BR112012022163B1

BR112012022163B1 - Compostos, composições, formulações, método e seus usos

Info

Publication number: BR112012022163B1
Application number: BR112012022163-9A
Authority: BR
Inventors: Mahesh Kandula
Original assignee: Krisani Biosciences (P) Ltd
Priority date: 2010-03-05
Filing date: 2011-02-26
Publication date: 2021-06-22
Also published as: SG183911A1; US20110218236A1; US20110218235A1; EP2542547B1; WO2011107877A3; WO2011107881A2; JP5874128B2; BR112012022163A2; WO2011107870A3; CA2791457A1; JP2013521270A; IL221686A; AU2011222649B2; CA2791457C; EP2542547A2; US20110218237A1; WO2011107870A2; CN102822162A; WO2011107867A3; WO2011107881A3

Abstract

compostos, composições, formulações, método e seus usos um composto, composição, método de sintetização e uso do composto da fórmula 1 são divulgados; o composto da fórmula i também constitui de sais, polimorfos, solvates, e hidratos desses; o composto pode ser formulado como composições farmacêuticas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas para uso via peroral, tópica, transmucosa, inalação, aplicação parental e penetração tecidual, tais composições podem ser usadas para tratar problemas hepáticos e genéticos relacionados a sobrecarrega de cobre; múltiplos outros compostos podem ser adicionados com os compostos alegados nesse instante e podem ser usados em uma dose farmacêutica conveniente para tratar a doença de wilson.

Description

REFERÊNCIAS AO REQUERIMENTO RELACIONADO

Este requerimento alega prioridade ao requerimento provisória de Patente dos EUA Número 61/310719, arquivado em 5 de Março de 2010. Este requerimento é, por meio deste, incorporado por esta referência em suas totalidades para todos seus ensinamentos.

ÁREA TÉCNICA

Esta publicação está amplamente relacionada a compostos e suas sínteses. Mais particularmente, esta publicação está relacionada ao tratamento de mamíferos com quantidades farmaceuticamente aceitáveis de compostos, composições, formulações e o pró-fármacos do composto.

ESTADO DA TÉCNICA

Toxicidade por metais pode ocorrer devido a sobrecarrega de metais essenciais ou exposição a metais pesados de várias fontes. A maioria dos metais é capaz de formar ligações covalentes com o carbono, resultando em compostos metal-orgânicos. Os metais e os compostos metálicos interferem com as funções de vários sistemas de órgãos, como o sistema nervoso central (SNC), o sistema de hemocitoblasto, fígado, rins, etc. (Flora et al.2010).

A acumulação de metal tem sido responsável por muitas disfunções entre as doenças de fígado. Os mecanismos patofisiológicos responsáveis pela disfunção cerebral e morte das células nervosas em problemas hepatocerebrais, tais como a Doença de Wilson, mielopatia do pós- válvula, encefalopatia hepática, e degeneração hepatocerebral adquirida (não- Wilsoniana), são as características mais importantes dos problemas hepatocerebrais. Mudanças morfológicas nos astrócitos (Alzheimer tipo II astrocitose) incluem efeitos neurotoxicológicos de metais tais como cobre, manganês, e ferro. O gerenciamento e tratamento de problemas hepatocerebrais incluem terapia com quelante (Doença de Wilson) e transplante de fígado entre outros.

A acumulação de cobre tem sido responsável por muitas disfunções em doenças de fígado, rins e olhos. O excesso de cobre é 5 realmente depositado por todas as córneas na doença de Wilson. A disfunção tubular renal, com consequentes hipercalciúria e hiperfosfatúria, pode induzir nefrocalcinose. Penicilamina e trientine estão sendo usados como gerenciamento farmacológico. Alguns efeitos de longo prazo têm acontecido pelo uso desses medicamentos, e isso foi discutido em um artigo prévio (Pfeiffer 10 2007). Há uma necessidade para o desenvolvimento de um novo quelator de cobre e de uma droga metálica anticancer com especificidade melhorada e diminuição dos efeitos colaterais tóxicos.

RESUMO DA PUBLICAÇÃO

Em uma configuração, um composto constituído da 15 Fórmula 1 (também mencionado como fórmula 1) é revelado.

Em outra configuração, uma composição farmacêutica constituindo de um ou mais compostos da fórmula 1, um intermediário, um pró-fármaco, um sal aceitável farmaceuticamente do composto da fórmula 1 com um ou mais catalisadores farmaceuticamente aceitáveis, e veículos ou diluentes são revelados. Estas composições podem ser usadas no tratamento de doenças relacionadas com a retenção de cobre e suas complicações em doenças e/ou problemas hepáticos.

Em outra configuração, a presente publicação está relacionada ao composto e composição da fórmula 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses,

Em que, R1, R2, e R3, cada um independentemente, representam hidrogênio, tiol, alquil, tiol alquilo, tiol acetilo, bissulfeto, acil, acilalquilo, alquenilo, alquil-tiol-alquil, alcinos, alcoxiaril, alcóxialquil, arila, aralquila, ariloxialquil, arilatioalquil, cicloalquilo, éter, ester, heteroarila, heterociclilo, baixo alquil, sulfona, sulfóxido dimetílico, ou hidroxialquil; e R4 representa pelo menos um de um resíduo de guanidina, um resíduo de hidrazina, um ácido, um resíduo de ácido pirúvico, um resíduo de ácido oxaloacético, um resíduo de tocoferol, um resíduo de ácido ascórbico, um resíduo de tiamina, ácido ácido tióctico, um resíduo de ácido ácido tióctico, um resíduo de acetilcisteína, um resíduo de ácido alfacetoglutárico, um resíduo de dimercapol, um resíduo de um doador NO, um resíduo de glutationa, (RS)-2, 3- disulfanilopropan-l-ol, (RS)-2, (R)-2-acetamido-3-ácido mercaptopropanóico e um análogo de qualquer um dos supracitados.

em que, n representa um número inteiro entre 0 e 8; em que R4 é R-(+)-ácido tióctico, em que n é um número inteiro entre 0 e 4.

Em outra configuração preferida, a fórmula 1 pode representar o seguinte composto:

Em que: R , R , e R , cada um independentemente, representam hidrogênio, tiol, alquil, tiol alquilo, tiol acetilo, bissulfeto, acil, acilalquilo, alquenilo, alquil-tiol-alquil, alcinos, alcoxiaril, alcóxialquil, arila, aralquila, ariloxialquil, arilatioalquil, cicloalquilo, éter, ester, heteroarila, heterociclilo, baixo alquil, sulfona, sulfóxido dimetílico, ou hidroxialquil; e R4 representa ácido tióctico e onde n representa os números inteiros entre 4 e 8.

Em uma configuração, R1, R2 e R3 representam, hidrogênio, metil, etílico ou tiol e R4 representa R-isômero de resíduo ou análogo ou derivado ou metabólito de ácido tióctico.

Em outra configuração, R1, R2 e R3 representam hidrogênio, metil, etílico ou tiol e R4 representa (RS)-2, 3-disulfanilopropan-l-ol.

Em outra configuração, R1, R2 e R3 representam hidrogênio, metil, etílico ou tiol e R4 representa (RS)-2, (R)-2-acetamido-3-ácido 10 mercaptopropanóico.

Além do mais, esta publicação fornece uma configuração constituindo uma composição: a) R-(+)- ácido tióctico b) Acetato de zinco (ou) trietilene-tetramina; e c) um composto da fórmula 1

Em que, R1, R2, e R3, cada um independentemente, representam hidrogênio, tiol, alquil, tiol alquilo, tiol acetilo, bissulfeto, acil, acilalquilo, alquenilo, alquil-tiol-alquil, alcinos, alcoxiaril, alcóxialquil, arila, aralquila, ariloxialquil, arilatioalquil, cicloalquilo, éter, ester, heteroarila, heterociclilo, baixo alquil, sulfona, sulfóxido dimetilico, ou hidroxialquil; e R4representa pelo menos um de um resíduo de guanidina, um resíduo de hidrazina, um ácido, um resíduo de ácido pirúvico, um resíduo de ácido oxaloacético, um resíduo de tocoferol, um resíduo de ácido ascórbico, um resíduo de tiamina, ácido tióctico, um resíduo de ácido tióctico, um resíduo de acetilcisteína, um resíduo de ácido alfacetoglutárico, um resíduo de dimercapol, um resíduo de um doador NO, um resíduo de glutationa e um análogo de qualquer um dos supracitados.

Ainda mais, em outra configuração é revelado como uma composição farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, mas não limitado a, tartrato, esilato, mesilato, sulfato, hidrato e sal de cloridrato da fórmula 1 constituir: a) R-(+)-ácido lipoico (ou) Acetilcisteína (ou) dimercapol; b) Acetato de zinco (ou) trietilene-tetramina; e c) Um composto da fórmula 1

Em que, R , R , e R , cada um independentemente, representam hidrogênio, tiol, alquil, tiol alquilo, tiol acetilo, bissulfeto, acil, acilalquilo, alquenilo, alquil- tiol-alquil, alcinos, alcoxiaril, alcóxialquil, arila, aralquila, ariloxialquil, arilatioalquil, cicloalquilo, éter, ester, heteroarila, heterociclilo, baixo alquil, sulfona, sulfóxido dimetflico, ou hidroxialquil; e R4representa pelo menos um de um resíduo de guanidina, um resíduo de hidrazina, um ácido, um resíduo de ácido piruvico, um resíduo de ácido oxaloacético, um resíduo de tocoferol, um resíduo de ácido ascórbico, um resíduo de tiamina, ácido tióctico, um resíduo de ácido tióctico, um resíduo de acetilcisteína, um resíduo de ácido alfacetoglutárico, um resíduo de dimercapol, um resíduo de um doador NO, um resíduo de glutationa, O ácido (RS)-2, 3- disulfanilopropan-l-ol,(R)-2-acetamido-3-ácido mercaptopropanóico, e um análogo de qualquer um dos supracitados.

Em uma configuração a quantia terapeuticamente eficaz pode ser administrada como, mas não limitado a, uma injeção. Outras configurações podem incluir formulações por vias enteral, tópica, transmucosa, inalação, aplicação parenteral e penetração tecidual. A aplicação tópica pode ser uma droga oftálmica usada em gotas, aplicação parenteral pode ser injeção direta no órgão e enteral pode ser xarope, comprimidos ou cápsula.

Nisso, o requerimento, adicionalmente, fornece kits constituindo as composições farmacêuticas descritas aqui. Os kits também podem constituir instruções para uso no tratamento de doenças relacionadas a retenção de cobre, problemas hepáticos ou suas complicações relacionadas.

Além do mais, aqui é fornecido um kit constituído de uma primeira composição e uma segunda composição, em que a) a primeira composição é R-(+)-ácido lipoico ou Acetilcisteína ou dimercapol; b) a segunda composição é uma combinação do Composto IA e/ou Composto 2 e/ou Composto 3 e c) a terceira composição é trietilene-tetramina (ou) acetato de Zinco ou tetratiomolibdato de amónio:

Em que, R1, R2, e R3, cada um independentemente, representam hidrogênio, tiol, alquil, tiol alquilo, tiol acetilo, bissulfeto, acil, acilalquilo, alquenilo, alquil-tiol-alquil, alcinos, alcoxiaril, alcóxialquil, arila, aralquila, ariloxialquil, arilatioalquil, cicloaIquilo, éter, ester, heteroarila, heterociclilo, baixo alquil, sulfona, sulfóxido dimetilico, ou hidroxialquil; e R4representa pelo menos um de um resíduo de guanidina, um resíduo de hidrazina, um ácido, um resíduo de ácido pirúvico, um resíduo de ácido oxaloacético, um resíduo de tocoferol, um resíduo de ácido ascórbico, um resíduo de tiamina, ácido tióctico, um resíduo de ácido tióctico, um resíduo de acetilcisteína, um resíduo de ácido alfacetoglutárico, um resíduo de dimercapol, um resíduo de um doador de NO, um resíduo de glutationa, (RS)-2, 3- disulfanilopropan-l-ol,(R)-2-acetamido-3-ácido mercaptopropanóico, e um análogo de qualquer um dos supracitados.

Em outra configuração, R- ácido lipoico, dimercapol, acetato de Zinco, tetratiomolibdato de amónio ou trietilene-tetramina é combinado com, ao menos, um de um sal farmaceuticamente aceitável do composto IA, composto 2 e composto 3.

O composto, composição, formulação, método de síntese, e tratamento divulgados aqui podem ser implementados de qualquer jeito para realizar várias condições, e podem ser executados em uma forma conveniente para o mamífero. Outras características serão aparentes na descrição detalhada que acompanha a seguir.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra um primeiro método de síntese do composto representando composto IA.

A Figura 2 mostra um segundo método de síntese do composto representado pelo composto 2.

A Figura mostra um segundo método de síntese do composto representado pelo composto 3.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Na presente publicação, compostos de metais quelantes, composições, formulações e seus usos são divulgados. Os compostos constituem derivados da fórmula 1. Mais ainda, a composição de vários compostos constituindo de R- ácido lipoico, dimercapol, acetato de Zinco, tetratiomolibdato de amónio ou trietilene-tetramina é combinada com um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos derivados da fórmula 1. Em outra configuração, os métodos de fazer a fórmula 1 em compostos diferentes são divulgados.

O composto também pode constituir de tartrato, esilato, mesilato, sais de sulfato e sal de hidrato da fórmula 1. aqui o requerimento também fornece um kit contendo qualquer uma das composições farmacêuticas divulgadas aqui. O kit pode conter instruções para uso no tratamento de doenças associadas a toxicidade por cobre, problemas hepáticos ou complicações relacionadas.

Definições

Os seguintes termos e frases terão os significados determinados abaixo de como serão usados aqui. A menos que definido contrariamente, todos termos técnicos e científicos usados aqui tem o mesmo significado como entendido geralmente à indivíduos familiarizados com a área técnica.

O termo "alquil" refere-se ao grupo de radicais alifáticos saturados, inclusive os grupos alquilo de cadeia normal , os grupos alquilo de cadeia ramificada, grupos de cicloalquilos (alicíclico), os grupos de cicloalquilo de alquil-substituível, e os grupos alquilo de de cicloalquilo- substituível. Em configurações preferidas, alquil de cadeia normal ou de cadeia ramificada tem 30 ou menos átomos de carbono na sua espinha dorsal (por exemplo, C^Cso para cadeia normal, C3-C30 para cadeia ramificada), e, preferencialmente, 20 ou menos. Da mesma maneira, cicloalquilos preferidos tem de 3-10 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e mais preferivelmente têm 5, 6 ou 7 carbonos na estrutura de anel.

O termo "alquil", como usado aqui, refere-se a um radical hidrocarbono monovalente linear saturado ou de cadeia ramificada cpm um a doze átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquilo incluem, mas não são limitados a, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1 -propil (n-Pr, n- propil, - CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1 -butil (n-Bu, n-butil, - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-l -propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s- butil, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil (n- pentil, - CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (- CH(CH2CH3)2), 2- metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3 -metil- 1 -butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-l -butil (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil (- CH(CH3)CH2CH2CH2 CH3), 3-hexil (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (- C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptil, 1-octil, e similares. [0014] O termo "alquenilo" refere-se a radicais hidrocarbonetos monovalentes de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um local de insaturação, isto é, um carbono- carbono, ligação dupla sp, em que o radical de alquenilo inclui radicais tendo orientações "cis"e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". Os exemplos incluem, mas não são limitados a, etilenil ou vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), e similares. O termo "alcinos"refere-se a radical hidrocarboneto monovalente linear ou raminifcado de dois a doze átomos de carbono com, ao menos, um local de insaturação, isto é, um carbono- carbono, ligação tripla sp. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, etinil (-CECH),propinil (propargil, -CH2CECH), e similares.

Mais ainda, o termo "alquil"(ou "baixo alquil") como usado por toda especificação, exemplos, e afirmações, pretende incluir ambos alquis substituíveis ou não, o último se referindo a componentes alquils tendo substituintes repondo um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. Tais substituintes, se não especificado contrariamente, pode incluir, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alccarbonila-oxi, uma formila, ou um acil), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato, ou um tioformiato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um aminado, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, uma azida, um sulfidril, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, um sulfamoil, um sulfonamido, um sulfonil, um heterociclilo, uma aralquila, ou um componente aromático ou heteroaromático. Será entendido por indivíduos familiares com a área que os componentes substituíveis na cadeia de hidrocarboneto podem ser substituíveis também. Por exemplo, o substituintes de um alquil substituível pode incluir formas substituídas e não-substituídas de aminado, azida, imino, amido, fosforila (inclusive fosfonato e fosfinato), sulfonil (inclusive sulfato, sulfonamido, sulfamoil e sulfonato), e os grupos de sililo, assim como éter, alquiltios, carbonilas (inclusive cetonas, aldeídos, carboxilatos, e esters), -CF3, -CN e similares. Alquils substituíveis exemplarmente são descritos abaixo. Cicloalquilos podem ser substituíveis mais adiante com alquils, alquenilos, alcoxilas, alquiltios, aminoalquils, alquils de carbonila-substituida, - CF3, -CN, e similares.

O termo "acil"é reconhecido na área técnica e refere-se a um grupo representado pela fórmula genérica hidrocarbilaC(O)-, preferivelmente alquilC(O)-.

"Arila" significa uma montagem monocíclica ou policíclica em que cada anel é aromático ou quando fundido com um ou mais anéis forma uma montagem de anel aromática. Se um ou mais átomos do anel não é carbono (por exemplo, N, S), a arila é uma heteroarila. Cx arila e CX.Y arila são geralmente usadas onde X e Y indicam o número de átomos de carbono no anel.

O termo "acilamino" é reconhecido na área técnica e refere-se a um grupo amino substituível com um grupo acil e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula hidrocarbila C(O)NH-.

O termo "acilalquilo" é reconhecido na área técnica e refere-se a um grupo de alquil substituível com um grupo acil e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula hidrocarbila C(O)alquil.

O termo "aciloxi"é reconhecido na área técnica e refere-se a um grupo representado pela fórmula genérica hidrocarbilaC(O)O-, preferivelmente alquilC(O)O-.

O termo "alcoxi" refere-se a um grupo alquilo, preferivelmente um grupo de baixo alquil, tendo um oxigênio anexado ao mesmo. Grupos alcoxi representativos incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, tert-butoxilo e similares.

O termo "alcóxialquil" refere-se a um grupo alquilo substituível com um grupo alcoxi e pode ser representado pela fórmula generica de alquil-O-alquil.

O termo "alquenilo", como usado aqui, refere-se a um grupo alifático contendo, ao menos, uma ligação dupla e é pretendido incluir ambos alquenilos insubstituíveis ou substituíveis, o último referindo-se a componentes de alquenilo tendo substituintes repondo um hidrogênio em um ou mais carbonos do grupo alquenilo. Tais substituintes podem ocorrer em um ou mais carbonos que são incluídos ou não em um ou mais ligações duplas.

Além do mais, tais substituintes incluem todos contemplados para os grupos alquilo, como discutido abaixo, exceto onde estabilidade é proibitiva. Por exemplo, substituição dos grupos alquenilo por um ou mais grupos alquil, carbociclilo, arila, heterociclilo, ou heteroarila são contemplados.

O termo "alquilamino", como usado aqui, refere-se a um grupo amino substituível com, ao menos, um grupo alquilo.

O termo "alquiltio", como usado aqui, refere-se a um grupo tiol substituível com um grupo alquilo e pode ser representado pela fórmula genérica alquilS-.

O termo "alcinos", como usado aqui, refere-se a um grupo alifático contendo, ao menos, uma ligação tripla e é pretendido incluir "alcinos insubstituíveis" e "alcinos substituíveis", o último referindo-se a componentes de alcinos tendo substituintes repondo um hidrogênio em um ou mais carbonos do grupo alcino. Tais substituintes podem ocorrer em um ou mais carbonos que são inclusos ou não em uma ou mais ligações triplas. Além do mais, tais substituintes incluem todos os contemplados para os grupos alquilo, como discutido acima, exceto onde estabilidade é proibitiva. Por exemplo, a substituição dos grupos alcino por um ou mais grupos alquil, carbociclilo, arila, heterociclilo, ou heteroarila, é contemplado.

O termo "éter", como usado aqui, refere-se a um grupo hidrocarbila ligado por um oxigênio a outro grupo hidrocarbila. Conseqüentemente, um substituinte de éter de um grupo hidrocarbila pode ser hidrocarbila-O-. Os éteres podem ser simétricos ou não. Os exemplos de éter incluem, mas não são limitados a, heterociclo-O-heterociclo e arila-O- heterociclo. Os éteres incluem os grupos "alcóxialquil", que podem ser representados pela fórmula generica alquil-O-alquil.

A "halo" e "halogênio", como usado aqui, significa halogênio e inclui cloro, fluor, bromo e iodo.

Os termos "hetaralquila" e "heteroaralquila", como usados aqui, referem-se a um grupo alquilo substituível com um grupo hetarila.

O termo "heteroalquil", como usado aqui, refere-se a uma cadeia saturada ou insaturada de átomos de carbono e, ao menos, um heteroátomo, em que não tenha dois heteroátomos adjacentes.

Os termos "heteroarila" e "hetarila" incluem estruturas aromáticas de anel único substituídas ou não, preferivelmente 5- a 7- membros dos anéis, mais preferivelmente 5- a 6- membros dos anéis, cujas estruturas de anel incluem, ao menos, um heteroátomo, preferivelmente de um a quatro heteroátomos, mais preferivelmente um ou dois heteroátomos. Os termos "heteroarila" e "hetarila" também incluem sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis contíguos em que ao menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalcinos, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilos. Os grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e similares.

O termo "heteroátomo", como usado aqui, significa um átomo de qualquer elemento menos carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

Os termos "heterociclilo", "heterociclo" e "heterocíclico" referem-se a estruturas de anel substituídas ou não- substituídas não-aromáticas, preferivelmente 3- a 10- membros dos anéis, mais preferivelmente 3- a 7- membros dos anéis, cujo estruturas de anel incluem ao menos um heteroátomo, preferivelmente um a quatro heteroátomos, mais preferivelmente um ou dois heteroátomos. Os termo "heterociclilo" e "heterocíclico" também incluem sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis contíguos em que ao menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalcinos, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilos. Os grupos heterociclilo incluem, por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, e similares.

O termo "heterocicliloalquil", como usado aqui, refere-se a um grupo alquilo substituível com um grupo heterociclo.

O termo "hidrocarbila", como usado aqui, refere-se a um grupo que é ligado por um átomo de carbono que não tem substituintes =0 nem =S, e geralmente tem ao menos uma ligação de carbono-hidrogênio e primeiramente uma espinha dorsal de carbono, mas opcionalmente pode incluir heteroátomos. Assim, grupos como metil, etoxiloetil, 2-piridila, e trifluorometil são considerados como hidrocarbila para o propósito deste requerimento, mas substituintes tal como acetil (que tem um substituinte =0 no carbono que liga) e etoxilo (que é ligado por oxigênio, não carbono) não são. Os grupos hidrocarbila incluem, mas não são limitados a, arila, heteroarila, carbociclo, heterociclo, alquil, alquenilo, alcinos, e combinações desses.

O termo "hidroxialquil", como usado aqui, refere-se a um grupo alquilo substituível com um grupo hidroxi.

O termo "cetona" é reconhecido na área técnica e pode ser representado, por exemplo, pelo fórmula C (O) R9, em que R9 representa um grupo hidrocarbila.

O termo "baixo" quando usado junto a um componente químico, tal como, acil, aciloxi, alquil, alquenilo, alcinos, ou alcoxi quer dizer que inclui os grupos onde há dez ou menos átomos de não- hidrogênio no substituinte, preferivelmente seis ou menos. Um "baixo alquil", por exemplo, refere-se a um grupo alquilo que contém dez ou menos átomos de carbono, preferivelmente seis ou menos. Baixo alquils incluem metil e etílico. Em certas configurações, substituintes de acil, aciloxi, alquil, alquenilo, alcinos, ou alcoxi definidos aqui são respectivamente baixo acil, baixo aciloxi, baixo alquil, baixo alquenilo, baixos alcinos, ou baixo alcoxi, quer eles apareçam sozinhos ou em combinação com outros substituintes, tal como nas recitações de hidroxialquil e aralquila (no caso, por exemplo, os átomos dentro do grupo de arila não são contados ao contar os átomos de carbono no substituinte de alquil).

O termo "substituível" refere-se aos componentes que têm substituintes repondo hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal. Será entendido que "substituição" ou "substituível com" inclui a condição implícita que tal substituição é de acordo com a valência permitida do átomo substituível e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não sofre transformação espontaneamente tal como por reorganização, ciclização, eliminação, etc. Como usado aqui, o termo "substituível" é contemplado a incluir todos substituintes permitidos de compostos orgânicos. Em uma visão ampla, os substituintes permitidos incluem acíclico e cíclico, de cadeia ramificada e não, carbocíclico e heterocíclico, substituintes aromático e não-aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permitidos podem ser um ou mais do mesmo, ou diferente, para compostos orgânicos apropriados. Para propósitos deste requerimento, o heteroátomos, tal como nitrogênio, podem ter hidrogênio e/ou qualquer substituintes permitidos de compostos orgânicos descritos aqui que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Substituintes podem incluir qualquer substituintes descritos aqui, por exemplo, um componente halogênio, hidroxila, carbonila (tal como uma carboxila, uma alccarbonila-oxi, uma formila, ou um acil), tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato, ou um tioformiato), alcoxila, fosforila, fosfato, fosfonato, fosfinato, aminado, amido, amidina, imina, ciano, nitro, azida, sulfidril, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociclilo, aralquila, aromático ou heteroaromático. Será entendido por indivíduos familiares com a área que os componentes substituíveis na cadeia de hidrocarboneto podem ser substituíveis também, se apropriado.

A menos que seja especificamente determinado como "insubstituível," referências aos componentes químicos aqui serão entendidos que incluem variantes substituíveis. Por exemplo, referência a um grupo "arila" ou componente inclui, implicitamente, ambas variantes substituíveis e insubstituíveis.

"Substituível ou insubstituível" significa que um dado componente pode consistir em só substituintes de hidrogênio por valências disponíveis (insubstituível) ou mais adiante pode constituir em um ou mais substituintes de não-hidrogênio por valências disponíveis (substituível) que contrariamente não são especificados pelo nome do componente dado. Por exemplo, isopropil é um exemplo de um componente de ethylene que é substituível por -CH3. Em geral, um não-substituinte de hidrogênio pode ser qualquer substituinte que pode ser ligado a um átomo do componente dado que é especificado para ser substituível. Os exemplos de substituintes incluem, mas não são limitados a, aldeído, alicíclico, alifático, (Cl-10) alquil, alquilene, alquilidene, amide, aminado, aminoalquil, aromático, arila, bicicloalquilo, bicicloarila, carbamil, carbociclilo, carboxila, o grupo carbonila, cicloalquilo, cicloalquiloena, ester, halo, heterobicicloalquilo, heterocicloalquiloena, heteroarila, heterobicicloarila, heterocicloalquilo, oxo, hidróxi, iminocetona, cetona, nitro, oxaalquil e componentes oxoalquil, cada um pode ser opcionalmente substituível ou insubstituível. Em uma configuração particular, exemplos de substituintes incluem, mas não são limitados a, hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidróxi, carbonila-oxi, (Cl-10) alcoxi, (C4-12) arila-oxi, hetero(Cl-10)arila-oxi, carbonila, oxicarbonila, aminocarbonila, aminado, (Cl- 10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Cl-lO)alquil, halo (Cl-10) alquil, hidróxi (Cl-10) alquil, carbonila (Cl-lO)alquil, tiocarbonila (Cl-lO)alquil, sulfonil (Cl-10) alquil, sulfinil (Cl-10) alquil, (Cl-lO)azaalquil, imino (Cl-10) alquil, (C3-12) cicloalquilo (Cl-5) alquil, hetero (C3-12) cicloalquilo (Cl-lO)alquil, arila (Cl-lO)alquil, hetero (Cl-10) arila (Cl-5) alquil, (C9- 12) bicicloarila (Ci_s) alquil, hetero (Ce-|2) bicicloarila (Cl_5) alquil, (C3-12) cicloalquilo, hetero (C3-12) cicloalquilo, (C9-12) bicicloalquilo, hetero (C3-,2) bicicloalquilo, (C4-,2) arila, hetero (Cl-10) arila, (C9- 12) bicicloarila e hetero (C4-12) bicicloarila. Além do mais, o próprio substituinte é opcionalmente substituível por outro substituinte. Em uma configuração em particular, exemplos do outro substituinte incluem, mas não são limitados a, hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxy, hidróxi, carbonila-oxi, (Cl-lO)alcoxi, (C4-l2) arila-oxi, hetero (Cl-10) arila-oxi, carbonila, oxicarbonila, aminocarbonila, amino, (Cl-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Cl-10) alquil, halo (Cl-lO)alquil, hidróxi (Cl-10) alquil, carbonila (Cl-10) alquil, tiocarbonila (Cl-10) alquil, sulfonil (Cl-10) alquil, sulfinil (Cl-lO)alquil, (Cl-10) azaalquil, imino (Cl-10) alquil, (C3-12) cicloalquilo (Cr 5) alquil, hetero (C3-12) cicloalquilo (Cl-10) alquil, arila (C110) alquil, hetero (Ci-io) arila (Ci_5) alquil, (C9-l2) bicicloarila (Ci-5) alquil, hetero (C8-12) bicicloarila (Ci_s) alquil, (C3-12) cicloalquilo, hetero (C3_ 12) cicloalquilo, (C9-i2) bicicloalquilo, hetero (C3-12) bicicloalquilo, (C4-í2) arila, hetero (Cl-10) arila, (C9-12) bicicloarila e hetero (C4- i2) bicicloarila.

Os compostos do presente composto da fórmula 1 podem ser apresentados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da presente publicação também podem estar presentes na forma de esters farmaceuticamente aceitáveis (isto é, o metil e esters etílico dos ácidos da fórmula I que são usados como pró-fármacos). Os compostos da presente publicação também podem ser criados em solução, isto é hidratados. A criação de solução pode ser executada no processo industrial ou pode acontecer, isto é, como conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente sem água da fórmula I (hidratação).

Compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferem na natureza ou seqüência das ligações de seus átomos ou no arranjo no espaço de seus átomos são denominados "isômeros". Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos em espaço são denominados "estereoisômeros". Diastereoisômeros são estereoisômeros com configuração oposta em um ou mais centro quiral que não são enantiômeros. Estereoisômeros suportando um ou mais centros assimétricos que não são cópias super-impostas um do outro são denominados "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro, ou centros, assimétrico e é descrito pelas regras R- e S- das sequências de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizada e designado como dextro-rotação ou levorotação (isto é, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir como um enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo proporções iguais do enantiômeros é chamado "mistura racémica".

O termo "sulfato" é reconhecido na área técnica e refere-se ao grupo OSO3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Um sulfato do composto da fórmula 1 ou cristal desse pode ser um hidrato. O número da água combinada pode ser controlado variando a condição de recristalização ou secagem. A forma de sal pode ser sal de cloridrato também.

O termo "polimorfo", como usado aqui, é reconhecido na área técnica e refere-se a uma estrutura de cristal de um dado composto.

"Resíduo" é um termo reconhecido na área que se refere a uma porção de uma molécula. Por exemplo, um resíduo de ácido tióctico pode ser: ácido di-hidrolipoico, ácido bisnorlipoico, ácido tetranorlipóico, 6,8-bismetilmercapto- ácido octanóico, 4,6-bismetilmercapto- ácido hexanóico, 2,4-bismetilmeracapto-ácido butanóico, 4,6-bismetilmercapto- ácido hexanóico.

O termo "pró-fármaco" pretende abranger compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente publicação. Um método comum para fazer um pró-fármaco é incluir selecionados componentes que são hidrolizados sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras configurações, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzímica do animal hospedeiro.

O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhecido na área técnica e inclui administração ao hospedeiro de uma ou mais das composições do assunto. Se for administrado antes de manifestação clínica da condição indesejável (por exemplo, doença ou outro estado indesejável do animal hospedeiro), então, o tratamento é profilático, isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejável, ao passo que se é administrado depois de manifestação da condição indesejável, o tratamento é terapêutico, (isto é, é pretende diminuir, melhorar, ou estabilizar a condição indesejável existente ou efeitos colaterais do mesmo).

O termo "solvate"como usado aqui, refere-se a um composto formado por solvatação (por exemplo, um composto formado pela combinação de moléculas solventes com moléculas ou íons dsolvato.

A presente publicação também contempla pró- fármacos das composições divulgadas aqui, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos pró-fármacos.

Este requerimento também divulga uma composição farmacêutica constituindo um transportador farmaceuticamente aceitável e a composição de ácido tióctico ou um resíduo de ácido tióctico, dimercapol ou acetilcisteína e sais de um composto do Composto IA ou 2 ou 3. Este requerimento divulga mais adiante uma composição farmacêutica constituindo um transportador farmaceuticamente aceitável e (a) ácido lipoico ou resíduo de lipoato e (b) um composto da fórmula I (c) dimercapol ou Acetilcisteína ou acetato de zinco ou tetratiomolibdato de amónio. A composição farmacêutica pode ser formulada para administração sistêmica ou tópica. A composição farmacêutica pode ser formulada para administração oral, injeção, administração subdermal, ou administração transdermal. A composição farmacêutica mais adiante pode constituir ao menos um de um estabilizador farmaceuticamente aceitável, diluente, tensioativo, cargas, aglutinante, e lubrimayt.

Adicionalmente, a concentração ideais e/ou quantidades ou quantias de qualquer composto IA, 2 e/ou 3, em particdular, ou composição pode ser ajustada para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clínico a que a preparação é aplicada, por exemplo, o local tratado, o tipo de paciente, por exemplo, ser humano ou não humano, adulto ou criança, e a natureza da doença ou condição.

A doença de Wilson (WD, iniciais em inglês) é uma doença autossômica recessiva do metabolismo de cobre que leva à acumulação deste metal em diferentes órgãos e tecidos. Sintomas hepáticos e neurológicos são as características clínicas principais da doença. As doenças associadas ao cobre estão sendo cada vez mais registradas tanto em homem como animais. O cobre também tem um papel em doenças fatais de fígado, não-Wilsonianas, afetando crianças pequenas com uma anormalidade genética do metabolismo de cobre. O acúmulo em excesso de cobre também ocorre em conseqüência de doenças crônicas de fígado, tal como cirrose biliária primária, e hepatite crônica em mamíferos, tais como seres humanos e animais.

Em certas configurações, o compostos IA, 2 e 3 da fórmula I e composições desta podem ser usados para tratar uma ou mais doenças ou complicações relacionadas a toxicidade por cobre. As complicações incluem Hepáticas (cirrose, hepatite ativa crônica, fracasso hepático fulminante), Neurológicas (bradycinesia, rigidez, tremor, ataxia, discinesia, disartria, convulsões), Psiquiátricas (perturbações comportamentais, dano cognitivo, psicose), Oftalmológicas (anéis de kayser-Fleischer, cataratas), Hematológicas (hemólise, coagulopatia), Renais (defeitos tubulares renais, reduzida filtragem glomerular, nefrolitiase), Cardiovasculares (cardiomiopatia, arritimia, perturbações de condução, disfunção autônoma), Musculo- esqueletais (osteomalacia, osteoporose, doenças degenerativas das articulações), Gastrointestinais (colelitíase, pancreatitis, peritonite bacteriana), Endocrinológicas (amenorreia, aborto espontâneo, puberdade atrasada, ginecomastia), Dermatológicas (hiperpigmentação, amaythosis nigrimays).

As composições podem ser administradas sozinhas ou em combinação com transportadores farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluentes, em dose única ou múltiplas doses, e com outras drogas, por exemplo, um analgésico, mas não limitado ao mesmo. Transportadores, veículos e diluentes farmacêuticamente convenientes incluem diluentes sólidos inertes ou cargas, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas pela combinação das composições e dos transportadores, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são, então, facilmente administradas em uma variedade de formas e dosagens, tais como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções injetáveis e similares. Estas composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como sabores, aglutinantes, excipientes e similares. Assim, para propósitos de administração oral, comprimidos contendo vários excipientes tais como L- arginina, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregados junto com vários desintegrantes tais como goma, ácido algínico e certos silicatos complexos, junto com agentes aglutinantes tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, dodecil sulfato de sódio e talco são freqüentemente utilizados para propósitos de fabricação dos comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e duras. Materiais apropriados para isto incluiem lactose ou açúcar de leite e glicóis ares de polietileno de alto peso molecular. Quando suspensões aqüosas ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo essencial nessas pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou de sabor, colorantes ou fingimentos e, se desejado, agentes emulsionadores ou suspensores, junto com diluentes tal como água, etanol, glicol de propileno, glicerina e combinações desses.

Além dos ingredientes ativos ou terapêuticos, comprimidos podem conter um número de materiais inertes conhecido como excipientes. Eles podem ser classificados de acordo com o papel que eles exercem no comprimido final. A composição primária pode incluir uma ou mais de uma carga, aglutinante, lubrificante e glidante. Outros excipientes que dão características físicas ao comprimido terminado são agentes colorantes, e sabores (especialmente no caso dos comprimidos para mastigar). Sem excipientes, a maioria das drogas e ingredientes farmacêuticos não poderia ser diretamente produzida em comprimidos. Isto se deve. Principalmente, devido ao fluxo pobre e propriedades coesivas da maioria das drogas. Geralmente, excipientes são adicionados a uma formulação para conferir bom fluxo e características da compressão ao material sendo comprimido. Tais propriedades são conferidas por passos pré-tratamento, tais como granulação via úmida, esmagamento, atomização ou cristalização.

Lubrificantes geralmente são adicionados para prevenir os materiais da produção dos comprimidos de aderir nos punções, para reduzir a fricção durante a compressão do comprimido, e permitir a remoção do comprimido do molde. Tais lubrificantes geralmente são incluídos na mistura final do comprimido em quantias geralmente de, aproximadamente, 1% do peso.

Outras características desejáveis dos excipientes incluem o seguinte: alta-compressibilidade para permitir que comprimidos fortes sejam feitos com baixas forças da compressão; confere qualidades coesivas ao material em pó; índice aceitável de desintegração; propriedades boas de fluxo que podem melhorar o fluxo de outros excipientes na fórmula; e coesividade (para prevenir comprimido de esmigalhar durante processo, envio e manejo).

Há ao menos três processos comercialmente importantes para produzir comprimidos: granulação via úmida, compressão direta e granulação via seca (esmagamento ou compressão Por meio de rolos compressores). O método de preparação e tipo dos excipientes são selecionados para dar a formulação do comprimido as características físicas desejadas que permitem a compressão rápida dos comprimidos. Depois da compressão, os comprimidos devem ter um número de atributos adicionais, tais como aparência, dureza, capacidade de desintegração e um perfil de dissolução aceitável. A escolha de cargas e outros excipientes dependerão da substância química e propriedades físicas da droga, comportamento da mistura durante processamento e as propriedades dos comprimidos finais. Os estudos de pré- formulação são feitos para determinar a substância química e compatibilidade física do componente ativo com excipientes proposto.

As propriedades da droga, formas de dosagem e a economia da operação determinará a seleção do melhor processo para produzir os comprimidos. Geralmente, granulação via úmida e compressão direta são usados no desenvolvimento de um comprimido.

Uma formulação constitui o seguinte: um composto da fórmula I, e um aglutinante. Os exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, gomas; celuloses e derivados, por exemplo, celulose microcristalina, celulose hidroxipropil, hidroxietil celulose e hidroxi-propil-metil-celulose; sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarídeos; e gelatina. O aglutinante, por exemplo, pode ser presente em uma quantia de aproximadamente 1 % a 40% do peso da composição tal como 1 % a 30% ou 1 % a 25% ou 1 % a 20%.

Opcionalmente, um, dois, três ou mais diluentes pode, ser adicionados às formulações divulgadas aqui. Os exemplos de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextrates, dextrin, dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. As cargas e/ou diluent, por exemplo, podem estar presentes em uma quantia de aproximadamente 15% a 40% do peso da composição. Em certas configurações, diluentes são celulose microcristalina que é fabricada pela hidrólise controlada de alfa-celulose, obtido como uma polpa de materiais fibrosos de planta, com soluções diluídas ácidas minerais. Após a hidrólise, a hidrocelulose é purificada por filtragem e a chorume aquoso é atomizado para formar partículas secas, porosas de uma distribuição ampla de tamanho. Celulose microcristalina conveniente terá um tamanho médio de partícula de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 200 nm. A celulose microcristalina é disponível em vários fornecedores. Celulose microcristalina conveniente inclui Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 and Avicel PH 200, fabricadas pela FMC Corporation. A celulose microcristalina pode estar presente em uma formulação de comprimido em uma quantia de de aproximadamente 25% a 70% do peso. Outro intervalo apropriado deste material é de aproximadamente 30% a 35% do peso; ainda outro intervalo apropriado de de aproximadamente 30% a 32% do peso. Outro diluente é lactose. A lactose pode ser moída e ter um tamanho médio de partícula entre aproximadamente 50 e 500 μm antes de formular. A lactose pode estar presente na formulação do comprimido em uma quantia de aproximadamente 5% a 40% do peso, e pode ser de aproximadamente 18% a 35% do peso, por exemplo, pode ser de aproximadamente 20% a 25% do peso.

Opcionalmente um, dois, três ou mais desintegrantes podem ser adicionados às formulações descritas aqui. Os exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, gomas; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímero em rede, por exemplo, polivinilpirrolidona em rede, carboximetilcelulose de cálcio em rede e carboximetilcelulose de sódio em rede; polissacarídeos de soja; e goma de guar. O desintegrante, por exemplo, pode estar presente em uma quantia de aproximadamente 2% a 20%, por exemplo, de aproximadamente 5% a 10%, por exemplo, aproximadamente 7% sobre o peso da composição. Um desintegrante é também um componente opcional mas útil da formulação do comprimido. Desintegrantes são incluídos para assegurar que o comprimido tem um índice aceitável de desintegração. Desintegrantes típicos incluem derivados de goma e sais de carboximetilcelulose. O glicolato de goma de sódio é um desintegrante apropriado para esta formulação. Em certas configurações, o desintegrante é presente na formulação do comprimido em uma quantia de aproximadamente 0% a 10% do peso, e pode ser de aproximadamente 1% a 4% do peso, por exemplo de aproximadamente 1,5% a 2,5% do peso.

Opcionalmente um, dois, três ou mais lubrificantes podem ser adicionados às formulações divulgadas aqui. Os exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e glidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, gomas, talco, fosfato tricálcico, estearato de magnésio, estereato de alumínio, estereato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, glicol de polietileno, celulose em pó e celulose microcristalina. O lubrificante, por exemplo, pode ser presente em uma quantia de aproximadamente 0,1% a 5% do peso da composição; ao passo que, o glidante, por exemplo, pode ser presente em uma quantia de aproximadamente 0,1% a 10% do peso. Os lubrificantes geralmente são adicionados para prevenir os materiais que produzem os comprimidos de aderir nos punções, reduz fricção durante compressão do comprimido e permite a remoção do comprimido dos moldes. Tais lubrificantes, geralmente, são incluídos na mistura final do comprimido em quantias geralmente menores que 1% do peso. O componente lubrificante pode ser hidrofóbico ou hidrofílico. Os exemplos de tais lubrificantes incluem ácido esteárico, talco e estearato de magnésio. O estearato de magnésio reduz a fricção entre as paredes dos moldes e a mistura do comprimido durante a compressão e expulsão dos comprimidos. Ajuda a prevenir a adesão do comprimidos aos punções e molde. O estearato de magnésio também ajuda no fluxo do pó na tremonha e nos moldes. Tem um alcance de tamanho de partícula de 450-550 micros e um intervalo de densidade de 1,00-1,80 g/ml. É estável e não polimeriza dentro da mistura que produz os comprimidos. Um lubrificante, estearato de magnésio também pode ser empregado na formulação. Em alguns aspectos, o lubrificante é presente na formulação do comprimido em uma quantia de aproximadamente 0,25% a 6%; também empregado é um nível de aproximadamente 0,5% a 4% do peso; e de aproximadamente 0,1% a 2% do peso. Outros possíveis lubrificantes incluem talco, glicol de polietileno, sílica e óleos vegetais endurecidos. Em uma configuração opcional, o lubrificante não é presente na formulação, mas é pulverizado sobre os moldes ou sobre os punções ao invés de serem adicionados diretamente à formulação.

Outras cargas sólidas ou transportadores convencionais, tais como amido de milho, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, estereato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, glicerol mono- e diestereato, sorbitol, manitol, gelatina, gomas naturais ou sintéticas, tais como celulose de carboximetil, celulose de metil, alginato, dextran, goma de acácia, goma de karaya, goma locusta, goma tragacanto e similares, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, desintegradores, tingimentos e sabores opcionalmente podem ser empregados.

Exemplos Adicionais dos excipientes úteis que opcionalmente podem ser adicionados à composição são descritos no Manual dos Excipientes Farmacêutico, 3a edição, Editado por A. H. Kibbe, Publicado por: Associação Farmacêutica Americana, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, ou Manual dos excipientes Farmacêutico (4a edição), Editado por Raymond C Rowe - Editor: A ciência e Pratica.

As formulações, para os comprimidos por exemplo, podem conter por exemplo 3 a 800, ou 20 a 600, por exemplo 50, 250, 300, ou 400, mg dos compostos do Composto IA, 2 e/ou 3 e composições divulgadas aqui, por exemplo, compostos da fórmula I ou II ou sais de um composto do Composto IA, 2 e/ou 3, ou uma composição constituindo (a) ácido lipoico ou resíduo de lipoato e (b) um composto do Composto IA, 2 e/ou 3 e, (c) dimercapol ou Acetilcisteína ou acetato de zinco ou tetratiomolibdato de amónio.

As composições do assunto podem ser administradas uma vez, ou podem ser divididas em um número de doses menores a serem administradas em intervalos variáveis de tempo, dependendo em parte no índice de liberação das composições e a dosagem desejada.

Formulações Oftálmicas, ungüentos de olho, pós, soluções e similares, também são contempladas como estando dentro do alcance das revelações deste. Os exemplos de transportadores convenientes aquosos e não-aquosos que podem ser empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, poliols (tal como glicerol, glicol de propileno, glicol de polietileno, e similares), e misturas convenientes desses, óleos vegetais, tal como azeite, e esters orgânicos injetáveis, tal como oleato etílico. Fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho necessário de partícula no caso de dispersões, e pelo uso de tensioativos.

MÉTODOS DE SÍNTESE EXEMPLO DE SÍNTESE 1:

Figuras 1, 2 e 3 mostram um processo de síntese de cinco passos para a composição da fórmula 1 para vários compostos tal como composto IA, 2 e 3.

Passo 1 Composto IA, 2 e 3: (2S)-2-amino-3-metil-3- sulfanilo-ácido butanóico (composto 1 inicial) ou D-(-)- Penicilamina e Diclorometano (DCM) foram misturados juntos como uma mistura de reação em uma garrafa de pressão contendo um misturador magnético. A garrafa de pressão contendo a mistura de reação (composto 1 intermediário) foi firmemente fechada com um septo de borracha. A garrafa de pressão contendo a mistura de reação mais adiante foi esfriada em de 2 isoproponol / gelo seco em 7 - 80 C no banho de gelo seco. Isobutileno condensado foi transferido à garrafa de pressão, usando uma cânula, seguido adicionando de algumas gotas de ácido sulfúrico à mistura de reação. A adição de isobutileno foi continuada por um período de 2 horas. A mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por umas 16 horas adicionais. A garrafa de pressão foi mantida em I- PrOH/banho de gelo seco e o septo de borracha cuidadosamente foi retirado. A mistura de reação foi permitida a eliminar gases completamente mexendo por vários minutos. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação, e a mistura resultante de reação foi mexida por 2 horas à temperatura ambiente. O pH da camada aquosa foi medido e foi registrado como pH 8. A água foi adicionada para a remoção da emulsão que foi formada durante o passo de neutralização. A camada aquosa foi tratada com DCM e então extraído. Os extratos inteiros de DCM foram postos juntos. O conjuntos dos extratos de DCM foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, água, e solução de NaCI aquosa saturada. A camada orgânica resultante foi secada sob atmosfera MgSO4, concentrado e filtrado sob pressão reduzida rendeu o composto 2 intermediário.

Passo 2 para composto IA, 2 e 3: A condensação de tiol aminado com paraformaldeído em etanol à temperatura ambiente por 30 minutos rendeu derivados de tiazolidina como composto 3 intermediário.

Passo 3 para composto IA, 2 e 3: Os derivados de tiazolidina composto 3 intermediário foram tratados com 1,0 equivalentes de de 1- cloroetilcloroformato em presença de 1,5 equivalentes de N, N- Diisopropiletilamina (DIPEA) em dimercapol anidro em 0°C. A mistura de reação foi permitida de ser mexida por 30 mín em 0°C e rendeu composto 4 intermediário. Em conclusão da reação, a qualidade foi controlada e foi registrada executando xromatografia em capa fina (TLC). Baseado na observação se a qualidade era satisfatória, os compostos 4 intermediários do passo 3 foi então diretamente usados para o próximo passo, sem qualquer outro processo de purificação.

Passo 4 para composto IA: O sal de potássio de ácido lipoico foi obtido ao reagir ácido lipoico e anidros K2CO3 sob Dimetilformaldeído seco em 0°C.. Esta mistura de reação do passo 3 foi adicionada lentamente na solução acima e, então, a mistura bruta da reação foi permitido mexer por 16 h à temperatura ambiente. A reação foi controlada por TLC. A mistura bruta da reação foi então destilada à vácuo e separada usando água e Diclorometano. As camadas combinadas aquosas e orgânicas foram lavadas com solução de salmoura, secado sobre anidros Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. A mistura bruta da reação foi purificada por cromatografia em coluna mais de 100-200 com gel de sílica de malha para render ácido lipoico derivado do composto 5 intermediário.

Passo 4 para composto 2: Composto 4 intermediário foi adicionado lentamente à solução de ( 2-dimetil-l, 3-ditiolan-4-yl) sal de sódio metanol, em dimetilformamide (DMF) seco a 0°C para fazer mistura de reação 3. A mistura de reação 3 foi mexida porl6 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação 3 foi secada usando técnica de evaporação. A mistura secada de reação foi dividida e então foi lavada com água e DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secadas sobre anidros Na2SO4 e então evaporadas sob pressão reduzida. O bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna por mais de 100-200 com gel de sílica de malha rendendo composto 5.

Passo 4 para composto 3: Composto 4 intermediário foi adicionado lentamente à solução de "3-acetiltiazolidina-4 acid potassium salt"em dimetilformamide (DMF) seco a 0°C para fazer a mistura de reação 3. A mistura de reação 3 foi mexida por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação 3 foi secada usando técnica de evaporação. A mistura secada de reação foi dividida e então foi lavada com água e DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secado sobre anidros Na2SO4 e então evaporada sob pressão reduzida. O bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna por mais de 100-200 com gel de sílica de malha para render composto 5.

Passo 5 Composto IA: Composto 5 intermediário obtido no prévio passo 4 foi tratado com 25% ácido trifluoroacético dissolvido em DCM para hidrolizar o ester de tert-butil com o grupo de tiazolidina do composto 5 intermediário. Esta reação rendeu o composto 6 final.

Passo 5 para composto 2: O passo final é hidrólise de ester de tert-butil, acetonida e o grupo tiazolidina do composto 5 intermediário. O composto 5 intermediário é tratado com 25% TFA dissolvido em DCM para produzir composto 6 final. Em uma configuração, o ester de tert-butil pode ser preparado usando as condições de ligamento del-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI). Pode ser preparado reagindo D-(-)-Penicilamina com t- butanol usando condições de ligamento de EDCI. Em outra configuração, primeiro pode-se proteger aminotiol de D-(-)-Penicilamina e então reagindo com anidrido de Boc e 4-(N,N- dimetilamino) piridina (DMAP) dissolvidos em DCM. Em outra configuração, o aminoácido pode ser convertido a tert- butliester pela reação do aminoácido com t-butanol, sulfato de magnésio e ácido sulfúrico misturados com DCM.

Passo 5 para composto 3: O passo final é hidrólise de ester de tert-butil, acetonida e o grupo tiazolidina do composto 5 intermediário. Composto 5 intermediário é tratado com 25% TFA dissolvido em DCM para produzir composto 6 final. Em uma configuração, o ester de Tert-butil pode ser preparado usando as condições de ligamento de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI). Pode ser preparado reagindo (2S)-2-amino-3-metil-3- sulfanilo-ácido butanoico com t-butanol usando condições de ligamento de EDCI. Em outra configuração, primeiro pode-se proteger aminotiol de aminotiol of (2S)-2-amino-3-metil-3-sulfanilo-ácido butanoico e, então, reage com anidrido de SBoc e 4-(N,N- dimetilamino) piridina (DMAP) dissolvidos em DCM. Em outra configuração, o aminoácido pode ser convertido a tert-butlyester reagindo o aminoácido com t-butanol, sulfato de magnésio e ácido sulfúrico misturados com DCM.

RESULTADOS DAS SÍNTESES:

Composto IA:

M.F : C16H27NO6S3, Massa Molecular: 426

Tabela 2: Análise H NMR

Composto 2:

M.F : C11H21NO5S3, Massa Molecular: 343

10 Table 4 - Análise H NMR

Composto 3:

M.F : C13H22N2O7S2, Massa Molecular.: 382

Tabela 6-Análise H NMR

Em outra configuração, uma dosagem eficaz para o composto da fórmula 1 está no intervalo de aproximadamente 0,3 mg/Kg/dia a 60 mg/Kg/dia em únicas doses divididas, por exemplo 1 mg/Kg/dia a 50 mg/Kg/dia em únicas doses divididas. Os compostos da fórmula 1 podem ser administrados em uma dose de, por exemplo, menos que 2 mg/Kg/dia, 5 15 mg/Kg/dia, 10 mg/Kg/dia, 20 mg/Kg/dia, 30 mg/Kg/dia, ou 40 mg/Kg/dia. Os compostos da fórmula 1 também podem ser administrados a um paciente humano em uma dose de, por exemplo, entre 50 mg e 1000 mg, entre 100 mg e 800 mg, ou menos que 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, ou 100 mg por dia. Em certas configurações, estas composições são administradas em uma quantia menor que 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, ou 10% dos compostos da fórmula 1, exigido para o mesmo benefício terapêutico. Os comprimidos de liberação prolongada podem ter um revestimento que pode 5 liberar a droga de forma lenta.

A presente publicação fornece, entre outras coisas, composições e métodos para tratar doenças e complicações relacionadas com toxicidade por cobre. Enquanto configurações específicas da publicação de assunto foram discutidas, a especificação acima é ilustrativa e não restritiva.

Muitas variações dos compostos, composições e métodos desta tornar-se-ão aparente a indivíduos familiares com a área quando revendo esta especificação. APLICABILIDADE INDUSTRIAL Há múltiplas aplicações para composto da fórmula 1, composição da fórmula 1 com aditivos farmaceuticamente aceitáveis para tratar 15 mamíferos sofrendo de doenças hepáticas, mais especificamente acumulação genética e anormal de metal no fígado em geral. Estas composições podem ser usadas no tratamento de doenças relacionadas a retenção de cobre e suas complicações em doenças hepáticas.

Claims

1. “COMPOSTO” caracterizadopor possuir a Fórmula 1A;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. “COMPOSTO” de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ser pelo menos um do grupo que consiste em sal de tartrato, esilato, mesilato, sulfato, hidrato e cloridrato.

3. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”, caracterizadopor compreender o composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 e pelo menos um do grupo que consiste em ácido R - (+) lipóico, acetilcisteína e dimercaprol, e pelo menos um do grupo que consiste em zinco e trietilenotetramina.

4. “COMPOSTO” de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou composição farmacêutica, ou de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopor ser utilizado no tratamento de um mamífero que sofre de uma doença do fígado.

5. “COMPOSTO” caracterizadopara utilização de acordo com a reivindicação 4, ou uma composição para utilização de acordo com a reivindicação 4, onde a doença do fígado está relacionada com a toxicidade do cobre.

6. “COMPOSTO” para utilização de acordo com a reivindicação 4 ou 5 caracterizadopor a doença do fígado ser doença de ‘Wilson’.

7. “COMPOSTO” para utilização de acordo com as reivindicações 4 a 6, caracterizadopor o composto ser administrado na forma de pelo menos um membro do grupo consistindo em fórmula peroral, tópica, transmucosa, inalação, aplicação parenteral e penetração tecidual.