CN102793931A - 一种特异靶向肿瘤新生血管的ct造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种特异靶向肿瘤新生血管的CT造影剂，由以下组分组成：金纳米颗粒和与金纳米颗粒偶联的多肽；所述多肽由以下氨基酸序列中的一种或几种组成：I：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-巯基乙胺；II：巯基乙酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸；III：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸；IV：半胱氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸；本发明CT造影剂能完全替代碘化合物，具有良好抗蛋白吸附、体内生物学行为良好的、能够显著延长CT检测时间，具有肿瘤新生血管特异靶向功能。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型肿瘤早期诊断的CT靶向造影剂的制备，特别是靶向肿瘤新生血管的造影剂的制备方法。
背景技术
自从1895年发现X射线以后，CT造影剂经历了100余年的发展、应用及更新过程。20世纪40年代至50年代，为了提高对比剂的安全性，发明了离子型对比剂泛影酸、碘他拉酸、甲泛影酸等，这是现代CT造影剂发展的第一个突破性进展。这些对比剂毒性低、浓度高，适合泌尿系造影。20世纪60年代末至70年代初，由于认识到含碘对比剂的不良反应与药液渗透压密切相关，而渗透压的高低又决定于药液中所含药物的离子数，又开发出了非离子型单体对比剂甲泛葡胺，特点是渗透压较低，耐受性好，这是第一代非离子型对比剂，也是现代对比剂发展史中第二个突破性进展。鉴于第一代非离子型对比剂尚有性能不稳定，渗透压仍较高等缺点，20世纪70年代中期至80年代，又相继研制出第二代与第三代二聚体新型非离子型对比剂，诸如碘帕醇、碘海醇、碘普罗胺、碘曲伦、碘克沙醇等。这些对比剂具有毒性低、性能稳定、等渗、耐受性好等优点。这是现代对比剂发展史中第三个突破性进展。但这些目前临床使用的CT造影剂存在不足之处：(1)离子型以及非离子型碘化物造影剂易引起人体血管壁或其他组织细胞的过敏反应，可能引起肠胃不适、呕吐、休克甚至死亡；(2)目前使用的造影剂均为小分子，体内循环时间短。因此，CT检查时间窗较短；(3)这些造影剂均不具有肿瘤的靶向性，无法实现肿瘤的特异诊断。因此，亟需研制一种人体无不良反应、体内循环时间长且具有肿瘤靶向性能够实现肿瘤早期诊断的CT造影剂。
经过对现有技术的检索发现，中国专利申请号201010543844.2、名称为“负载金和碘元素的树状大分子CT靶向造影剂及其制备”的专利，该专利的技术特点在于：在5代聚酰胺胺类树状分子表面偶联叶酸或乳糖酸后，以其为载体原位还原氯金酸，制备由叶酸或乳糖酸靶向的、聚酰胺胺类树状分子包覆金纳米颗粒。在对上述制备的金纳米颗粒分离纯化后，又进行小分子碘剂(泛影酸、2，3，5-三碘苯甲酸或碘化油)的偶联。该技术虽然制备了具有叶酸或乳糖酸受体靶向的CT造影剂，但是聚酰胺胺类具有较强的表面正电荷，导致在体内有强的蛋白吸附能力，易于被体内内皮网状系统清除，并不能改善CT检查窗口短的问题。同时，叶酸或乳糖酸受体在非常有限种类的肿瘤细胞有表达，不能进行广泛的肿瘤早期诊断。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的上述不足，提供一种具有良好抗蛋白吸附、体内生物学行为良好的、能够显著延长CT检测时间，并且可广泛用于肿瘤早期诊断、具有肿瘤新生血管特异靶向的CT造影剂。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种特异靶向肿瘤新生血管的CT造影剂，其组份为：金纳米颗粒和与金纳米颗粒偶联的具有特定氨基酸序列的特异靶向肿瘤新生血管的多肽。
所述的金纳米颗粒形貌为圆形，粒径在1纳米到100纳米范围内。
所述的多肽由以下四类氨基酸序列中的一种、或I和II、或I和IV、或II和III组成：
I：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-巯基乙胺(羧基端)。
II：巯基乙酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸(羧基端)。
III：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸(羧基端)。
IV：半胱氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸(羧基端)。
所述多肽在每个金纳米颗粒表面的载带数量为：50-1000个肽。
本发明所述CT造影剂可由本领域常规方法制备。
本发明还提供了一种制备所述CT造影剂的方法，包括以下步骤：
(1)金纳米颗粒的制备。将氯金酸用柠檬酸钠还原来制备金纳米颗粒。
(2)多肽的结构设计。设计具有以下具有直链氨基酸序列的多肽：
I：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-巯基乙胺(羧基端)。
II：巯基乙酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸(羧基端)。
III：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸(羧基端)。
IV：半胱氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸(羧基端)。
(3)多肽与金纳米颗粒的偶联。将任意一种上述多肽、或(I)和(II)、或(I)和(IV)、或(II)和(III)多肽的混合物加入含有金纳米颗粒的水溶液中，混合、震荡5分钟。然后浓缩、洗涤。
所述步骤(1)：氯金酸和柠檬酸钠的浓度分别为：0.01g/mL。氯金酸与柠檬酸钠的质量比例为：0.5-5之间。反应温度为：100℃。反应时间为：5分钟。
所述步骤(3)多肽的量为：5微克-100微克。金纳米颗粒的浓度均为1mg/mL，体积为1毫升。
所述步骤(3)的震荡时反应温度为：4℃～37℃。反应时间：10秒钟～5分钟。
所述多肽I和II、多肽I和IV或者多肽II和III混合比例为1∶1(摩尔量)。
本发明所述多肽可由本领域常规方法制备，如固相合成法等。
本发明的优点是：目前临床应用的造影剂为离子型和非离子型的小分子碘造影剂，这些造影剂对一些患者可引起一定的不良反应，例如过敏、肠胃不适或呕吐。而且由于其分子量小，这些造影剂体内循环时间较短，CT检查的观测窗口短。同时这些造影剂均不具有肿瘤的特异性。为了解决目前CT造影剂存在的问题，最新的专利利用碘的小分子偶联的聚酰胺胺类树状分子包覆金纳米颗粒以取代临床碘剂，以聚酰胺胺类树状分子表面偶联叶酸或乳糖酸实现其靶向性。聚酰胺胺类树状分子其生物相容性有限，有大量的文献报道其具有毒副作用(Biomacromolecules，2007，8(12)，pp 3853-3859；Advanced Drug Delivery Reviews 57(2005)2215-2237)。而且其较强的表面正电荷，易于吸附体内的血清蛋白，导致被体内内皮网状系统清除，并不能延长CT检查的时间窗口。同时叶酸或乳糖酸受体在非常有限种类的肿瘤细胞有表达，不能进行广泛的肿瘤早期诊断。
本发明以金纳米颗粒完全取代碘的化合物，由于金良好的生物相容性，可避免传统碘剂所引起的人体不良反应。同时为了实现体内长的循环时间和肿瘤靶向性，本发明特别设计了具有精氨酸和天冬氨酸交替的多肽氨基酸序列。精氨酸的等电点为10.76，天冬氨酸的等电点为2.77。在生理环境下(pH＝7.4)，多肽呈电中性。大量的研究表明：具有正负电荷交替性质、且总的电荷为中性的化合物进行表面修饰，具有强的抗蛋白吸附能力(Adv.Mater.2010，22，920-932)。用于纳米颗粒的修饰，能够避免内皮网状系统的吞噬，大大延长纳米颗粒的体内循环时间。故用于金纳米颗粒的修饰可增加CT的检测时间窗口。而且具有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸氨基序列的多肽能够特异靶向于肿瘤新生血管的αvβ3凝聚素受体(Cell，44，517-518)。故本发明所设计的多肽氨基酸序列偶联于金纳米颗粒表面后，不但能够实现纳米颗粒体内长的循环时间，增长CT的检测时间窗，而且能够特异的靶向于肿瘤新生血管αvβ3凝聚素受体，实现肿瘤的CT早期特异诊断。
本发明以金纳米颗粒为核心，以独特设计的一端均含有巯基、能够特异靶向于肿瘤新生血管的多肽直接进行表面单一多肽或同时两种多肽的修饰，形成生理条件下稳定，具有抗蛋白吸附能力的靶向探针。
具体实施方式
以下实施例中多肽序列为：
I：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-巯基乙胺(羧基端)。
II：巯基乙酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸(羧基端)。
III：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸(羧基端)。
IV：半胱氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸(羧基端)。
多肽的合成由上海强耀生物科技有限公司完成。
实施例1：
配制HAuCl4溶液0.01g/mL，柠檬酸钠溶液0.01g/mL。取0.5mL已制好的HAuCl4溶液，溶于49.5mL水中，于100mL三颈玻璃瓶中加热至100℃，回流5分钟。然后加入1mL柠檬酸钠溶液，于100℃回流5min，停止反应，冷却至室温。将制备的金纳米颗粒加入截留分子量为1万超滤管中，离心浓缩，最终以金纳米微粒的浓度为1mg/mL悬浮于水中。配制浓度均为1mg/mL多肽I、II、III或者IV的水溶液。取10微升I、II、III或者IV多肽溶液，加入1毫升金纳米微粒悬浮液中，震荡1分钟。然后于1.5毫升直型塑料管中以1万转/分钟离心20分钟分离，沉淀物即偶联上多肽的金纳米颗粒。
将所制得的偶联上多肽的金纳米颗粒以0.1mg/mL的浓度分散在0.1M、pH7.4的PBS或人血清中，利用动态光散射技术分别测量其在0h、1h、3h、5h、12h、24h、48h和72h后粒径变化，进而了解其是否在生理条件下稳定，以及是否具有抗蛋白吸附能力。测量结果表明：在0.1M、pH7.4的PBS中，纳米探针的粒径为29nm左右，在所测量的时间段内没有显著变化。在人血清中，纳米探针的粒径为31.6nm左右，在所测量的时间段内没有显著变化。
实施例2
配制HAuCl4溶液0.01g/mL，柠檬酸钠溶液0.01g/mL。取0.5mL已制好的HAuCl4溶液，溶于49.5mL水中，于100mL三颈玻璃瓶中加热至100℃，回流5分钟，加入0.5mL柠檬酸钠溶液，于100℃加热回流5min，停止反应，冷却至室温。将制备的金纳米颗粒加入截留分子量为1万超滤管中离心浓缩，最终以金纳米微粒的浓度为1mg/mL悬浮于水中。配制浓度分别为1mg/mL多肽I和多肽IV的水溶液。各取5微升多肽I和IV溶液，加入1毫升金悬浮液中，震荡1分钟。然后于1.5毫升直型塑料管中以1万转/分钟离心20分钟分离，沉淀物即为偶联上多肽的金纳米颗粒。
将上述偶联上多肽的金纳米颗粒以0.1mg/mL的浓度分散在0.1M、pH7.4的PBS或人血清中，利用动态光散射技术分别测量其在0h、1h、3h、5h、12h、24h、48h和72h后粒径变化，进而了解其是否在生理条件下稳定，以及是否具有抗蛋白吸附能力。测量结果表明：在0.1M、pH7.4的PBS中，纳米探针的粒径为33nm左右，在所测量的时间段内没有显著变化。在人血清中，纳米探针的粒径为33.8nm左右，在所测量的时间段内没有显著变化。
实施例3：
配制HAuCl4溶液0.01g/mL，柠檬酸钠溶液0.01g/mL。取0.5mL已制好的HAuCl4溶液，溶于49.5mL水中，于100mL三颈玻璃瓶中加热至100℃，回流5分钟，加入1mL柠檬酸钠溶液，于100℃加热回流5min，停止反应，冷却至室温。将制备的金纳米颗粒加入截留分子量为1万超滤管中离心浓缩，最终以金纳米微粒的浓度为1mg/mL悬浮于水中。配制浓度均为1mg/mL多肽I和多肽II的水溶液。各取5微升多肽I和多肽II溶液，加入1毫升金悬浮液中，震荡1分钟。然后于1.5毫升直型塑料管中以1万转/分钟离心20分钟分离，沉淀物即为偶联上多肽的金纳米颗粒。
将上述偶联上多肽的金纳米颗粒以0.1mg/mL的浓度分散在0.1M、pH7.4的PBS或人血清中，利用动态光散射技术分别测量其在0h、1h、3h、5h、12h、24h、48h和72h后粒径变化，进而了解其是否在生理条件下稳定，以及是否具有抗蛋白吸附能力。测量结果表明：在0.1M、pH7.4的PBS中，纳米探针的粒径为30nm左右，在所测量的时间段内没有显著变化。在人血清中，纳米探针的粒径为31nm左右，在所测量的时间段内没有显著变化。
实施例4：
配制HAuCl4溶液0.01g/mL，柠檬酸钠溶液0.01g/mL。取0.5mL已制好的HAuCl4溶液，溶于49.5mL水中，于100mL三颈玻璃瓶中加热至100℃，回流5分钟，加入1mL柠檬酸钠溶液，于100℃加热回流5min，停止反应，冷却至室温。将制备的金纳米颗粒加入截留分子量为1万超滤管中离心浓缩，最终以金纳米微粒的浓度为1mg/mL悬浮于水中。配制多肽浓度均为1mg/mL多肽(II)和(III)的水溶液。各取5微升多肽II和多肽III溶液，加入1毫升金悬浮液中，震荡1分钟。然后于1.5毫升直型塑料管中以1万转/分钟离心20分钟分离，沉淀物即偶联上多肽的金纳米颗粒。
将上述偶联上多肽的金纳米颗粒以0.1mg/mL的浓度分散在0.1M、pH7.4的PBS或人血清中，利用动态光散射技术分别测量其在0h、1h、3h、5h、12h、24h、48h和72h后粒径变化，进而了解其是否在生理条件下稳定，以及是否具有抗蛋白吸附能力。测量结果表明：在0.1M、pH7.4的PBS中，纳米探针的粒径为29.7nm左右，在所测量的时间段内没有显著变化。在人血清中，纳米探针的粒径为31.3nm左右，在所测量的时间段内没有显著变化。
Claims (7)
1.一种特异靶向肿瘤新生血管的CT造影剂，其特征在于由以下组分组成：金纳米颗粒和与金纳米颗粒偶联的多肽；所述金纳米颗粒为圆形，粒径为1-100纳米；所述多肽由以下四类氨基酸序列中的一种、或I和II、或I和IV、或II和III组成：
I：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-巯基乙胺(羧基端)，
II：巯基乙酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸，
III：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸，
IV：半胱氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸；
所述多肽在每个所述金纳米颗粒表面的载带数量为：50-1000个。
2.一种制备权利要求1所述CT造影剂的方法，包括以下步骤：
a.金纳米颗粒的制备：将氯金酸用柠檬酸钠还原来制备金纳米颗粒，
b.制备具有以下氨基酸序列的多肽：
I：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-巯基乙胺。
II：巯基乙酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸。
III：谷氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸。
IV：半胱氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-赖氨酸。
c.多肽与金纳米颗粒的偶联：将步骤b中任一序列的多肽、或I和II、或I和IV、或II和III的混合物加入含有所述金纳米颗粒的水溶液中，混合、震荡、然后浓缩、洗涤得所述CT造影剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述步骤a中所述氯金酸与所述柠檬酸钠的质量比为0.5-5。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述步骤c中所述多肽的量为：5微克-100微克，所述金纳米颗粒的浓度为1mg/mL，体积为1毫升。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述步骤c中震荡时反应温度为：4℃～37℃，反应时间：10秒钟～5分钟。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述多肽I和II、多肽I和IV或者多肽II和III按摩尔比1∶1混合。
7.如权利要求2-6任一项所述的方法，其中所述步骤a中所述氯金酸和所述柠檬酸钠的浓度分别为：0.01g/mL。
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