CN102805870A - 具有基因药物程序性释放性能的金纳米球壳载体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有基因药物程序性释放性能的金纳米球壳载体及制备方法，球壳里面载药物，球壳外面修饰阳离子聚合物，用来负载基因。阳离子聚合物负载的基因进入细胞可以释放，球壳里载的药物可以通过激光激发释放，实现基因药物的时序性释放。金纳米球壳结构可以以脂质体为模板制备，将脂质体载盐酸阿霉素的亲水抗癌药，然后在脂质体的表面沉积一层金，形成载药的金纳米球壳结构。或用银置换法，得到金纳米球孔洞结构，再进行载药。利用Traut’s试剂和聚组氨酸的氨基反应，让聚组氨酸的一段带巯基，然后接在金纳米球壳的表面，利用静电作用负载基因。构建的以金纳米球壳为载体的时序性药物基因释放系统为药物和基因的时序性治疗提供了一个较好的平台。
Description
技术领域
本发明涉及具有基因药物程序性释放性能的金纳米球壳载体及制备方法；以金纳米球壳结构为基础的具有基因药物程序释放性能的金纳米球壳载体的制备方法，球壳里面负载抗癌药物、球壳外面负载基因，用此方法构建的载体所负载的基因进入细胞后可以自动释放到细胞质，药物可以通过激光照射来激发释放，因此该载体具有药物基因的时序性释放功能。
背景技术
金纳米材料具有比较独特的物理化学特性，金纳米球壳结构因为表面等离子体共振效应，在近红外区有吸收峰，是比较理想的光热转换药物和基因载体，在生物医学上有重要意义。研究者已有利用脂质体为模板，在表面沉积金，形成纳米空心球结构，并利用脂质体载盐酸阿霉素等抗癌药物，用近红外区脉冲激光照射金纳米球壳，使球壳爆破，达到控制药物释放的目的。
金纳米球壳也被广泛用于基因的载体，利用巯基与金的反应，将带有巯基的阳离子性聚合物修饰在金纳米空心球的表面，利用静电吸附效应，将呆负电基因吸附在金纳米空心球表面，研究表明，阳离子聚合物携带基因进入细胞后会将基因释放到细胞质中，因此金纳米球壳结构可以做为良好的基因投递载体。
研究表明，在肿瘤的治疗过程中，基因和药物联合治疗有助于增强肿瘤的治疗效果，进一步的研究表明，因为药物和基因的作用机理不同，因此药物和基因的释放的顺序不同对联合治疗的效果有不同的影响。
而现在对药物和基因的时序性释放并没有一个很好的载体，现有的载体更多的是实现药物和基因的同载，在进入细胞后不能够根据需要来控制基因和药物的释放顺序；另外也有研究者利用多种载体，分别载有基因和药物，在不同时间段分批将分别载有药物和基因的载体投递到细胞中来研究时序性治疗的问题，这种方法工作量很大，过程复杂，效率不高，而且并不能保证药物和基因在同一个细胞当中起作用，没有足够的信服力。因此现在载体的限制使得基因和药物的时序性治疗的研究受到很大的限制，药物和基因的时序性治疗研究要取得突破必须构建一个良好的可实现基因药物可控时序释放的载体。
因此本发明要利用金纳米球壳结构构建一个具有时序性释放基因和药物功能的载体，该载体有本身的金的独特的物理化学性质，毒性低，并且可以通过近红外区的激光控制药物的释放，为基因和药物的时序性治疗的研究提供了重要的载体。
发明内容
本发明的目的在于利用金纳米球壳结构，构建一个具有基因和药物时序性释放功能的载体。
本发明制备具有基因药物时序性释放性能的金纳米球壳结构载体，其金纳米球壳内部空腔结构载药，药物可通过脉冲激光激发释放，球壳外面接阳离子聚合物来负载带负电的基因，可以在细胞中自行释放。
所述用来负载基因的阳离子聚合物是聚组氨酸，分子量大于5000.
所述载体中，用来负载的基因为20-100个碱基的RNA。
本发明的构建具有基因药物时序性释放性能的金纳米球壳结构的方法，步骤如下：
a.将总物质的量为0.5-1.5umol的二肉豆蔻酰磷脂酸和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱按照1:1的比例溶解在1mL氯仿和甲醇的混合溶液中，在脂质体形成过程中加入亲水性的药物盐酸阿霉素，使得盐酸阿霉素的浓度为30nM，加入1-1.5mg的阳离子聚合物聚组氨酸或者聚赖氨酸，加入10-15uL质量分数为1%的氯金酸溶液和20-30uL浓度为20mM的盐酸羟胺，形成载药的金纳米球壳结构；
b.用1mmol的Traut’s试剂与1-2mg聚组氨酸反应，修饰出巯基，利用巯基与金的反应，将反应后的聚组氨酸加入0.5-1.5mL的金纳米球壳溶液中，聚组氨酸的侧基咪唑基带正电，而基因带负电，因此分别将2倍，8倍，16倍，32倍，64倍载药的金纳米球壳溶液与等量as-micro-RNA-21或者Danio rerio microRNA 146b-1溶液混合时，可以得到复合物.
所述的步骤a还可以采用如下方法：
在600mL浓度为0.2mM硝酸银溶液中加入0.6-1mL浓度为1.0M硼氢化钠和0.5mM柠檬酸钠水溶液，将溶液搅拌均匀，再往溶液里加入0.6-1mL的2.0M盐酸羟胺和1.5mL的0.1M的硝酸银溶液，搅拌过夜，形成比较大的银颗粒。快速将3.8-5mL浓度为25mM的氯金酸溶液和银纳米粒子混合，得到金纳米球孔洞结构，将溶液避光保存一星期。将上述得到的溶液用20000分子量的透析卡在1500mL的500uM的柠檬酸钠缓冲溶液（pH=5.5）中透析提纯，得到金纳米球孔洞结构的溶液。然后加入盐酸阿霉素，使得溶液中盐酸阿霉素浓度为40-60nM，加入三乙胺，使得溶液中三乙胺的浓度为40-60nM，形成载药的金纳米孔洞结构。
本发明的原理是利用金纳米球壳或者带孔洞的金纳米球结构载药，在金纳米球壳表面利用巯基修饰上阳离子性的聚合物（聚组氨酸），将带负电的基因吸附在阳离子聚合物上，带巯基的PEG同时修饰在金的表面，用以保护基因。吸附在阳离子聚合物上的基因进入细胞后会释放到细胞质中，而金纳米球壳载的药物可以通过脉冲激光控制释放，从而控制基因和药物的时序性释放。
本发明所用金纳米球壳结构或带孔洞的金纳米球壳结构可以用以前研究者所用方法，可以以阴离子脂质体为模板制备金纳米球壳结构时，将0.5-1.5umol的DMPA和DMPC按照1:1的比例溶解在1mL氯仿和甲醇的混合溶液中，在脂质体形成过程中加入亲水性的药物盐酸阿霉素，使盐酸阿霉素浓度为30mM，加入1-1.5mg的阳离子聚合物（聚组氨酸或者聚赖氨酸），加入10-15uL质量分数为1%的氯金酸和2倍体积浓度为20mM的盐酸羟胺，形成载药的金纳米球壳结构；
利用模板法制备金纳米孔洞结构时，用置换法形成金纳米孔洞结构，在600mL浓度为0.2mM硝酸银溶液中加入0.6-1mL浓度为1.0M NaBH4和0.5mM柠檬酸钠水溶液，将溶液搅拌几个小时，再往溶液里加入0.6-1mL的2.0M盐酸羟胺和1.5mL的0.1M的硝酸银溶液，搅拌过夜，形成比较大的银颗粒。快速将3.8-5mL浓度为25mM的HAuCl4溶液和银纳米粒子混合，得到金纳米球孔洞结构，将溶液避光保存一星期。将上述得到的溶液用20000分子量的透析卡在1500mL的500uM的柠檬酸钠缓冲溶液（pH=5.5）中透析提纯，得到金纳米球孔洞结构的溶液。然后加入盐酸阿霉素，使得盐酸阿霉素浓度为40-50nM，加入三乙胺，使得三乙胺的浓度为40-50nM，形成载药的金纳米孔洞结构。
本发明利用阳离子性聚合物聚组氨酸在金纳米球壳结构的表面负载基因，用1mmol的Traot’s试剂与1-2mg聚组氨酸反应，修饰出巯基，利用巯基与金的反应，将反应后的聚组氨酸加入0.5-1.5mL的金纳米球壳溶液中，聚组氨酸的侧基咪唑基带正电，而基因带负电，因此分别将2倍，8倍，16倍，32倍，64倍载药的金纳米球壳溶液与等量as-micro-RNA-21或者Danio rerio microRNA 146b-1溶液混合时，可以得到复合物.
聚组氨酸修饰巯基的反应为：
本发明的优点是金纳米球壳构建了一个具有基因药物时序性释放功能的载体，为实现基因和药物的时序性治疗提供了很好的方法。
说明书附图
图1：具有药物基因时序性释放功能的载体示意图。
具体实施方式
下面通过例子对本发明进行进一步的阐述。
实施例1：
a.载药金纳米空心球的制备：将共0.5umol的DMPA和DMPC溶解在氯仿和甲醇比例为2:1的1mL混合溶剂中，在40℃条件下真空旋蒸一整夜，加入1mLNaCL溶液和盐酸阿霉素，使得盐酸阿霉素浓度为30nM，水化两小时后，用探针式超声仪超声10min，得到载药的阴离子性脂质体溶液。在溶液中加入聚赖氨酸（PLL）1mg，孵化一个小时，加入氯化钠溶液稀释，用300KD的超滤膜在10000r/min的条件下超滤，反复4次，将制得的溶液在4℃条件下储存。在上述溶液分为两组，一组中加入10uL质量分数为1%的氯金酸溶液，加入20uL浓度为20mM盐酸羟胺溶液还原；另一组中加入15uL质量分数为1%的氯金酸溶液，加入30uL浓度为20mM盐酸羟胺溶液还原得到载药的金纳米球壳结构。
b.聚组氨酸的巯基化：取1mg聚组氨酸（PLH，mw>5000）溶解在pH=7.4的PBS溶液中，加入稍过量Traut’s试剂和少量EDTA，反应1小时；将反应后的溶液在PH=7.4PBS溶液（加入少许EDTA）透析24小时，得到巯基化的聚组氨酸。
c.配1mg/ml的聚乙二醇（PEG-2000）的水溶液，取10uL的上述的PEG溶液和10uL的巯基化聚组氨酸溶液，分别加入到1mL的载药金纳米球壳溶液中，孵化一个小时。
d.将c中所制的溶液和as-miR-21（20μmol/L）分别用TE缓冲液（10mmol/L，PH=8.0的Tris-HCL，1mmol/L EDTA）稀释至一定的浓度。根据预先设计好的比例（64:1、16:1、2:1），将相同量的as-miR-21与接有聚组氨酸的金纳米球壳在TE缓冲溶液中混合，室温孵育20分钟后得到两者的复合物。
实施例2：
将共0.5umol的DMPA和DMPC溶解在氯仿和甲醇比例为2:1的1mL混合溶剂中,其余实施步骤与实施案例1中步骤a,b,c,d相同。
实施例3：
实施案例1中加入的聚组氨酸（PLH）的质量改为1.5mg，其余实施步骤与案例1中步骤a，b,c,d相同。
实施例4：
abc与实施案例1相同，改变基因的种类为Danio rerio microRNA 146b-1(mir146b-1)：
d.将c中所制的溶液和mir146b-1（20μmol/L）分别用TE缓冲液（10mmol/L，PH=8.0的Tris-HCL，1mmol/L EDTA）稀释至一定的浓度。根据预先设计好的比例（32:1、8:1、2:1），将相同量的mir146b-1与接有聚组氨酸的金纳米球壳在TE缓冲溶液中混合，室温孵育20分钟后得到两者的复合物。
实施例5：
a.载药金纳米空心球的制备：用置换法形成金纳米孔洞结构，在600mL浓度为0.2mM硝酸银溶液中加入0.6mL浓度为1.0M NaBH4和0.5mM柠檬酸钠水溶液，将溶液搅拌几个小时，再往溶液里加入0.6mL的2.0M盐酸羟胺和1.5mL的0.1M的硝酸银溶液，搅拌过夜，形成比较大的银颗粒。快速将3.8mL浓度为25mM的HAuCl4溶液和银纳米粒子混合，得到金纳米球孔洞结构，将溶液避光保存一星期。将上述得到的溶液用20000分子量的透析卡在1500mL的500uM的柠檬酸钠缓冲溶液（pH=5.5）中透析提纯，得到金纳米球孔洞结构的溶液。取1mL溶液，加入盐酸阿霉素40mmol，孵化两个小时，再加入三乙胺40mmol，孵化一个小时候，在pH=7.4的PSB溶液中透析，得到载有盐酸阿霉素的金纳米球孔洞结构。
b.聚组氨酸的巯基化：取1mg聚组氨酸（PLH，mw>5000）溶解在pH=7.4的PBS溶液中，加入稍过量Traut’s试剂和少量EDTA，反应1小时；将反应后的溶液在PH=7.4PBS溶液（加入少许EDTA）透析24小时，得到巯基化的聚组氨酸。
c.配PEG-2000的水溶液，取10uL的PEG溶液和10uL的巯基化聚组氨酸溶液，分别加入到1mL的载药金纳米球壳溶液中，孵化一个小时。
d.将c中所制的溶液和as-miR-21（20μmol/L）分别用TE缓冲液（10mmol/L，PH=8.0的Tris-HCL，1mmol/L EDTA）稀释至一定的浓度。根据预先设计好的比例（64:1、32:1、16:1、8:1、2:1），将相同量的as-miR-21与接有聚组氨酸的金纳米球壳在TE缓冲溶液中混合，室温孵育20分钟后得到两者的复合物。
实施例6：
实施例5中，在600mL浓度为0.2mM硝酸银溶液中加入1mL浓度为1.0M NaBH4和0.5mM柠檬酸钠水溶液，将溶液搅拌几个小时，再往溶液里加入1mL的2.0M盐酸羟胺和1.5mL的0.1M的硝酸银溶液，搅拌过夜，形成比较大的银颗粒。快速将5mL浓度为25mM的HAuCl4溶液和银纳米粒子混合，得到金纳米球孔洞结构，将溶液避光保存一星期。将上述得到的溶液用20000分子量的透析卡在1500mL的500uM的柠檬酸钠缓冲溶液（pH=5.5）中透析提纯，得到金纳米球孔洞结构的溶液。取1mL溶液，加入盐酸阿霉素50mmol，孵化两个小时，在加入三乙胺，孵化一个小时候，在pH=7.4的PSB溶液中透析，得到载有盐酸阿霉素的金纳米球孔洞结构.
其余实施步骤与实施例5中相同。
实施例7：
步骤a与实施案例1中步骤a相同，步骤b中聚组氨酸的巯基化过程中，取聚组氨酸（PLH，mw>5000）的质量为1.5mg,其余实施步骤与实施案例1中相同。
所用as-miR-21序列为：
5’-AUCGAAUAGUCUGACUACAACA
所用Danio rerio microRNA 146b-1：
5’-GCTCTTGGCT TTGAGAACTG AATTCCAAGG GTGTCTGCTT TATATTCAGCCCACGGAGTT CAGTTCTTAA GTTTGGATGA
Claims (5)
1.制备具有基因药物时序性释放性能的金纳米球壳结构载体，其特征是金纳米球壳内部空腔结构载药，药物通过脉冲激光激发释放，球壳外面接阳离子聚合物来负载带负电的基因，在细胞中自行释放。
2.如权利要求1所述载体，其特征是用来负载基因的阳离子聚合物是聚组氨酸，分子量大于5000。
3.如权利要求1所述载体，其特征是用来负载的基因为20-100个碱基的RNA。
4.构建权利要求1的具有基因药物时序性释放性能的金纳米球壳结构的方法，其特征是步骤如下：
a.将总物质的量为0.5-1.5umol的二肉豆蔻酰磷脂酸和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱按照1:1的比例溶解在1mL氯仿和甲醇的混合溶液中，在脂质体形成过程中加入亲水性的药物盐酸阿霉素，使得盐酸阿霉素的浓度为30nM，加入1-1.5mg的阳离子聚合物聚组氨酸或者聚赖氨酸，加入10-15uL质量分数为1%的氯金酸溶液和20-30uL浓度为20mM的盐酸羟胺，形成载药的金纳米球壳结构；
b.用1mmol的Traut’s试剂与1-2mg聚组氨酸反应，修饰出巯基，利用巯基与金的反应，将反应后的聚组氨酸加入0.5-1.5mL的金纳米球壳溶液中，聚组氨酸的侧基咪唑基带正电，而基因带负电，因此分别将2倍，8倍，16倍，32倍，64倍载药的金纳米球壳溶液与等量as-micro-RNA-21或者Danio rerio microRNA 146b-1溶液混合时，可以得到复合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的步骤a为：
在600mL浓度为0.2mM硝酸银溶液中加入0.6-1mL浓度为1.0M硼氢化钠和0.5mM柠檬酸钠水溶液，将溶液搅拌均匀，再往溶液里加入0.6-1mL的2.0M盐酸羟胺和1.5mL的0.1M的硝酸银溶液，搅拌过夜，形成比较大的银颗粒。快速将3.8-5mL浓度为25mM的氯金酸溶液和银纳米粒子混合，得到金纳米球孔洞结构，将溶液避光保存一星期。将上述得到的溶液用20000分子量的透析卡在1500mL的500uM的柠檬酸钠缓冲溶液（pH=5.5）中透析提纯，得到金纳米球孔洞结构的溶液。然后加入盐酸阿霉素，使得溶液中盐酸阿霉素浓度为40-60nM，加入三乙胺，使得溶液中三乙胺的浓度为40-60nM，形成载药的金纳米孔洞结构。
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Legal Events
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20140430 Termination date: 20190525 |