CN102813939A - 前列腺癌特异性基因-病毒药物 - Google Patents

前列腺癌特异性基因-病毒药物 Download PDF

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丁苗
范钧锴
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Abstract

本发明公开了一种前列腺癌特异性的靶向基因-病毒药物。使用腺病毒，其早期基因E1A的天然启动子被前列腺癌特异性启动子DD3取代，构成一种溶瘤腺病毒，后者携带前列腺癌特异的抗癌基因PTEN，如其抗癌作用还不够强，不足以基本全部消灭癌症，则可在同一载体上加上下述基因与之共用，如TRAIL、IL-24、MnSOD、CD、Smac、GM-CSF、IFN、IL-12、p53、RNAi、microRNA、Caspase 3及Bax，或采用将两个基因用各种方案连接起来使用。本发明为前列腺癌特异性基因-病毒治疗的药物，具有很高靶向抗前列腺癌的治疗作用，对正常细胞基本无影响。

Description

前列腺癌特异性基因-病毒药物
技术领域
本发明属于癌症的靶向基因-病毒治疗(Cancer Targeting Gene-Viro-Therapy，CTGVT)领域，具体涉及前列腺癌特异性的靶向基因-病毒治疗(Cancer TargetingGene-Viro-Therapy Specific for Prostate Cancer，CTGVT-PC)，更具体的，是关于一种前列腺癌特异性基因-病毒药物。
背景技术
1999-2001年，刘新垣创建了一种癌症治疗策略，叫癌症的靶向基因-病毒治疗(Cancer Targeting Gene-Viro-Thearpy，CTGVT)，它是将抗癌基因插入到溶瘤病毒(oncolytic virus，OV)而成，故CTGVT策略即OV-(gene)策略或Gene ArmedOncolytic Virus Therapy(GAOVT)策略，后者也是OV-(gene)，CTGVT(GAOVT)把基因治疗和溶瘤病毒治疗各自的优势结合起来了，因为溶瘤病毒本身就有抗癌作用，又可能特异性地在癌细胞中复制数百倍，插入其中的抗癌基因也可随之复制数百倍，故其抗癌效果大大地增加，既比相应单独基因治疗好很多，也比相应单独溶瘤病毒治疗好很多，故现在成为国际热点课题。基因治疗，虽然2009年被Science评为全球十大科学成果之一，但那都是对单基因缺乏的遗传病所获得的成果，对癌症这样复杂又是多基因突变的疾病，基因治疗的抗癌效果，远不如CTGVT(GAOVT)的抗癌效果，基因治疗为Ad-(gene)，其中所用的载体Ad无癌症靶向性，在癌细胞中无复制能力(即非复制型Ad)，故其抗癌效果，远远不如CTGVT。
如图1所示，腺病毒有早期基因有E1、E2、E3、E4及晚期基因L1、L2、L3、L4、L5。其中E1又可分为E1A、E1B，最重要的是E1A，其次是E1B。E1A的天然启动子被前列腺癌特异性的启动子替换，则此腺病毒只能在前列腺癌细胞中感染复制。
溶瘤病毒(Oncolytic Virus，OV)，是指在肿瘤中特异表达和感染复制的病毒，有癌细胞靶向性，还能复制，但非前列腺癌特异性。任何病毒(Adenovirus(腺病毒)，Simplex Herpes Virus(HSV-1)(疱疹病毒)，Pox Virus(痘苗病毒))经改造后均可构成为OV。溶瘤病毒携带gene则变成OV-gene，但Ad-gene即基因治疗(其中Ad无靶向性，无复制倍增能力)。
发明内容
在CTGVT，即OV-(gene)的构建与应用中，OV(Oncolytic Virus)主要决定其靶向性，可用各式各样的方法加以构建，使它产生不同靶向性，本申请只涉及特异性靶向前列腺癌领域，目的是提供一种前列腺癌特异性基因-病毒药物，CTGVT-PC及其应用。
Gene主要决定杀伤性，光OV的杀伤作用有限，故需加杀伤基因以增强其抗癌作用，构成OV-(gene)，即CTGVT(GAOVT)，才能构成很强的抗癌药物，对CTGVT还需要更多改进，如将两个CTGVT合用，其抗癌作用更强，常可把移植性肿瘤基因基本上消灭光。此外，如专门靶向癌症干细胞，则有根除癌症和彻底消灭癌症的可能性。
本发明具体采用如下技术方案：
本发明是用前列腺癌特异性启动子DD3替换E1A本身的天然启动子，则此腺病毒变成了对前列腺癌特异性溶瘤腺病毒，可简写为(PC)·OncoAd，即一种靶向前列腺癌的OV载体，这是本专利的根本要求，此外，在E1B中可缺失55KD，则为E1B(Δ55)，Δ为缺失之意，称ZD55，也可写成D55；E1B有两个基因，即19KD与55KD基因，如这两个基因双缺失则为ΔE1B。Ad·E1B的天然启动子也可用HIF(低氧诱导因子)取代，构成Ad·HIF·E1B，总的要求是构成Ad·DD3·E1A·∽E1B(∽E1B，表示可对E1B进行的任意改造)。
至于基因方面，对前列腺癌来说，或者加入前列腺癌特异性抑癌基因，如PTEN，构成Ad·DD3·E1A·D55-(PTEN)，如抗癌能力还不够强，还可在同样载体上加用抗癌作用很强但无专一性的抗癌基因如TRAIL，构成Ad·DD3·E1A·D55-(TRAIL)与上述带PTEN的CTGVT-PC合用，则可取得更好的抗癌效果。除TRAIL外，也可用IL-24、MnSOD、Smac、GM-CSF、IFN、IL-12、p53、RNAi、microRNA、Caspase 3、Bax等等，使用两个基因时，其中必有一个为前列腺特异性的抗癌基因，两个基因可用如下方法构建：A.使用两个重组子，分别各带一个抗癌基因；B.一个重组子中分别用两个基因表达框表达；C.两个基因用连接子连接起来。如用F·2A或IETD四个氨基酸。
在本发明的第一个方面，提供一种前列腺癌特异性靶向的基因-病毒药物，将抗癌基因插入到溶瘤病毒而制成，所述溶瘤病毒为溶瘤腺病毒，早期基因E1分为E1A、E1B，E1A的启动子被前列腺癌特异性启动子取代。
根据本发明，所述前列腺癌特异性启动子为前列腺癌特异性启动子DD3及其它前列腺特异的启动子。
根据本发明，首先是前列腺癌特异的抗癌基因，如PTEN，也可增加其它抗癌效果很好的抗癌基因，如TRAIL、IL-24、MnSOD、CD、Smac、GM-CSF、IFN、IL-12、p53、RNAi、microRNA、Caspase 3、或Bax。
如果是两个抗癌基因，相互之间可用不同方式联合使用，所述方式为：
A、用两个重组子；
B、在一个重组子中带有两个基因的表达框；或
C、两个基因用联接子连接起来加到一个载体中，连接子可为F·2A或IETD四个氨基酸。
根据本发明，所述E1B可进行如下改造：
(1)、所述E1B的天然启动子被HIF取代；
(2)、删除E1B中的55KD；
(3)、删除E1B中的两个基因19KD和55KD。
本发明为前列腺癌特异性基因-病毒治疗的药物，具有很高靶向抗前列腺癌的治疗作用，对正常细胞基本无影响。
附图说明
图1为腺病毒基因组图。
图2A显示了DD3启动子在各种正常细胞与各种癌细胞中的启动能力，图2B显示了WPRE对Luciferase基因及DD3启动能力的增强作用。
图3A显示了CTGVT-PC，Ad·DD3·D55-(PTEN)的构建原理，图3B显示了Ad·DD3·D55-(PTEN)的具体构建过程。
图4显示了Ad·DD3·E1A·D55-(PTEN)简称Ad·DD3·D55-(PTEN)的体外(invitro)抗癌能力。
图5显示了Ad·DD3·D55-(PTEN)的体内(in vivo)抗癌能力，其中图5A显示了各种物质的抗癌作用，图5B显示了癌组织中PTEN的含量。
具体实施方案
CTGVT-PC是前列腺癌特异性的溶瘤腺病毒(PC)-OncoAd携带前列腺癌特异性的抗癌基因(PC)-gene，即(PC)·OncoAd——(PC)-gene。
(PC)·OncoAd的构建，是将Ad·E1A的天然启动子换成前列腺癌特异性启动子DD3(differential display code 3)，即Ad·DD3·E1A，至于Ad的E1B，任何改造均可(即∽E1B)，∽E1B需靶向癌症细胞，但无特异性，Ad·E1A·E1B(Δ55)，简称ZD55或D55即如此。Ad·DD3·E1A·D55所携带的基因为前列腺癌特异性抗癌基因(如PTEN)等，其总的结果为Ad·DD3·E1A·D55-(PTEN)等，括号中的基因代表此gene的表达框。如抗癌还不理想，可选用抗癌作用较强的普通抗癌基因，如TRAIL，则构成Ad·DD3·E1A·D55-(TRAIL)，与上述带PTEN的CTGVT-PC共用，这种合用也叫CTGVT-PC。此外，除TRAIL外，还可用其他基因，如MnSOD、IL-24等。此外，两基因也可用联接子(Linker)连成(TRAIL-Linker-PTEN)作为一个基因加入(PC)·OncoAd中，则成为Ad·DD3·E1A·∽E1B(TRAIL-Linker-PTEN)。
以下结合具体实施例，对本发明做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
一、CTGVT-PC的构建实施例
实施例1：DD3在各种正常细胞与癌细胞中的启动能力
DD3(differential display code，3)定位于第9号染色体上(9q21-22)，全长约25kb，包含4个外显子和3个内含子。DD3特异性地高表达于人类前列腺癌细胞和转移坏死灶中，在正常前列腺、良性前列腺增生细胞中不表达或低表达。DD3启动子为215bp，它也只能在前列腺癌细胞才能发挥启动下游基因(此处为E1A)的表达。
本实施例以含有荧光酶(Luciferase)的pGL-3质粒为对象，考察了DD3启动子在各种正常细胞中以及前列腺癌细胞中的启动能力，具体如下：
将DD3克隆至pGL-3质粒的荧光酶前面，构成pGL-3·DD3-Luciferase(简称pGL-3·DD3)，同时以不加DD3的pGL-3质粒(pGL-3·basic)为对照，根据表达荧光的强度来检测DD3的启动能力，结果如图2A所示。
WPRE(woodchuck hepatitis virus post-transcriptional regulatory element)能够延长基因(如荧光酶)的表达时间，故能增强DD3的启动子能力，因此，我们还在荧光酶之后加了一个WPRE，以考察其对于荧光酶基因及DD3启动能力的增强作用，结果如图2B所示。
实施例2：pAd·DD3·D55-(PTEN)的构建
2.1、Ad5(WT)：如图3A所示，Ad5(WT)为野生型腺病毒5(Wild Type)腺病毒(Adenovirus，Ad，现在所用Ad大都为5型，但5字不特别标出)，其中E1A正常，E1B正常；
2.2、Ad·DD3·D55：即Ad·DD3·E1A·E1B (Δ55)。
过去我们曾构建Ad·E1A·E1B(Δ55)，即ZD55，为一种溶瘤病毒，其中E1A无任何改变，E1B中55KD的基因被删去(deletion)，称为D55，Z为研究者的姓Zou。ZD55为本组的专利，专利号是ZL 021 57662.9及2005 1 0026151.5，其构建故不必重复，它有抗癌作用，但非特异性对前列腺癌。
为构建在前列腺癌中特异的溶瘤病毒，必须对E1A进行改造，将E1A的天然启动子换成前列腺癌特异性的启动子(DD3)，因控制E1A最重要(E1B次之)，DD3在多数前列腺癌中都升高，故对前列腺癌有特异性启动子作用，可以作为临床前列腺癌的诊断指标，因此Ad·DD3·D55一定会专门靶向前列腺癌，而非正常细胞或别的癌细胞中(其中DD3蛋白很低或没有，故Ad·DD3·E1A·D55在其中不起作用)。
此外，我们还在E1A之后还加了一个WPRE(woodchuck hepatitis viruspost-transcriptional regulatory element)，它能延长E1A的表达时间，故也增强DD3的启动子活动力(图3A)。
2.3、Ad·DD3·D55-(PTEN)：PTEN是phosphatase and tennin homology deletedon chromosome 10，这是它名称的来由，在前列腺癌中缺失，此癌的晚期PTEN的缺乏更为严重，故对前列腺癌的治疗基因有重要的用途，因此Ad·DD3·D55-(PTEN)是一个极好的CTGVT-PC。
其构建很简单，利用(PTEN)两端都带有的Bgl II酶切位点，插入到D55的Bgl II的位点中即可，如图3B所示，具体构建过程如下：
a、用PCR使DD3变成Xhol-DD3-Sal I，引物如下：
正向：AGCTCTCGAGTTGTCAACATAGTGTGACGGGAAG；
反向：AGCTCTCGACTCCACACAAATCTCCCCTCGTT；
将Xhol-DD3-Sal I插入质粒pAd·E1A·E1B(Δ55)中，Sal I和Xhol粘性末端相同，固定插入方向，插入后酶切位点消失，得到pAd·DD3·E1A·D55。
b、在质粒pAd·DD3·E1A·D55中用PCR法产生Spe I，得到pAd·DD3·E1A·D55·(Spe I)
引物Set1：
正向：GCTGTCAAACATGAGAATTCTTGAAGAC；
反向：ACAGGTTTACACACTAGTCTTATGGCCTGGG；
引物Set2：
正向：CCCAGGCCATAAGACTAGTGTGTAAACCTGT；
反向：GCCAGAAAATCCAGCAGGTACCC；
c、用PCR使WPRE变成Spe I-WPRE-Spe I，引物如下：
正向：CTAGACTAGTCTAGCCCTCGACAATCAACCTCTG；
反向：CTAGACTAGTACTCTAGTCGAGCCCGTACCGA；
将Spe I-WPRE-Spe I插入到质粒pAd·DD3·E1A·D55·(Spe I)中，得到pAd·DD3·E1A·D55·WPRE；
d、利用(PTEN)两端所带的Bgl II酶切位点，将其插入到D55的Bgl II的位点中，得到pAd·DD3·E1A·D55·WPRE-(PTEN)；
e、将获得的pAd·DD3·E1A·D55·WPRE-(PTEN)与Ad的框架大质粒pBHGEB重组，以表达Ad·DD3·E1A·D55·WPRE-(PTEN)。
二、CTGVT-PC的应用实施例
实施例3：Ad·DD3·E1A·D55-(PTEN)的体外(in vitro)抗癌效果
将癌细胞及正常细胞接种于24孔板(细胞数为5-10×103)，当细胞生长至接近饱和时(如80％饱和)(饱和指细胞长满了全孔)。对不同细胞：包括正常细胞BEAS-2B，前列腺癌细胞：CL1、22RV1、DU145及其它癌细胞Bcap-37(乳腺癌)、SGC-7901(肝癌)、SW620(肠癌)、BEL-7404(肝癌)，分别用下列不同剂量病毒(MOI)处理Ad·PTEN、Ad·DD3及Ad·DD3·D55-(PTEN)感染。
七天后，用2％结晶紫(溶于20％甲醇)染色15分钟，显色后，观察不同细胞的病变情况，活细胞能染色，死细胞不能染色，全部死光了，没有颜色。
结果如图4所示。由图4的结果可见，所有药物对正常细胞组BEAS-2B均无杀伤作用，对Bcap-37(乳腺癌)、SGC-7901(肝癌)、SW620(肠癌)、BEL-7404(肝癌)等的杀伤作用也均不很大(图下排)，而对不同前列腺癌均有不同程度的较强杀伤作用(图4上排)，且Ad·DD3·D55-(PTEN)＞Ad·DD3·D55＞Ad·PTEN。
实施例4：Ad·DD3·E1A·D55-(PTEN)的体内(in vivo)抗癌效果
选用4周龄的雌裸鼠(nude mice)，购自上海实验动物中心，所有的实验操作符合美国国家卫生研究院关于实验动物保护和使用的指导原则，使用6×103在150μl DMEM培养中，皮下接种于每个小鼠的背侧，等候肿瘤生长到80-150mm3，将小鼠随机分成4组，对照组(打生理盐水，PBS)及不同药物组为Ad-(PTEN)、Ad·DD3·E1A·D55(即Ad·DD3·D55组)、Ad·DD3·E1A·D55-(PTEN)(即Ad·DD3·D55-(PTEN)组)，每天肿瘤内注射治疗一次，每次0.5×108pfu连续4次，总共剂量各组均为2×109pfu，然后每周用caliper尺测量肿瘤的长与宽，肿瘤的大小(volume，V)按下面公式计算，V＝1/2长×宽2。
结果如图5所示，其中图5A为各种物质的抗癌作用，横坐标为时间，纵坐标为肿瘤体积的大小。瘤体积越小，抗癌作用越强，其抗癌强弱次序：Ad·DD3·D55-(PTEN)＞Ad·DD3·D55＞Ad-(PTEN)＞＞PBS；图5B为癌组织中PTEN的含量，结果显示，使用Ad·DD3·D55-(PTEN)者的PTEN含量＞＞使用Ad-(PTEN)者的PTEN含量。

Claims (6)

1.一种前列腺癌特异性基因-病毒药物，即CTGVT-PC(Prostate Cancer)，其特征在于，所述药物是将前列腺癌特异的抗癌基因插入到前列腺癌特异性的溶瘤病毒中而制成。
2.如权利要求1所述的前列腺癌特异性靶向基因-病毒药物，其特征在于，所述前列腺癌特异性启动子可为前列腺癌特异性启动子DD3，或其它类似启动子。
3.如权利要求1所述的前列腺癌特异性靶向基因-病毒药物，其特征在于，所述抗癌基因为前列腺癌特异的PTEN。
4.如权利要求3所述的前列腺癌特异性靶向基因-病毒药物，如抗癌能力还不够强，可在同一载体中加上其它如下抗癌基因与之共用：
如TRAIL、IL-24、MnSOD、CD、Smac、GM-CSF、IFN、IL-12、p53、RNAi、microRNA、Caspase 3、或Bax。
5.如权利要求4所述的前列腺癌特异性基因-病毒药物，如用两个抗癌基因时，可用不同方式联合使用，其方式为：
A、用两个重组子；
B、在一个重组子中带有两个基因的表达框；或
C、两个基因用联接子连接起来加到一个载体中，连接子可为F·2A或IETD四个氨基酸。
6.如权利要求1所述的前列腺癌特异性基因-病毒药物，其特征在于，E1B也可作如下改造：
(1)、所述E1B的天然启动子被HIF取代；
(2)、删除E1B中的55KD；
(3)、同时删除E1B中的两个基因19KD和55KD(ΔE1B)。
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