CN102784151A - 丹参酮ⅱa和靛玉红联用在降低机体血中砷含量中的用途 - Google Patents

丹参酮ⅱa和靛玉红联用在降低机体血中砷含量中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了丹参酮ⅡA联用靛玉红的新用途。丹参酮ⅡA为丹参酮中主要有效成分之一，其含有醌型结构，易被氧化还原，可参与机体的多种生化反应而有多种生物活性。丹参酮ⅡA具有多种药理作用，能对抗心肌急性缺氧损伤、抗心律失常、改善血管平滑肌功能，对缺血再灌注引起的组织损伤具有保护作用。靛玉红是青黛中所含的主成份，其化学结构是一个双吲哚类化合物。靛玉红对多种移植性动物肿瘤有抑制作用，能破坏白血病细胞；靛玉红还能增强动物的单核巨噬细胞系统的吞噬能力。砷是一种对机体有严重危害的毒性物质。研究发现，丹参酮ⅡA和靛玉红单独应用均可以有效的降低大鼠血液内血砷的含量，我们发现丹参酮ⅡA联合靛玉红也能有效的降低大鼠血中砷的浓度明显降低。

Description

丹参酮ⅡA和靛玉红联用在降低机体血中砷含量中的用途
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及丹参酮IIA和靛玉红联合用药在降低机体血中砷含量中的作用。 
背景技术：
砷广泛地存在于自然界，在工农业生产中应用颇广，是一种对机体有严重危害的毒性物质。砷为原生质毒物，其易与组织细胞内酶系中巯基结合，从而抑制酶的活性，引起细胞代谢障碍，形成对中枢神经系统、心血管系统、胃肠系统的毒性，导致口腔、食道、胃粘膜糜烂、肿胀出血、中毒性肝炎、亚急性黄色肝萎缩、心脏脂肪浸润、中枢神经系统缺氧、肾小球损伤等。近年来，国内外地方性砷中毒比较严重，在我国畜牧业仍在广泛使用有机砷作为饲料添加剂(促生长剂)，导致常见的食物(动物性和植物性)均可检测出砷，尤其以海产品为最高，作为食物链终端的人类更是不可避免在体内具有一定的砷蓄积。目前，关于砷中毒的治疗方法主要有补硒治疗、用巯基驱砷治疗和利用中药治疗等，但是迄今为止，没有任何药物、任何疗法取得满意的排砷疗效。因此，寻找有效的排砷的药物或疗法是一项迫切的任务。 
发明内容：
丹参为唇形科鼠尾草属植物的根，丹参酮是中药丹参根的乙醚提取物中的成分，为丹参主要有效作用部位。丹参酮IIA为丹参酮中主要有效成分之一，为脂溶性樱红色针状结晶。丹参酮IIA分子式为C19H18O3，相对分子质量为294.33，其含有醌型结构，易被氧化还原，可参与机体的多种生化反应而有多种生物活性。丹参酮IIA具有多种药理作用，能对抗心肌急性缺氧损伤、抗心律失常、改善血管平滑肌功能，对缺血再灌注引起的组织损伤具有保护作用。丹参酮IIA通过对肿瘤细胞的杀伤、诱导分化和凋亡、抑制侵袭和转移的机制发挥抗肿瘤作用。丹参酮IIA还具有神经保护作用，对神经系统疾病防治有重要意义。 
靛玉红是青黛中所含的主成份，其化学结构是一个双吲哚类化合物。分子式为C16H10N2O2。靛玉红对多种移植性动物肿瘤有抑制作用，能破坏白血病细胞；靛玉红还能增强动物的单核巨噬细胞系统的吞噬能力。但是之前靛玉红在医学研究中仅作为抗癌药物，并在过去文献显示靛玉红对慢性粒白血病疗效显著。 
本发明中将为丹参酮和靛玉红联合用药提供一个新的用途，即两药联合使用时有明显的降低机体血砷含量作用。 
附图说明：图1是空白组和丹参酮IIA+靛玉红混悬液灌胃组大鼠平均全血砷浓度-时间曲线图(n＝12) 
具体实施方式：
一材料与方法 
1.1实验动物 
实验动物采用雄性Sprague-Dawley大鼠，雄性，体重320g～370g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，生产许可证号为SCXK(沪)2007-0005。 
饲养环境为普通级实验动物房，温度：22℃～23℃，相对湿度40％～70％，使用许可证号为SCXK(沪)2006-0003。 
1.2药品与试剂 
(1)As标准储备溶液1g·L-1(As standard stock solution，1g·L-1)：Merck公司提供，批号HC 961324； 
(2)硝酸(Nitric acid)：HPLC级，Merck公司，批号K40748356004； 
(3)盐酸(Hydrochloride acid)：HPLC级，Merck公司，批号K39343417841； 
(4)氢氟酸(Hydrofluoric acid)：优级纯，国药集团化学试剂有限公司提供，批号20100520； 
(5)高纯氦气(99.999％)：上海成功气体有限公司提供； 
(6)丹参酮IIA原料：纯度98％，批号SR20100518，陕西信瑞生物科技有限公司提供； 
(7)靛玉红原料：纯度95％，批号MRHGG 100313，陕西森弗生物技术有限公司提供； 
(8)羧甲基纤维素钠(Carboxymethylcellulose sodium，CMC)：国药集团化学试剂有限公司提供，批号20100520； 
(9)超纯水(purified water)：Millipore A10超纯水仪制备； 
1.3试剂配制 
(1)砷系列标准溶液的配制 
ICP-AES用砷标准溶液：精密量取As标准储备溶液(1g·L-1)0.25mL，加入50mL容量瓶中，用去离子水配至刻度，即得5mg·L-1的砷标准溶液；精密量取As标准储备溶液0.05mL，加入50mL容量瓶中，用去离子水配至刻度，即得1mg·L-1的砷标准溶液；精密量取5mg·L-1的砷标准溶液5mL，加入50mL容量瓶中，用去离子水配至刻度，即得0.5mg·L-1的砷标准溶液；精密量取1mg·L-1的砷标准溶液5mL，加入50mL容量瓶中，用去离子水配至刻度，即得0.1mg·L-1(100μg·L-1)的砷标准溶液。 
精密量取上述100μg·L-1的砷标准溶液25mL，加入50mL容量瓶中，用去离子水配至刻度，即得50μg·L-1的砷标准溶液；精密量取50μg·L-1的砷标准溶液20mL，加入50mL容量瓶中，用去离子水配至刻度，即得20μg·L-1的砷标准溶液；精密量取20μg·L-1的砷标准溶液25mL，加入50mL容量瓶中，用去离子水配至刻度，即得10μg·L-1的砷标准溶液；精密量取10μg·L-1的砷标准溶液25mL，加入50mL容量瓶中，用去离子水配至刻度，即得5μg·L-1的砷标准溶液；精密量取5μg·L-1的砷标准溶液10mL，加入50mL容量瓶中，用去离子水配至刻度，即得1μg·L-1的砷标准溶液。 
(2)0.5％羧甲基纤维素钠溶液的配制 
准确称取5.00g的羧甲基纤维素钠粉末，置800ml烧杯中，加入500ml蒸馏水，60℃磁力搅拌4h，转移至1000ml容量瓶中，定容至刻度。4℃储存备用。 
(3)药品混悬液的制备 
丹参酮II A混悬液：精密称取丹参酮II A 51.0mg，研磨成细粉，缓慢加入少量0.5％CMC溶液，继续研磨至均匀，转移至25mL具塞刻度量筒中，多次转移合并，加至25mL，配制成浓度为2g·L-1的混悬液。临配现用。 
靛玉红混悬液：精密称取靛玉红52.6mg，配制方法、浓度和保存方法同上。 
丹参酮II A和靛玉红混悬液：配制方法、浓度和保存方法同上。 
1.4仪器 
(1)美国Perkin Elmer公司OPTIMA-DV 5300型电感耦和等离子发射光谱仪(ICP-AES)； 
(2)美国Agilent公司7500Ce电感耦和等离子质谱仪(ICP-MS)； 
(3)德国Saturious BT2202S百分之一分析天平(称取血样)； 
(4)上海博迅实验有限公司SSW型电热恒温水槽； 
(5)瑞士Mettler Toledo AL204-IC精密天平(称取原料)； 
(6)瑞士Mettler Toledo XP-205DU十万分之一精密天平(称取对照品) 
1.5仪器设置 
(1)ICP-AES仪器方法设置 
仪器工作参数：RF功率1300w，雾化器流量0.8L·min-1，辅助气流量0.2L·min-1，等离子气流量15L·min-1，蠕动泵流速15mL·min-1，积分时间1～20s，分析波长118.979nm。 
(2)ICP-MS仪器方法设置 
仪器工作参数：射频功率1500w；采样深度8.0mm；载气流量0.7L·min-1；辅助气流量0.2L·min-1；等离子气流量15L·min-1；反应气氦气；S/C温度2℃；样品提升速度0.5rps；雾化器：Babington高盐型；采样锥类型和直径：镍锥，0.8mm；截取锥类型和直径：镍锥，0.4mm；采集模式：Spectrum；点数/质量：3；重复次数：3；检测方式：自动；分析波长118.979nm。 
1.6试验设计 
选取12只大鼠，不禁食，体重为(332.8±14.4)g，随机分为2组，每组于给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、10、12、24、32、48、56、72、80、96、104、120、144h大鼠眼眶静脉丛采集抗凝全血0.5mL，-40℃保存直至分析。 
表1-1不同组别的给药安排 
Figure BSA00000500723700031
1.7含砷样品预处理 
精密称取待测大鼠全血0.5g于全新气相顶空瓶中，加入4mL硝酸、1mL盐酸和0.5mL氢氟酸，加盖密封。放置于50℃水浴中温育过夜。第二天开盖将顶空瓶内样品转移至15mL全新Falcon管中，多次润洗，合并所有液体并加水至15g。4000rpm离心10min，取上清6mL进样ICP-AES或ICP-MS分析。 
1.8数据处理与统计 
AUC0-t(0-144h血砷-时间曲线下面积)采用统计矩计算。两组间AUC0-t、差异采用SNK检验(q检验)，由SAS 9.1.3实现。 
二结果 
1.砷标准曲线 
ICP-AES：标准曲线为过原点曲线，浓度分别为0、0.1、0.5、1、5mg·L-1，回归方程为，线性范围为0～5mg·L-1。 
ICP-MS：标准曲线为过原点曲线，浓度分别为0、1、2、5、10、20、50、100μg·L-1，回归方程为Y＝7.035e-3*X-2.813e-4，线性范围为0～100μg·L-1。 
2.大鼠体内药代动力学 
空白组大鼠全血砷浓度见表2-1，灌胃药物混悬液后的全血砷浓度见表2-2，两组AUC0-t值和组间比较结果见表2-3。丹参酮IIA和靛玉红联用可非常显著的降低血砷AUC0-t。 
表2-1空白组大鼠的全血总砷浓度(mg·L-1) 
表2-2大鼠灌胃靛玉红(50mg·kg-1)和丹参酮IIA(50mg·kg-1)后的全血总砷浓度(mg·L-1) 
Figure BSA00000500723700051
表2-3不同组别的血砷AUC0-t
Figure BSA00000500723700052
注：“*”和空白组比较P＜0.05 

Claims (1)

1.本发明是丹参酮IIA联合靛玉红应用的全新用途；本发明的特征在于丹参酮IIA联合靛玉红应用于降低血液中的重金属砷的含量。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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LAN WANG等: "Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula Realgar-Indigo naturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia", 《PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES》, vol. 105, no. 12, 25 March 2008 (2008-03-25), pages 4826 - 4831 *

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