CN102735656B - 微小粒子分析装置及微小粒子分析方法 - Google Patents
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Abstract
一种微小粒子分析装置及微小粒子分析方法，该微小粒子分析装置包括：被构造为利用激光束照射在流路中流动的微小粒子的光照射单元，以及被构造为检测由被激光束照射的微小粒子发出的光的检测单元。在该微小粒子分析装置中，光照射单元至少包括由半导体激光器构成的光源，将由光源产生的激光束的光束形状转变成顶帽型光束形状的光纤，以及被构造为向光源提供驱动电流的光源驱动控制单元，该驱动电流通过将高频电流叠加到直流上来获得。
Description
技术领域
本技术涉及一种用于光学检测诸如微小粒子等样品的微小粒子分析装置以及微小粒子分析方法。具体地，本技术涉及一种用半导体激光器作为光源的微小粒子分析装置以及微小粒子分析方法。
背景技术
通常，在识别诸如细胞、微生物以及脂质体等生理相关的微小粒子时，采取使用流式细胞仪(流式细胞术)的光学测量法(例如，由H.Nakauchi主编的“细胞工程附刊、实验方案系列、自由流式细胞仪”(“CellEngineeringAdditionalVolume，ExperimentalProtocolSeries，FreelyFlowCytometry”)，第二版，株式会社秀润社(ShujunshaCo.)，2006年8月31日出版)。流式细胞术是一种用具有特定波长的激光束照射在流路中线形流动的微小粒子，并从而检测由每个微小粒子发出的荧光或散射光以便逐个识别多个微小粒子的方法。
具体地，在流路中，由包括作为测量对象的微小粒子的样品液和围绕该样品液流动的鞘液形成层流，从而将包括在样品液中的多个微小粒子排成一列。当把激光束照射到这一状态下的流路上时，微小粒子逐个横向通过激光束。此时，用诸如电荷耦合器件(CCD)和光电倍增管(PMT)等的光学检测器检测由激光束激发出的并且由每个微小粒子发出的荧光和/或散射光。随后，将由光检测器检测到的光转换成电信号并数字化，并且进行统计分析以确定每个微小粒子的种类、尺寸、结构等。
同时，为了在上述流式细胞术中定量且稳定地分析样品，优选恒定地保持照射到样品的激发光(激光束)的光量稳定。然而，激发光(激光束)的光斑通常诸如约有几十个微米小，而且光斑内会发生三维方向(光轴深度方向和垂直于光轴的方向)上的功率密度变化。
因此，在现有技术中，提出了一种控制激光驱动以减小来自光源的噪声的微小粒子分析装置(参照日本待审查专利申请公开第5-232012号、日本待审查专利申请公开第9-178645号、日本待审查专利申请公开第2009-53020号以及日本待审查专利申请公开第2005-172465号)。例如，在日本待审查专利申请公开第5-232012号所公开的装置中，用单模振荡型半导体激光器作为光源，控制激光器电流以稳定内置于激光器的光量传感器的输出，并且当检测到模式跳变时，切换在激光器的温度控制中的预设温度。
在日本待审查专利申请公开第9-178645号所公开的装置中，由输出通过在直流上叠加高频成分而获得的驱动电流的激光驱动电路来驱动作为光源的激光二极管，从而将该激光二极管的纵模转变为多模。在日本待审查专利申请公开第2009-53020号所公开的装置中，根据由直流驱动电路输出的直流的强度来控制由高频波叠加电路输出的高频波的振幅，从而使激光二极管产生多模振荡。此外，在日本待审查专利申请公开第2005-172465号所公开的装置中，将来自振荡器的高频电流成分叠加到半导体激光器的驱动电流上，从而使半导体激光器的振荡中心波长跟随共振波长。
发明内容
在诸如流式细胞仪的微小粒子分析装置中，检测信号由于激发光(激光束)的照射斑点的偏移会大幅改变。因此，必须恒定地保持照射斑点的位置稳定，以便使装置的性能稳定并且提高测量精度。然而，在使用单模光纤的情况下，即使必须严格控制激发光的斑点位置偏移，实际由于施加给装置的振动、温度变化等也很容易发生偏移，而且还有随时间推移而自然发生偏移的情况。特别地，在通过使用微芯片进行测量的情况下，只要交换了芯片就必须进行光轴调整。而且，芯片中形成的流路的位置精度和将芯片附接到装置上的精度均会产生影响，从而当进行了不适当的调整时，检测信号被不利地劣化。
另一方面，当像日本待审查专利申请公开第5-232012号、日本待审查专利申请公开第9-178645号、日本待审查专利申请公开第2009-53020号以及日本待审查专利申请公开第2005-172465号所公开的装置那样控制激光驱动时，可以使照射斑点的光量等稳定。然而，现有技术中的这些技术的前提针对的是单模光纤的使用。因此，若将这些技术用于顶帽光纤(top-hatfiber)，斑点中光束强度的轮廓是不均一的，并且会产生散斑，降低了取决于斑点位置和细胞流经的流路的位置的检测信号的信噪比(S/N比)。
期望提供一种由光源引起的噪声极少产生且在使用微芯片的测量中能够稳定地进行高精度测量的微小粒子分析装置和微小粒子分析方法。
根据本技术实施方式的微小粒子分析装置包括：被构造为利用激光束照射在流路中流动的微小粒子的光照射单元，以及被构造为检测由被激光束照射的微小粒子发出的光的检测单元。在该微小粒子分析装置中，光照射单元至少包括由半导体激光器构成的光源，将由光源产生的激光束的光束形状转变成顶帽型光束形状的光纤，以及被构造为向光源提供驱动电流的光源驱动控制单元，该驱动电流通过将高频电流叠加到直流上来获得。
在该装置中，光源驱动控制单元可至少包括高频振荡器、宽带放大器和电流开关电路，且高频振荡器、宽带放大器和电流开关电路可以以直流方式耦合。
在该情况下，电流开关电路可以是发射极耦合电路，且可基于从不与光源连接的输出端取出的平均电流来调节叠加电流。
此外，光纤的位于输出端一侧的纤芯的截面形状可以是矩形和大致矩形之一。
根据本技术另一实施方式的微小粒子分析方法包括：在使得从由半导体激光器构成的光源发出的激光束入射到光纤上、并且通过光纤将激光束的光束形状转变为顶帽型光束形状之后，用转变后的激光束照射在流路中流动的微小粒子，以及检测由被激光束照射的微小粒子发出的光。在该微小粒子分析方法中，通过将高频电流叠加到直流上而获得的驱动电流被提供给光源。
根据本技术的实施方式，激发光经由顶帽光纤而被照射，而且将大振幅高频电流叠加到作为光源的半导体激光器的驱动电流上，从而由光源引起的噪声极少产生，并且在使用微芯片的测量中能够稳定地进行高精度测量。
附图说明
图1示意性示出了根据本技术实施方式的微小粒子分析装置的结构；
图2A示出了从顶帽型光纤发出的激光束的光束强度，且图2B示出了激光束的光斑形状；
图3示出了光源驱动控制单元的结构；
图4示出了图3所示的高频驱动电路的操作；以及
图5示意性示出了根据本技术实施方式的变形例的微小粒子分析装置的结构。
具体实施方式
下文将参照附图对本技术的实施方式进行详细描述。应当注意的是，本技术不限于以下所述实施方式。该描述将按照以下顺序进行。
1.实施方式
(配置有光源驱动控制单元的微小粒子分析装置的实例)。
2.实施方式的变形例
(配置有声光元件以及光源驱动控制单元的微小粒子分析装置的实例)。
<1.实施方式>
[微小粒子分析装置的整体结构]
首先描述根据本技术实施方式的微小粒子分析装置的结构。图1示意性示出了根据本技术实施方式的微小粒子分析装置的结构。如图1所示，本实施方式的微小粒子分析装置1包括用光束照射在样品流4中线形流动的微小粒子5的光照射单元2、以及检测由被激光束照射的微小粒子5发出的荧光和/或散射光的检测单元3。
[光照射单元2]
光照射单元2至少包括产生作为激发光的激光束的光源21、将由光源21发出的激光束的光束形状(pattern，模式)转变为顶帽型光束形状的光纤25、以及控制光源21的驱动的光源驱动控制单元27。如果需要，光照射单元2还可包括准直透镜22、镜23以及聚光透镜24和26。
图2A示出了从顶帽型光纤25发出的激光束的光束强度，且图2B示出了激光束的光斑形状。从顶帽型光纤25的入射端25a入射的激光束在纤芯中以被分成多种模式的方式传播，并且以扩展的方式在纤芯中传输，从而从输出端25b以激光束在纤芯的整个区域中被均匀扩展的状态出射。
随后，激光束通过顶帽型光纤25，且照射到样品流4上的激发光(激光束)的断面强度在输出端25b处以具有与纤芯形状相对应的形状(输出光斑L)的方式近乎均匀分布，如图2A所示。这里，优选顶帽型光纤25在输出端25b处的纤芯形状为矩形或接近矩形(以下称为大致矩形)的形状。因此，即使微小粒子的流动位置有波动，激光束也能均匀照射到。
另一方面，即使在使用顶帽型光纤25时，仍有由于近场模式(NFP)的散斑而导致光束不能具有顶帽形状，或可能发生由模式跳变引起的激光源21的涨落的情况(参照图2A中用虚线圈出的部分)。微小粒子通过输出光斑L中光束强度小的区域(图2B中涂黑的部分)会引起检测精度的下降。
因此，在本实施方式的微小粒子分析装置1中，半导体激光器(激光二极管)被用作光源21，并由光源驱动控制单元27来控制激光二极管的驱动。图3示出了光源驱动控制单元27的结构。图4示出了图3所示的高频驱动电路50的操作。此处，图3示出了激光二极管LD被用作光源21并且光电二极管PD被用作检测器33的实例。
光源驱动控制单元27向作为光源21的激光二极管LD提供通过在直流上叠加大振幅高频电流而获得的驱动电流，且至少包括高频振荡器(叠加信号振荡电路51)、宽带放大器(高频放大电路52)以及电流开关电路(高频驱动电路50)。叠加信号振荡电路51、高频放大电路52和高频驱动电路50以直流方式耦合。
高频驱动电路50驱动作为光源21的激光二极管LD，并且靠近激光二极管LD而配置。例如，高频驱动电路50可具有发射极耦合的电流开关电路的结构。然而，若由该电流开关电路的电路结构来驱动激光二极管LD，则流向激光二极管LD的电流的平均电流值根据叠加的开启和关闭而变化。即，常规的发射极耦合的电流开关电路采用从经由自动功率控制(APC)等提供的直流上减去脉冲形电流的系统，从而平均电流根据脉冲形状而减小。
因此，必须补偿减小的电流。然而，在由APC补偿减小的电流的情况下，APC在叠加振幅上升时，自动升高平均电流。从而，平均电流几乎不会下落到激光二极管LD的阈值电流之下。结果，降低了高频叠加的效率，甚至效率可能退化。
因此，根据本实施方式的微小粒子分析装置1采用即便实施了叠加，平均电流也不会改变的结构。具体地，在高频驱动电路50中，电流开关电路的一个输出端与激光二极管LD连接，且另一输出端被连接到外部，从而将不供给激光二极管LD的电流取出到外部。用取出的平均电流与预设振幅一起进行计算，并且将直流C加到来自APC60的控制电流D上。从而，能够使流向激光二极管LD的平均电流恒定，而不论高频叠加的开启/关闭。
光源驱动控制单元27中的APC60，例如由减法电路61和62、电流电压转换电路63、差动放大电路64、电压电流转换电路65等构成，并且与电源6连接。
此外，高频驱动电路50被安置于激光二极管LD的近旁(几毫米以内)，但由于可将作为一直流的直流C加到来自APC60的控制电流D上来驱动高频驱动电路50，所以高频驱动电路50可被安置在离开激光二极管LD(几十厘米)的位置处。然而，在该情况下，在混合高频电流和直流之前，优选应当通过线圈进行交流分离。
图4示出了图3所示的高频驱动电路50的操作。当如图4(D)所示设定叠加的振幅A时，检测到叠加电流的平均，即，不与激光二极管LD连接的电流开关的输出，如图4(E)所示。如图4(A)所示，当该值被设为B时，要增加的直流为C。随后，如图4(B)所示，将这一C加到来自APC60的控制电流D(直流)上以施加给激光二极管LD。
因此，如图4(C)所示，通过从C+D的直流上减去切换电流G而获得的电流流向激光二极管LD。从而，进到激光二极管LD的电流平均值被表达为(D×gm-k×gm×A)+k×gm×A＝D×gm。因此，流向激光二极管LD的平均电流保持一致。这里，图4(B)和图4(C)的纵轴方向的大小由从图4(B)到图4(C)为乘以gm的关系来表示，即，P×gm＝E。这里的gm是将电压转换成电流的放大器的固有系数。
通过用上述方法向光源21提供通过将高频电流叠加到直流上而获得的驱动电流，可减小从顶帽型光纤25的输出端25b发出的激光束的散斑，并可抑制由模式跳变导致的光源21的功率涨落。
这里，在光源驱动控制单元27中，由光电二极管PD检测到的结果可被反馈至APC电路。
[检测单元3]
例如，检测单元3包括诸如电荷耦合器件(CCD)和光电倍增管(PMT)等的光检测器33、物镜31、波长滤光器32等。由微小粒子5发出的荧光和/或散射光被汇集在物镜31处，而后仅检测对象的波长被波长滤光器32反射，从而被入射到光检测器33上。
[操作]
现对微小粒子分析装置1的操作，即，通过使用本实施方式的微小粒子分析装置1来分析微小粒子的方法进行描述。由本实施方式的微小粒子分析方法测量的“微小粒子”广泛地包括诸如细胞、微生物和核糖体等的生理相关的微小粒子，诸如乳胶粒子、凝胶粒子和工业粒子等的合成粒子等。
生理相关的微小粒子包括构成各种细胞的染色体、核糖体、线粒体、细胞器官等。并且，细胞包括植物细胞、动物细胞、血细胞等。并且，微生物包括诸如大肠杆菌等的细菌、诸如烟草花叶病毒等的病毒、诸如酵母菌细胞等的真菌等。生理相关微小粒子还可包括诸如核酸、蛋白质以及核酸与蛋白质的复合体等的生理相关的高分子。
另一方面，工业粒子的实例包括由有机高分子材料、无机材料或金属材料构成的粒子。作为有机高分子材料，可使用聚苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸甲酯等。作为无机材料，可使用玻璃、二氧化硅、磁性材料等。作为金属材料，例如可使用胶体金、铝等。这些微小粒子通常具有球体形状，但也可具有非球体形状。此外，尺寸、质量等不特别限定。
在根据本实施方式的微小粒子分析装置1中，由光照射单元2的光源21发出的激光束经由顶帽型光纤25被照射到在微芯片(未示出)内形成的流路中流动的微小粒子5上。随后，在由检测单元3的物镜31获取由微小粒子5发出的荧光和/或散射光之后，波长滤光器32将除了由样品发出的光之外的干扰成分除去以便由光检测器33来检测光。
此时，光源驱动控制单元27将大振幅高频电流叠加到直流上，并将该叠加电流作为驱动电流供给作为光源21的激光二极管LD。具体地，为光源驱动控制单元27配置的高频驱动电路50产生脉冲形灌电流，并反复执行操作以“减小”或“不减小”流向激光二极管LD的直流。这里，“大振幅高频电流”是其振幅等于或大于100mAp-p的电流。
如上所述，在本实施方式的微小粒子分析装置1中，由光源21发出的激光束经由顶帽型光纤25被照射到微小粒子5上，从而激发光(激光束)的断面强度可以是均一的。此外，由于光源驱动控制单元27利用高频叠加，将激光二极管LD的波长光谱转换成多模波长光谱，所以可抑制从光纤的输出端面发出的NFP的散斑，并可预期抑制作为光源的激光二极管LD的由模式跳变引起的功率涨落。
此外，在本实施方式的微小粒子分析装置1中，通过电流来驱动高频驱动电路50，因此叠加电流几乎不因激光器的差分电阻的温度变化而波动。此外，采用脉冲驱动以维持平均电流落在构成光源21的激光二极管LD的阈值电流以下的时间和间隔(占空比)，而不论高频叠加电流的振幅。而且，激光二极管LD的通电电压以及用于APC和叠加的直流C被用于高频驱动电路50中的激光二极管LD驱动侧的电源电压。
结果，可减小由光源带来的噪声，而且甚至在使用微芯片的测量中，也可进行高精度且稳定的测量。从而，不仅减轻了光轴调节的难度水平，而且还减轻了在芯片中形成流路的位置精度以及将芯片附接到装置上的精度。因此，可降低工作者的负担，并能增强测量稳定性(可信性)。
<2.实施方式的变形例>
本技术实施方式的微小粒子分析装置不限于图1所示的结构。光照射单元至少包括光源、顶帽型光纤以及光源驱动控制单元就足够了。图5示意性示出了根据本技术实施方式的变形例的微小粒子分析装置的结构。
例如，作为图5所示的本技术实施方式的变形例的微小粒子分析装置41，可为光照射单元42配置通过利用晶体的压缩波的衍射来改变光频率的声光元件(AOM)28。在该情况下，声光元件28被置于光源21与顶帽型光纤25之间。输出光斑中的光束强度可通过结合使用声光元件28而更均一。即，通过结合声光元件28，能进一步增强通过用顶帽型光纤25将激光束的光束形状转变为顶帽型光束形状而获得的效果。
本技术的实施方式可具有以下结构。
(1)一种微小粒子分析装置，包括：被构造为利用激光束照射在流路中流动的微小粒子的光照射单元、以及被构造为检测由被激光束照射的微小粒子发出的光的检测单元。在微小粒子分析装置中，光照射单元至少包括由半导体激光器构成的光源、将由光源产生的激光束的光束形状转变为顶帽型光束形状的光纤、以及被构造为向光源提供驱动电流的光源驱动控制单元，驱动电流通过将高频电流叠加到直流上来获得。
(2)在根据(1)所述的微小粒子分析装置中，光源驱动控制单元至少包括高频振荡器、宽带放大器和电流开关电路，而且高频振荡器、宽带放大器和电流开关电路以直流方式耦合。
(3)在根据(2)所述的微小粒子分析装置中，电流开关电路是发射极耦合电路，且基于从不与光源连接的输出端取出的平均电流来调节叠加电流。
(4)在根据(1)至(3)的任一项所述的微小粒子分析装置中，光纤的位于输出端一侧的纤芯的截面形状是矩形和大致矩形之一。
(5)一种微小粒子分析方法，包括：在使得从由半导体激光器构成的光源发出的激光束入射到光纤上、并且通过光纤将激光束的光束形状转变为顶帽型光束形状之后，利用转变后的激光束照射在流路中流动的微小粒子，以及检测由被激光束照射的微小粒子发出的光。在该微小粒子分析方法中，通过将高频电流叠加到直流上而获得的驱动电流被提供给光源。
本公开包括涉及于2011年3月31日在日本专利局提交的日本在先专利申请第JP2011-080621号所公开的主题，其全部内容通过引用结合于此。
本领域技术人员应当理解，在所附权利要求或其等价物的范围内，根据设计需求和其他因素，可进行各种修改、组合、再组合和替换。
Claims (5)
1.一种微小粒子分析装置，包括：
光照射单元，被构造为利用激光束照射在流路中流动的微小粒子；以及
检测单元，被构造为检测由被所述激光束照射的所述微小粒子发出的光；其中，
所述光照射单元至少包括：
光源，由半导体激光器构成，
光纤，将由所述光源产生的所述激光束的光束形状转变为顶帽型光束形状，以及
光源驱动控制单元，被构造为向所述光源提供驱动电流，所述驱动电流通过将高频电流叠加到直流上来获得，其中，所述光源驱动控制单元至少包括高频振荡器、宽带放大器和电流开关电路，并且所述高频振荡器、所述宽带放大器和所述电流开关电路以直流方式耦合。
2.根据权利要求1所述的微小粒子分析装置，其中，所述电流开关电路是发射极耦合电路，且基于从不与所述光源连接的输出端取出的平均电流来调节叠加电流。
3.根据权利要求1所述的微小粒子分析装置，其中，所述光纤的位于输出端一侧的纤芯的截面形状是矩形和大致矩形之一。
4.根据权利要求1所述的微小粒子分析装置，其中，所述光照射单元还包括被置于所述光源与所述光纤之间的声光元件。
5.一种微小粒子分析方法，包括：
在由半导体激光器构成的光源发出的激光束入射到光纤上并且通过所述光纤将所述激光束的光束形状转变为顶帽型光束形状之后，利用转变后的激光束照射在流路中流动的微小粒子；以及
检测由被所述激光束照射的所述微小粒子发出的光，其中，
通过光源驱动控制单元将高频电流叠加到直流上而获得的驱动电流被提供给所述光源，
其中，所述光源驱动控制单元至少包括高频振荡器、宽带放大器和电流开关电路，并且所述高频振荡器、所述宽带放大器和所述电流开关电路以直流方式耦合。
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