式1
其中：
R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；以及
R4表示胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰乙酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、乙酰半胱氨酸残基、α-酮戊二酸残基、二巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基以及上述任意一种的类似物中的至少一种。
根据本发明的另一个实施方案，公开了一种药学上可接受的组合物，一种药学上可接受的盐，例如，但不限于，通式1化合物的酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、水合物以及盐酸盐，包括：
a)R-(+)-硫辛酸（或）乙酰半胱氨酸（或）二巯基丙醇；
b)醋酸锌（或）三亚乙基四胺；和
c)通式1的化合物。
Figure BDA00002102569400051
通式1
其中：
R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；以及
R4表示胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰乙酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、乙酰半胱氨酸残基、α-酮戊二酸残基、二巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基、(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇、(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸以及上述任意一种的类似物中的至少一种。
根据本发明的一个实施方案，可以提供治疗有效量，但是不限于作为注射剂。其它的实施方案可以包括经口、局部、透粘膜、吸入、靶向给药和缓释制剂。局部应用可以是一种眼科用药的滴液，靶向给药可以是向器官的注入剂，经口制剂可以是糖浆、片剂或者胶囊。
本发明进一步提供了包括于此所描述的药物组合物的试剂盒。该试剂盒可以还包括在治疗与铜滞留相关的疾病、肝脏功能障碍或其相关的并发症中的使用说明书。
本发明进一步提供一种包括第一组合物和第二组合物的试剂盒，其中，a)第一组合物是R-(+)-硫辛酸或乙酰半胱氨酸或二巯基丙醇；b)第二组合物是化合物1A和/或化合物2和/或化合物3的组合；c)第三组合物是三亚乙基四胺（或）醋酸锌或四硫代钼酸铵：
Figure BDA00002102569400061
通式1
其中：
R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；以及
R4表示胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰乙酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、乙酰半胱氨酸残基、α-酮戊二酸残基、二巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基、(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇、(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸以及上述任意一种的类似物中的至少一种。
根据本发明的另一个实施方案，R-硫辛酸、二巯基丙醇、醋酸锌、四硫代钼酸铵或三亚乙基四胺与化合物1A、化合物2和化合物3的药学上可接受的盐中的至少一种组合。
本发明公开的化合物、组合物、制剂、合成方法和治疗方法可以以任何方式应用到多个方面，可以以一种适合于哺乳动物的形式实施。其它的特征将从下面的具体实施描述中清楚看出。
附图说明
图1示出了代表化合物1A的化合物的第一种合成方法。
图2示出了化合物2所表示的化合物的第二种合成方法。
图3示出了化合物3所表示的化合物的第二种合成方法。
具体实施方式
在本发明中，公开了金属螯合物、组合物、制剂及其应用。所述化合物包括通式1的衍生物。此外，由R-硫辛酸、二巯基丙醇、醋酸锌、四硫代钼酸铵或三亚乙基四胺构成的多种化合物的组合物，与由通式1衍生的化合物的药学上可接受的盐组合。根据本发明的另一个实施方案，公开了将通式1制备成不同化合物的方法。
所述化合物也可以由通式1的酒石酸、乙磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和水合物盐构成。本发明也提供了由本发明公开的任意药物组合物构成的试剂盒。该试剂盒可以包括在治疗与铜中毒相关的疾病、肝脏功能障碍或其相关并发症中的使用说明书。
定义
本发明中的术语和词组具有列于下文的含义，除另外定义之外，本发明中使用的所有的科学技术术语与本领域中的普通技术人员所理解的普通技术有相同的含义。
术语“烷基（alkyl）”是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基（脂环族）基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基基团。在优选的实施方案中，直链或者支链烷基的主链碳原子数为30以下（例如，C1-C30的直链烷基，C3-C30的支链烷基），更优选，20以下。同样，优选的环烷基有3-10个碳原子在它们的环形结构上，更优选在环结构中有5、6或7个碳原子。
本发明中使用的术语“烷基”指有1-12个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基。以烷基为例包括，但是不限于此，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基（正丙基，n-丙基，-CH2CH2CH3），2-丙基（i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2），1-丁基（n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3），2-甲基-1-丙基（i-丁基，-CH2CH(CH3)2），2-丁基（s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3），2-甲基-2-丙基（t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3），1-戊基（n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3），2-戊基（-CH(CH3)CH2CH2CH3），3-戊基（-CH(CH2CH3)2），2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3),3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2),3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-l–丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3),3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2),3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2),2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2),2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2),3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3,1-庚基,1-辛基等。术语“烯基（alkenyl）”是指有2-12个碳原子且至少有一个不饱和键的直链或支链的一价烃基即，碳碳双键，其中烯基包括具有“顺式”和“反式”的取向，或者，“E”和“Z”取向的基团。例子包括但不限于，乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)（-CH=CH2），烯丙基（-CH2CH=CH2）等。术语“炔基（alkynyl）”是指有2-12个碳原子且至少有一个不饱和键的直链或支链的一价烃基即，碳碳三键，例子包括，但不限于，乙炔基（-C≡CH），丙炔基（炔丙基，-CH2C≡CH）等。
贯穿说明书、具体实施例和权利要求中使用的术语“烷基”（或者“低级烷基”）和权利要求书中旨在包括“不饱和烷基”和“饱和烷基”，饱和烷基是指在主链上取代基取代了一个或多个碳原子的氢的烷基。上述的取代基，若无特殊说明，包括卤素、羟基、羟基，羰基（如羧基，烷氧基羰基，甲酰基，或酰基），硫代羰基（诸如硫酯，硫代乙酸酯，或硫代甲酸），烷，磷，磷酸盐，膦酸盐，次膦酸，氨基，酰氨基，脒基，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸盐，磺酸酯，氨磺酰，亚磺酰，磺酰，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族基团。它在本领域技术人员应该被理解为链烃自身或者链烃的一部分被取代。例如，取代烷基的取代基包括氨基、氨基，叠氮基，亚氨基，酰氨基，磷酰基（包括膦酸和次膦酸），磺酰基（包括硫酸盐，亚磺酰氨基，氨磺酰基和磺酸酯），和甲硅烷基，以及醚，烷硫基，羰基化合物（包括酮，醛，羧酸盐，和酯），-CF3，-CN以及类似的。典型的取代的烷基如下，环烷基可以被烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，氨基烷基，羰基-取代的烷基，-CF3，-CN等以及类似物的进一步取代。
术语“酰基（acyl）”是本领域认可的，是指可以用通式烃基C(O)-，优选为烷基C(O)-来表示的群体。
“芳基（Aryl）”是指单环或多环，其中每个环为芳香族或一个或多个环稠合形成芳香环。假如一个或多个环原子不是碳而是氮或硫，那么芳基是杂芳基。通常使用Cx芳基和Cx-Y芳基，其中X和Y表示环上碳原子的数目。
术语“酰胺基（acylamino）”是本领域认可的，是指酰基基团取代的氨基，例如，可以用分子式烃基C(O)NH-来表示。
术语“酰基烷基（acylalkyl）”是本领域认可的，是指一个烷基基团被酰基取代，例如，可以用分子式（烃基C(O)烷基）来表示。
术语“酰氧基（acyloxy）”是本领域认可的，是指可以用通式烃基C(O)O-，优选烷基C(O)O-来表示的基团。
术语“烷氧基（alkoxy）”是指有氧附着的烷基基团，优选为低级烷基基团。有代表性的烷氧基基团包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及其类似物。
术语“烷氧基烷基（alkoxyalkyl）”是指被烷氧基取代的烷基，并且可以用通式烷基-O-烷基来表示。
本发明所述的术语“烯基（alkenyl）”是指包含至少有一个双键的脂肪族基团，包括“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”，被取代的烯基指取代基取代了烯基上的一个或者多个碳上的氢的烯基。所述的取代基会发生在一个或多个碳原子上，这些碳原子包括或不包括在一个或多个双键上。
并且，所述的取代基包括所有为烷基设想的，如下面所述，但稳定性却望而却步。例如，设想的烯基取代基可以一个或多个烷基，碳环基，芳基，杂环基，或杂芳基。
本发明所述的术语“烷基胺基（alkylamino）”是指被至少一个烷基被氨基取代的。
本发明所述的术语“烷基硫基（alkylthio）”是指硫基被烷基取代，可以用通式烷基S-来表示。
本发明所述的术语“炔基（alkynyl）”，是指包含有至少一个三键的脂肪族基团，包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，被取代的炔基是指取代基取代了炔基上一个或多个碳上的一个氢的炔基。所述的取代基会发生在一个或多个碳，包括或不包括一个或多个三键。并且，所述的取代基包括所有为烷基设想的，如下面所述，但稳定性却望而却步。例如，设想的炔基取代基可以一个或多个烷基，碳环基，芳基，杂环基，或杂芳基。
本发明所述的术语“醚（ether）”是指一个烃基通过氧连接到另一个烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或非对称。醚的例子包括但不限于，杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，可以用通式烷基-O-烷基表示。
本发明所述的术语“卤素（halo和halogen）”包括氯，氟，溴和碘。
本发明所述的术语“杂芳烷基（hetaralkyl和heteroaralkyl）”是指被杂芳基取代的烷基。
本发明所述的术语“杂烷基（heteroalkyl）”是指碳原子饱和或不饱和链并且至少有一个杂原子，其中没有两个杂原子是相邻的。
术语“杂芳基（heteroaryl）”和“杂芳基（hetaryl）”包括被取代的或未被取代的芳香族单个环结构，优选5-至7-元环，更优选5-至6-元环，环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂芳基”和“杂芳基”还包括有至少2个环的多环环体系，其中对于两个相邻的环，两个或多个碳原子公用，其中至少有一个环是芳杂环，例如，另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。例如，杂芳基包括吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，恶唑，噻唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪，和嘧啶等。
本发明所述的术语“杂原子（heteroatom）”意思是任何元素的原子而不是碳或者氢，优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基（heterocyclyl）”、“杂环（heterocycle）”和“杂环的（heterocyclic）”是指被取代或未被取代的非芳香族环结构，优选3-至10-元环，更优选3-至7-元环，环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括有至少两个环的多环环体系，其中对于两个相邻的环，两个或多个碳原子公用，其中至少有一个环是杂环，例如，另一个环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基，和/或杂环基。杂环基的基团包括，例如，哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉，内酯，内酰胺，等。
本发明所述的术语“杂环基烷基（heterocyclylalkyl）”是指被杂环基取代的烷基。
本发明所述的术语“烃基（hydrocarbyl）”是指通过无=O或=S取代基的碳原子连接的基团，典型的至少含有一个C-H键和基本的碳链，但是可以任选包括杂原子。因此，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是本发明目的烃基，但是如下取代基则不会被认为，例如乙酰基(碳上连接有=O取代基)和乙氧基(通过氧而不是碳连接)。烃基包括但不限于，芳基，杂芳基，碳环，杂环，烷基，链烯基，炔基，及它们的组合。
本发明所述的术语“羟烷基（hydroxyalkyl）”是指被羟基取代的烷基。
术语“酮（ketone）”是本领域认可的，例如，酮可以用分子式C(O)R9表示，其中R9表示为烃基。
术语“低级”当与酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基等化学基团结合使用时，目的是包括取代基中少于10个非氢原子的基团，优选少于6个。例如，低级烷基是指包含少于10个碳原子的烷基，优选少于6个。低级烷基包括甲基和乙基。根据本发明的某些实施方案，所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基，不管它们是单独出现还是与其他取代基结合，例如羟烷基和芳烷基（例如，在这种情况下，当烷基取代基中的碳原子计数时，有芳基的原子不计数。）
术语“被取代的”是指有取代基的基团替换了主链上的一个或多个碳上的氢。“取代物”或“用……取代”可以被理解为包括隐含的条件，该隐含条件是所述的取代是根据被取代原子和取代基的准许价态，并且取代的结果是一种稳定的化合物，例如，取代不是如重排、环化、消去等自发的转化。本发明中所述的术语“被取代的”设想包括所有有机化合物可允许的取代基。在一个广泛的方面，可允许的取代基包括无环的与环状的、有支链的与无支链的、碳环与杂环、芳香族与非芳香族的有机化合物的取代基。可允许取代基对适当的有机化合物可以是一个或多个，相同或不同。基于本申请的目的，如氮的杂原子，可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的有机化合物的可允许取代基。取代基可以包括本发明中描述的任意取代基，例如，卤素、羟基、羰基（例如羧基、烷氧羰基、甲酰基、酰基）、硫羰基（例如硫酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯(thioformate)）、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸盐、磷酸酯、氨基、胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰、磺酸基、杂环、芳烷基、芳香剂、芳杂环基团。本领域技术人员可以理解到，适当的话，碳氢化合物链上被取代的基团可以被自身取代。
除特别声明，本发明中涉及到的化学基团“未被取代的”被理解为包括被取代的变异体。例如，涉及到芳基或者基团隐含包括被取代和未被取代的变异体。
“取代的或未被取代的”意思是特定的基团可以只由通过现有的化合价的氢取代基构成（未被取代的），也可以进一步由通过现有的化合价的至少一个非氢取代基构成（被取代的），“取代的或未被取代的”不会被特定基团的名称所指定。例如，异丙基是乙烯基团被-CH3取代的例子。一般而言，非氢取代基可以是任意取代基，任意取代基与被指定取代的特定基团的原子结合。取代基的例子包括但不限于，醛，脂环族，脂肪族，(C1-10)烷基，烯烃基，亚烷基，酰胺，氨基，氨基烷基，芳香族，芳基，二环烷基，二环芳基，氨基甲酰基，碳环基，羧基，羰基，环烷基，亚环烷基，酯，卤素，杂二环，亚杂环烷基，杂芳基，亚磺酰基，杂环烷基，氧代基，羟基，亚氨基酮，酮，硝基，氧杂烷基和氧代烷基，其中的每一个可以选择取代或者未取代。根据本发明的一个特殊实施例，取代基的例子包括但不限于，氢，卤素，硝基，氰基，硫代基，氧代基，羟基，羰氧基，（C1-10）烷氧基，（C4-12）芳氧基，（C1-10）异芳氧基，羰基，氧羰基，氨基羰基，氨基，（C1-10）烷基氨基，亚磺酰氨基，亚氨基，磺酰基，亚磺酰基，（C1-10）烷基，(C1-10)环烷基，卤代（C1-10）烷基，羟基（C1-10）烷基，羰基（C1-10）烷基，硫代羰基（C1- 10）烷基，磺酰基（C1-10）烷基，亚磺酰基（C1-10）烷基，（C1-10），亚氨基（C1- 10）烷基，（C3-12）环烷基（C1-5）烷基，杂（C3-12）环烷基（C1-10）烷基，芳基（C1-10）烷基，杂（azaalkylC1-10）芳基（C1-5）烷基，（C9-12）二环（Ci_s）烷基芳基，杂（铈-I2）（C1-5）二环烷基，（C3-12）环烷基，杂（C3-12）环烷基，（C9- 12）二环烷基，杂二环烷基，（C3-I2）（C4-I2）的芳基，杂（C1-C10）芳基，（C9- 12）二环芳基和杂（C4-12）二环。此外，取代基自身选择被进一步取代基取代。根据本发明的一个特殊实施例，进一步取代基的例子包括但不限于，氢，卤素，硝基，氰基，硫代基，氧代基，羟基，羰氧基，（C1-10）烷氧基，（C4-I2）的芳氧基，（C1-C10）杂芳基，芳氧基羰基，氧羰基，氨基羰基，氨基，（C1-10）烷基氨基，亚磺酰氨基，亚氨基，磺酰基，亚磺酰基，（C1-10）烷基，（C1-10）卤代烷基，羟基（C1-10）烷基，羰基（C1-10）烷基，硫代羰基（C1-10）烷基，磺酰基（C1-10）烷基，亚磺酰基（C1-10）烷基，（C1-10）杂烷基，亚氨基（C1-10）烷基，（C3-12）环烷基（C1-5）烷基，杂（C3-12）环烷基（C1-10）烷基，芳基，杂芳基（C1-10）烷基（次-io的）芳基（C1-5）烷基，（C9-I2）二环芳基（C1-5）的烷基芳基，杂（C8-12）二环（Ci_s）烷基，（C3-12）环烷基，杂（C3-12）环烷基，（C9- 12）二环烷基，杂（C3-12）二环烷基，（C4-C12）芳基，（C1-10）的杂芳基，（C9- 12）二环芳基和杂（C4-C12）二环芳基。
通式1的化合物的化合物可以以药学上可接受的盐存在。本发明的化合物可以以药学上可接受的酯的形式存在（例如，作为前药的通式1的酸的甲基和乙基酯）。本发明的化合物可以被溶剂化，例如水合化。在制备过程中，溶剂化作用会被影响，或可能会发生如作为最初无水通式1的化合物的吸湿特性的结果（水合作用）。
具有相同的分子式，但不同的性质或其原子或它们的原子在空间的排列的接合序列的化合物被称为“异构体”。在它们的原子在空间的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映体是在一个或多个手性中心具有相反的构型，这是没有对映异构体的立体异构体。立体异构体的轴承的一个或多个不对称中心，非重叠的镜像彼此被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子结合了四个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对应异构体的特征在于不对称中心或中心的绝对构型，用Cahn-lngold-Prelog的R-和S-顺序规则或以下方式来描述，该方式中分子使偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋（即分别为(+)或(-)-异构体）。手性化合物可以以单一对映体存在，也可以以其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“硫酸盐（sulfate）”是本领域认可的，是指OSO3H基团，或其药学上可接受的盐。通式1的化合物的硫酸盐或其晶体可以是水合物。结合水的数量可以通过改变重结晶或干燥的条件来控制。盐的形式也可以是盐酸盐。
本发明中的术语“多晶型物（polymorph）”是本领域认可的，是指给定化合物的一种晶体结构。
“残基（Residue）”是本领域认可的，是指一个分子的一部分。例如，硫辛酸残基可以是：二氢硫辛酸，双正硫辛酸(bisnorlipoic acid)，四正硫辛酸(tetranorlipoic acid)，6,8-二甲基巯基-辛酸，4,6-二甲基巯基-己酸，2,4-二甲基巯基-丁酸，4,6-二甲基巯基-己酸。
术语“前药（prodrug）”是为了包含在生理条件下可以转变成本发明中的药学活性成分的化合物。制备前药的常用方法是包括选定的部分，该选定的部分在生理条件下可以水解进而显示所需的分子。根据本发明的一个实施方案，前药被宿主动物的酶活性转变。
术语“预防疾病的或治疗的”疗法是本领域认可的，包括使用一个或多个本发明的组合物对宿主给药。如果在有害状态的临床表现（如，宿主动物的疾病和其他有害状态）之前给药，然后治疗是预防疾病的治疗，即它可以保护宿主免受有害的状态；然而，如果给药是在有害状态的表现之后，这种疗法是治疗，（它的目的是减少、改善或稳定现有的有害状态或副作用）。
本发明中的术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的化合物（例如，溶剂的分子与溶液的分子或离子化合形成的化合物）。
本发明考虑了公开的组合物中的前药，及所述前药的药学上可接受的盐。
本发明公开了一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体以及硫辛酸或硫辛酸残基、二巯基丙醇或乙酰半胱氨酸（acetylcyteine）和化合物1A或2或3中的一种化合物的盐的组合物。本发明进一步公开了一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体、(a)硫辛酸或硫辛酸残基、(b)通式1的化合物和(c)二巯基丙醇或乙酰半胱氨酸或醋酸锌或硫代钼酸铵。该药物组合物可以配制用于全身或局部给药。该药物组合物可以配制用于口服给药、注射剂、皮下给药或经皮给药。该药物组合物还可以包含至少一种药学上可接受的稳定剂、稀释剂、表面活性剂、填充剂、粘结剂和润滑剂(lubrimayt)。
此外，任何特定化合物1A、化合物2和/或化合物3或者组合物的最佳浓度和/或用量或数量可以调整以适应治疗参数的变化。治疗参数包括，制剂的临床使用，比如治疗部位；病人的类型，比如人类或非人类，成年人或小孩；以及疾病或病症的性质。
威尔逊氏病（WD）是铜代谢的常染色体隐形遗传障碍，铜代谢障碍导致这种重金属在不用的器官和组织中积累。肝脏和神经系统症状是威尔逊氏病的主要临床特征。人类和动物中，铜相关的疾病越来越多被报道。铜是致命的，非威尔逊氏病的肝脏疾病影响儿童铜代谢的基因变异。铜过量的累积导致慢性肝脏疾病，例如，在人类和动物等哺乳动物导致原发性胆汁性肝硬化、慢性肝炎。
根据本发明的某些实施方案，本发明中的通式1的化合物1A、2和3以及组合物可用来治疗至少一种铜中毒相关的疾病和并发症。并发症包括肝脏病（肝硬化、慢性活动性肝炎、爆发性肝功能衰竭），神经系统病（动作迟缓、僵硬、颤抖、运动失调、运动功能障碍、发音困难、癫痫），精神病（行为障碍、认知障碍、精神错乱），眼科病（Orthalmologic）(角膜色素环(kayser-Fleischer ring)、白内障(sunflow cataract)），血液系统病（溶血、凝血功能障碍），肾脏病（肾小管缺陷、肾小球过滤减退、肾结石），心血管病（心肌病、心律失常、传导障碍、植物神经功能紊乱），骨骼病（骨软化、骨质疏松症、退行性骨关节病），肠胃病（胆结石、胰腺炎、腹膜炎），内分泌病（闭经，习惯性流产，青春期延迟，男性乳房发育症），皮肤病（色素沉着、amaythosis nigrimays）。
所述组合物可单独给药或与药学可接受的载体、媒介或稀释剂结合，可用单一剂量或与其他药物组成的多重剂量，例如可与止痛剂组合多重剂量，但不限于此。合适的药学载体、媒介物和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液和各种有机溶剂。药物组合物由组合物与药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂结合成形加工，然后以各种形式的剂型给药，如片剂，粉剂，锭剂，糖浆剂，注射液等各种。药物组合物根据需要可包含其他成分，例如，调味剂、粘结剂、赋形剂等。因此，为了口服给药，包含有各种赋形剂如L-精氨酸、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸钙，各种崩解剂如淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐，和粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶、阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石经常用于压片。相似类型的固体组合物被用来作为软硬填充明胶胶囊中的填料。对此合适的材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇。当水悬浮液或酏剂用于口服给药，其中的基本活性成分可与各种甜味剂或调味剂、色素或染料结合，必要时，可与乳化剂或悬浮剂和稀释剂结合，稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油及其组合。
除了活性成分和治疗成分，片剂可以包含一些已知的惰性材料作为赋形剂。赋形剂可以根据在最终片剂中发挥的作用进行分类。主要组分可以包括填料，粘合剂，润滑剂和助流剂中的一种或者多种。其他对成品片剂的物理特性起作用的赋形剂是着色剂、风味调剂（特别用于咀嚼片）。没有赋形剂，大多数药物和药物成分不能直接压制成片剂。这主要是因为大多数药物的低流动性和弱粘结性。典型的是，赋形剂添加到制剂中，给予被压片的材料良好的流动性和压缩特性。这些性能通过预处理步骤被给予，预处理步骤如：湿法制粒、压制药片（slugging）、喷雾干燥滚圆（spray drying spheronization）或结晶。
加入润滑剂是为了防止压片材料粘到冲压机上，使压片过程中摩擦最小化，方便除去模具中的压缩片剂。此类润滑剂一般包含在最终片剂混合物中，约占总量的1%（重量）。
赋形剂的其他理想特性包括如下：允许在低压力制备强韧片剂的高压缩性；对粉末材料给予粘结特性；可接受的崩解速度；良好的流动性，可以改善制剂中其他赋形剂的流动性；粘结性（为了防止片剂在加工、运输和处理过程中破碎）。
制造压缩片剂至少有三个商业上重要的工艺：湿法制粒、直接压片、干法制粒（压制药片或碾压）。制备方法和赋形剂的选择是为了给予片剂配方所需的物理特性，所需的物理特性可以方便片剂快速压片。压片之后，片剂需要有一些其他的属性，例如，外观、硬度、崩解能力和可接受的溶出曲线。填料和其他赋形剂的选择取决于药物的化学、物理特性，加工过程中混合物的性能和最终片剂的属性。配方前的研究是确定活性成分与提出的赋形剂的化学和物理相容性。
药物的性能、剂型、操作的经济性将为压片确定选择最佳的工艺。一般地，湿法制粒和直接压片被用于制造片剂。
一种制剂包括：通式1的化合物和粘结剂。药学上可接受的粘结剂的例子包括但不限于，淀粉，维生素及其衍生物（微晶纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素），蔗糖，葡萄糖，玉米糖浆，和明胶。例如，粘结剂约占制剂的1%至40%（重量），如1%至30%，1%至25%或1%至20%。
一种、两种、三种或者更多地稀释剂可以可选地添加到本发明的制剂中。药学上可接受的填料和药学上可接受的稀释剂的例子包括但不限于，糖果糖，可压缩糖，葡萄糖结合剂，糊精，葡萄糖，乳糖，甘露糖醇，微晶纤维素，粉状纤维素，山梨醇，蔗糖和滑石粉。填料和/或稀释剂约占配方的15％至40％（重量）。根据本发明的某些实施方案，稀释剂是微晶纤维素，微晶纤维素是由α-纤维素的可控制水解作用加工制成的，从植物纤维材料获得纸浆并用无机酸稀释。水解之后，水解纤维素是通过过滤法净化，含水泥浆是通过喷雾干燥形成干燥、宽的尺寸分布的多孔颗粒。合适的微晶纤维素的平均粒径为20nm至200nm。微晶纤维素可来自不同的供应商。合适的微晶纤维素包括由FMC公司生产的微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH 102、微晶纤维素PH 103、微晶纤维素PH105和微晶纤维素PH 200。微晶纤维素占片剂制剂的25%至70%（重量），微晶纤维素的另一个适当的范围是30%至35%（重量），又一个适当的范围是30%至32%（重量）。另一种稀释剂是乳糖。在配方之前，乳糖研磨成平均粒径为50μm至500μm。乳糖占片剂制剂的5%至40%（重量），也可为20%至25%（重量）。
一种、两种、三种或者多种崩解剂可以可选地添加到本发明所述的制剂中。药学上可接受的崩解剂的例子包括但不限于，淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联的聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠；大豆多糖和瓜尔胶。崩解剂占制剂的2%至20%，如5%至10%，7%（重量）。崩解剂同样是可选择的，但崩解剂是片剂制剂的有用成分。崩解剂选择以确保该片剂具有一个可接受的崩解速度。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素的盐。羧基乙酸淀粉钠是此制剂的合适崩解剂。根据本发明的特定实施例中，崩解剂占制剂的0%至10%（重量），也可以1%至4%（重量），实例为1.5%至2.5%（重量）。
一种、两种、三种或者多种润滑剂可选地可以添加到本发明的制剂中。药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的例子包括但不限于，硅胶，三硅酸镁，淀粉，滑石粉，磷酸三钙，硬脂酸镁，硬脂酸铝，硬脂酸钙，碳酸镁，氧化镁，聚乙二醇，粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂占制剂的0.1%至5%（重量），助流剂占0.1%至10%（重量）。通常加入润滑剂是为了防止压片材料粘到冲压机上，使压片过程中摩擦最小化，方便除去模具中的压缩片剂。此类润滑剂一般包含在最终片剂混合物中，约占总量的1%（重量）。润滑的成分可以是疏水性或亲水性。此类润滑剂的例子包括硬脂酸、滑石和硬脂酸镁。在片剂压片和脱模过程中，硬脂酸镁减少模壁和药片混合物之间的摩擦。硬脂酸镁有助于防止片剂粘连到冲压机和模具。硬脂酸镁也有助于粉末在漏斗和进入模具的流动。硬脂酸镁的颗粒大小范围为450-550μm，密度范围1.00-1.80g/ml。硬脂酸镁稳定，不会与压片混合物聚合。一种润滑剂，硬脂酸镁也可以应用到制剂中。在某些方面，润滑剂以0.25%至6%（重量）的量存在于片剂制剂中，更合适的为0.5%至4%（重量）和0.1%至2%（重量）。其他合理的润滑剂包括滑石粉，聚乙二醇，二氧化硅和硬化植物油。根据本发明的可选实施例，润滑剂在制剂中不存在，但是被喷射到模具或冲压机，而不是被直接加入到该制剂。
其他常见的固体填料或载体，例如，玉米淀粉，磷酸钙，硫酸钙，硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸，甘油单和二硬脂酸酯，山梨糖醇，甘露糖醇，明胶，天然的或合成的树胶，如羧甲基纤维素，甲基纤维素，藻酸盐，葡聚糖，阿拉伯树胶，刺梧桐胶，刺槐豆胶，黄蓍胶等，稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，着色剂和调味剂可以可选地被采用。
可以可选地添加到组合物中的赋形剂的其他例子，在下文有描述：《药用赋形剂手册》，第三版，编辑：A.H.Kibbe，出版社：美国制药协会，华盛顿特区，ISBN：0-917330-96-X，或《药用赋形剂手册》，第四版，编辑：Raymond CRowe，出版社：科学与实践。
用于即溶药片的制剂包含例如3-800或20-600mg（如50，250，300，或400mg）的本发明公开的化合物1A、2和/或3和这里公开的组合物，例如，通式1和2的化合物，化合物1A、2和/或3的化合物的盐，或者，组合物包含(a)硫辛酸或硫辛酸残基，(b)化合物1A、2和/或3的化合物，(c)二巯基丙醇或乙酰半胱氨酸或醋酸锌或硫代钼酸铵。
本发明组合物可以一次性给药，也可以分成一些较小的剂量在不同时间间隔给药，这取决于组合物的释放速率和所需的剂量。
本发明中也公开了眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等，在本发明公开的范围内。可用于药物组合物中的合适的含水和不含水的载体的例子包括水，乙醇，多元醇（如甘油，丙二醇，聚乙二醇，等）以及它们的合适的混合物，植物油，如橄榄油油，和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如，通过包衣材料的使用（如卵磷脂）、分散体的情况下维持所需颗粒大小和表面活性剂的使用，都可以保持适当的流动性。
合成的方法
实施例合成1
图1、2、3显示用于通式1的化合物的5步合成工艺，多种化合物例如化合物1A、2和3。
合成化合物1A、2和3的步骤1：（2S）-2-氨基-3-甲基-3-巯基-丁酸（起始化合物1）或D-(-)-青霉胺和二氯甲烷（DCM）混合在一起，在含有磁性搅拌器的压力瓶作为反应混合物。含有反应混合物（中间体化合物1）的压力瓶用橡胶隔膜牢固关闭。含有反应混合物的压力瓶在干冰浴室中在2-异丙醇/干冰中在7–8°C进一步的冷却。压缩的异丁烯使用导管转移到压力瓶中，然后向反应混合物中加入几滴硫酸。异丁烯加入持续2个小时。在室温下，反应混合物持续搅拌16个小时。压力瓶保持在i-异丙醇干冰中，小心移除橡胶隔膜。反应混合物充分搅拌几分钟进行脱气。反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并且将所得的反应混合物在常温下搅拌2小时。水层的pH测定并记录为8。为了除去中和步骤中形成的乳液，加入水。水层使用DCM处理，然后萃取。整个DCM萃取物合并在一起。合并在一起的DCM萃取物可用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和的NaCl水溶液洗涤。得到的有机层在MgSO4的气氛下干燥，在减压下浓缩和过滤产生中间体化合物2。
合成化合物1A、2和3的步骤2：氨基硫醇与多聚甲醛在乙醇中于室温下缩合30min，得到噻唑烷衍生物即为中间体化合物3。
合成化合物1A、2和3的步骤3：噻唑烷衍生物中间体化合物3在0°C下无水二巯基丙醇中在存在1.5当量的N,N-二异丙基乙胺(Diisopropylethylamine,DIPEA)情况下利用1.0当量的1-氯甲酸氯乙酯(1-chloroethylchloroformate)进行处理。反应混合物在0°C搅拌30min得到中间体化合物4。反应完成后，质量通过薄层色谱(TLC)监控和记录。基于上述的观测，如果质量满意，步骤3的中间化合物4之间用于下一个步骤，无需任何进一步的纯化过程。
合成化合物1A的步骤4：硫辛酸与无水K2CO3于0°C在干燥的二甲基甲酰胺中反应得到硫辛酸钾盐。步骤3中的反应混合物缓慢加入到上述溶液，粗反应混合物于室温下搅拌16h，该反应由TLC监控。粗反应混合物用水和二氯甲烷真空蒸馏和分馏。结合在一起的水层和有机层用盐水溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下蒸发。粗反应混合物通过100-200目的硅胶的柱状色谱提纯得到硫辛酸衍生物中间体化合物5。
合成化合物2的步骤4：中间体化合物4缓慢加入到（2,2-二甲基-1,3-二硫环戊-4-基）甲醇钠((2,2-dimethyl-1,3-dithiolan-4-yl)methanol sodium salt)溶液中，于0℃在无水二甲基甲酰胺（DMF），制得反应混合物3。反应混合物3于室温下搅拌16h。反应混合物3使用蒸发技术干燥。干燥的反应混合物3分开然后用水和DCM洗涤。结合在一起的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下蒸发。合成的粗物质通过100-200目的硅胶的柱状色谱提纯得到化合物5。
合成化合物3的步骤4：中间体化合物4缓慢加入到3-乙酰基-4-羧酸钾溶液中，于0°C在干燥的二甲基甲酰胺（DMF）中，制得反应混合物3。反应混合物3于室温下搅拌16h。反应混合物3使用蒸发技术干燥。干燥的反应混合物3分开然后用水和DCM洗涤。结合在一起的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并在减压下蒸发。合成的粗物质通过100-200目的硅胶的柱状色谱提纯得到化合物5。
合成化合物1A的步骤5：前一个步骤4中得到的中间体化合物5用溶于DCM的25%三氟乙酸处理，与中间体化合物5的噻唑烷基水解叔丁基酯。反应得到最终的化合物6。
合成化合物2的步骤5：最终的步骤是水解叔丁基酯、丙酮化合物和中间体化合物5的噻唑烷基。中间体化合物5用溶于DCM的25%的TFA处理，以生成最终化合物6。根据本发明的一个实施例，可以使用1-乙基-3-（3′-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDCI）耦合条件制备叔丁基酯。叔丁基酯也可以使用EDCI耦合条件，D-(-)-青霉胺与叔丁醇反应制得。根据本发明的另一个实施例，首先可以保护D-(-)-青霉胺的氨基巯基，然后与溶入DCM的Boc酸酐和4-（N，N-二甲基氨基）吡啶（DMAP）反应。根据本发明的另一个实施例，氨基酸可以通过与DCM混合的叔丁醇、硫酸镁和硫酸与氨基酸反应转化为叔丁基酯（tert-butlyester）。
合成化合物3的步骤5：最终的步骤是水解叔丁基酯、丙酮化合物和中间体化合物5的噻唑烷基。中间体化合物5用溶于DCM的25%的TFA处理，以生成最终化合物6。根据本发明的一个实施例，可以使用1-乙基-3-（3′-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDCI）耦合条件制备叔丁基酯。叔丁基酯也可以使用EDCI耦合条件，叔丁醇与（2S）-2-氨基-3-甲基-3-磺酰基-丁酸反应制得。根据本发明的另一个实施例，首先要保护（2S）-2-氨基-3-甲基-3-磺酰基-丁酸的氨基巯基，然后SBoc酸酐与溶入DCM的4-（N，N-二甲基氨基）吡啶（DMAP）反应。根据本发明的另一个实施例，氨基酸可以通过与CM混合的叔丁醇、硫酸镁和硫酸与氨基酸反应转化为叔丁基酯(tert-butlyester)。
合成的结果
化合物1A
分子式：C16H27NO6S3，Mol.Wt.：426
表1：CHN分析
  原子   强度
  C   45.15
  H   6.39
  N   3.29
  O   22.56
  S   22.60
表2：核磁共振氢谱分析
化合物2：
分子式：C11H21NO5S3，Mol.Wt.：343
表3：CHN分析
  原子   强度
  C   38.46
  H   6.16
  N   4.08
  O   23.29
  S   28.01
表4：核磁共振氢谱分析
化合物3：
Figure BDA00002102569400233
分子式：C13H22N2O7S2，Mol.Wt.：382
表5：CHN分析
  原子   强度
  C   40.83
  H   5.80
  N   7.32
  O   29.28
  S   16.77
表6：核磁共振氢谱分析
  δ   质子   基团
  1.46   6H   2xCH3
  1.74   3H   CH3
  2.02   3H   NAc
  3.3   2H   SCH2
  4.74-4.76   2H   2xCHN
  6.61   1H   OCHO
根据本发明的一个实施例，通式1的化合物的一次或分次剂量的有效剂量在0.3mg/kg/d至60mg/kg/d的范围内，例如，一次或分次剂量为1mg/kg/d至50mg/kg/d。例如，通式1的化合物可以给药的剂量为少于2mg/kg/d、5mg/kg/d、10mg/kg/d、20mg/kg/d、30mg/kg/d、40mg/kg/d。例如，通式1的化合物给病人的给药的剂量为每天50mg-1000mg，100mg-800mg或少于1000,900,800,700,600,500,400,300,200,100mg。根据本发明的另一个实施例，这里的组合物的给药量是以少于通式1的化合物的95%,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,or 10%来给出的，目的是具有相同疗效。缓释片剂有一层包衣，可以缓慢的释放出药物。
本发明提供了治疗铜毒性相关的疾病和并发症的组合物和方法。本发明的具体实施例已经探讨了，上面的说明书是说明性的而不是限制性的。本发明的化合物、组合物和方法对本领域的技术人员将变得显而易见。
工业应用
通式1的化合物、通式1化合物和药学上可接受的添加剂的组合物被广泛的应用，用于治疗患有的肝脏疾病的哺乳动物，具体地说是用于治疗在肝脏内遗传的和异常的重金属的积累。这些组合物可以用于治疗与铜滞留及并发症相关的疾病。

Claims (18)

1.一种化合物，包括：
药学上可接受的通式1的化合物：
Figure FDA00002102569300011
R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；以及
R4代表胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰乙酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、乙酰半胱氨酸残基、α-酮戊二酸残基、二巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基、(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇、(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸以及上述任意一种的类似物中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，进一步包括：
化合物1A：
其中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜、羟烷基；以及
R4代表硫辛酸，其中n是0-8之间的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，还包括：
药学上可接受的化合物1A，该化合物1A包括：
其中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜、羟烷基；以及
其中R4是R-(+)-硫辛酸，其中n是0-4之间的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物，还包括：
化合物2，所述化合物2包括：
Figure FDA00002102569300022
其中，R1、R2和R3代表氢、甲基、乙基和巯基中的至少一个；以及
R4代表(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇。
5.根据权利要求1所述的化合物，还包括：
化合物3，所述化合物3包括：
Figure FDA00002102569300031
其中，R1、R2和R3代表氢、甲基、乙基和巯基中的至少一个；以及
R4代表(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸。
6.根据权利要求1所述的化合物，还包括：
药学上可接受的通式1的化合物是酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、水合物和盐酸盐中的至少一种。
7.一种组合物，包括：
向具有肝功能障碍的哺乳动物给药的组合物，该组合物包含由通式1表示的化合物：
Figure FDA00002102569300032
其中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜和羟烷基中的至少一种；以及
R4代表胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰乙酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、乙酰半胱氨酸残基、α-酮戊二酸残基、二巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基、(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇、(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸以及上述任意一种的类似物中的至少一种；
其中，所述组合物包含R-(+)-硫辛酸、乙酰半胱氨酸和二巯基丙醇中的至少一种以及醋酸锌和三亚乙基四胺中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，给药方式为经口、局部、透粘膜、吸入、靶向给药和缓释中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的组合物，还包括：
化合物1A：
Figure FDA00002102569300041
其中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜、羟烷基；以及
R4代表硫辛酸，其中n是0-8之间的一个整数。
10.根据权利要求9所述的组合物，还包括：
药学上可接受的化合物1A，该化合物1A包括：
Figure FDA00002102569300042
其中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜、羟烷基；以及
其中R4是R-(+)-硫辛酸，其中n是0-4之间的整数。
11.根据权利要求7所述的组合物，还包括：
化合物2，所述化合物2包括：
Figure FDA00002102569300051
其中，R1、R2和R3代表氢、甲基、乙基和巯基中的至少一个，以及
R4代表(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇。
12.根据权利要求7所述的组合物，还包括：
化合物3，所述化合物3包括：
Figure FDA00002102569300052
其中，R1、R2和R3代表氢、甲基、乙基和巯基中的至少一个，以及
R4代表(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸。
13.根据权利要求10所述的组合物，还包括：化合物1A和化合物2中的至少两种。
14.根据权利要求10所述的组合物，还包括：化合物1A和化合物3中的至少两种。
15.根据权利要求11所述的组合物，还包括：化合物2和化合物3中的至少两种。
16.一种治疗铜中毒的方法，包括：
将R-(+)-硫辛酸、乙酰半胱氨酸和二巯基丙醇中的至少一种与醋酸锌和三亚乙基四胺中的至少一种以及通式1的化合物相混合：
Figure FDA00002102569300061
其中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或者羟烷基；以及
其中R4代表胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰乙酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、乙酰半胱氨酸残基、α-酮戊二酸残基、二巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基以及上述任意一种的类似物中的至少一种；以及
以用于治疗的药学剂量使上述组合物最佳化。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述药学剂量是眼用溶液、注射剂和片剂中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的方法，进一步包括：
将所述组合物向具有肝脏功能障碍的哺乳动物给药。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110938100A (zh) * 2019-12-20 2020-03-31 武汉纺织大学 一种化合物、制备方法及其应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017060914A2 (en) * 2015-09-21 2017-04-13 Krisani Biosciences (P) Ltd. Penicillamine and its derivatives are used in the treatment of copper toxicity and nash

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1158090A (zh) * 1994-06-03 1997-08-27 迪亚太德公司 含单胺、联氨、硫羟基的金属螯合剂
CN101113141A (zh) * 2006-07-19 2008-01-30 南京圣和药业有限公司 光学活性的N-(α-巯基丙酰基)甘氨酸
WO2009018152A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Aton Pharma, Inc. Uses of trientine and penicillamine as countermeasures to metal contamination

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376548B1 (en) * 2000-01-28 2002-04-23 Rohm And Haas Company Enhanced propertied pesticides
US20080260653A1 (en) * 2004-05-06 2008-10-23 Buttar Rashid A Transdermal Delivery Systems and Transdermal Chelation Preparations
WO2008013860A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of alpha-amino acids, methods of synthesis and use
WO2011017800A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Bellus Health (International) Limited Methods, compounds, and compositions for delivering 1,3-propan ed isulfonic acid

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1158090A (zh) * 1994-06-03 1997-08-27 迪亚太德公司 含单胺、联氨、硫羟基的金属螯合剂
CN101113141A (zh) * 2006-07-19 2008-01-30 南京圣和药业有限公司 光学活性的N-(α-巯基丙酰基)甘氨酸
WO2009018152A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Aton Pharma, Inc. Uses of trientine and penicillamine as countermeasures to metal contamination

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110938100A (zh) * 2019-12-20 2020-03-31 武汉纺织大学 一种化合物、制备方法及其应用

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