CN102731495A - 一种四氢异喹啉化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种四氢异喹啉化合物的合成方法。所述合成方法包括如下步骤：式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在膦催化剂的催化下进行加成反应即得所述四氢异喹啉化合物；所述四氢异喹啉化合物为式(I)和式(II)所示化合物中至少一种。本发明采用有机膦作为催化剂，而不用过渡金属作催化剂，产品中不会存在重金属；本发明为合成四氢喹啉类化合物提供了一种新的途径，增加了化合物的多样性。

Description

一种四氢异喹啉化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种四氢异喹啉化合物的合成方法，属于化合物制备技术领域。
背景技术
四氢异喹啉的衍生物在自然界广泛存在，已经从植物体中分离提纯出许多四氢异喹啉类生物碱，表现出广泛的生物活性，例如，抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗炎，抗凝，支气管扩张等，有些化合物已经应用于临床，例如在加勒比地区的海鞘Ecteinascidia鼻甲软组织中发现的Ecteinascidin743(Yondelis，trabectedin)是一种新的抗肿瘤和卵巢癌药剂，Yondelis的二期试验也正在开展乳腺癌，肺癌出癌，前列腺癌及小儿肿瘤的治疗，它目前已经通过化学合成得到。Higenamine和RESPIR 4-95分别具有抗凝和支气管扩张活动的功效。
Figure BDA0000055303360000011
因此，四氢异喹啉衍生物的合成备受关注，下面是其合成的一些方法。
1、Pictect-Spengler合成法
Pictect-Spengler反应已有近100年的历史，目前该反应依然是合成四氢异喹啉最有效的方法，典型的Pictect-Spengler反应历程是芳香基乙基胺类衍生物与醛在酸催化下发生缩合生成烯胺，活化后的烯胺再与富电子的芳香环(主要是苯环)反应生成新的碳碳单键而成环，如式1所示(A Pictect，T Spengler，Ber.Dtsch.Chem.Ges.，1922，44：2030；M Chrzanowska，MD Rozwadowska，Chem.Rev.，2004，
Figure BDA0000055303360000012
式1
2、Bischler-Napieralski合成法
N-苯乙基苯乙酰胺在P2O5，POCl3等脱水剂存在下，发生分子内脱水环化生成3，4-二氢异喹啉，经还原制得1，2，3，4-四氢异喹啉(R P Polniaszek，J A Mekee，TetrahedronLett.，1987，28：4511；R P Polniaszek，C R Kanfaman，J.Am.Chem.Soc.，1989，111：4859.)，如式2所示：
Figure BDA0000055303360000021
式2
3、Pomoanz-Fistsch合成法
芳香酮与β-氨基乙缩醛加热缩合，生成希夫碱，用浓硫酸脱水环化得到异喹啉类衍生物，再经还原生成四氢异喹啉(R Hirsenkom，Tetrahedron Letters，1990，31：7591.)，如式3所示：
式3
4、C-C联接合成方法
最近，开发了许多合成异喹啉生物碱的新方法，其骨架通过联接两个建筑块而成，异喹啉、四氢异喹啉或二氢异喹啉的衍生物是其中的一个建筑块，含C-1取代基的另以个建筑块与前者反应形成异喹啉母核，特别是在合成C-1位手性喹啉母核了大量报道。
5、Schittler-Muller合成法
取代苯甲胺与2，2-二乙氧基乙醛反应制得相应的Schiff碱，以浓硫酸脱水环化得到二氢异喹啉，经还原得到四氢异喹啉(Koiehiro Yamada，etc，Chem.Pharm.Bull.，1981，29：1848.)，如式4所示：
Figure BDA0000055303360000023
式4
6、Grignard合成法
以N-苄基取代异喹啉盐为原料，经格氏反应得到1-苄基取代的异喹啉衍生物，再经还原，脱苄基而得到四氢异喹啉衍生物(G Gavallini，etc，J.Am.Chem.Soc.，1957，79：3514.)，如式5所示：
式5
7、仿生合成法
以咪唑烷或者苯并咪唑烷作为模拟四氢叶酸辅酶(THF)转移一碳单元的模型，以2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺作为亲核试剂，仿生合成了四氢异喹啉类化合物(HBieraugel，U K Pandit，etc，Heteroeycles，1979，13：221.)，如式6所示：
式6
虽然这些方法已被开发出来，但是寻找一个新的合成方法是对于增加该类化合物的多样性，寻找新的活性化合物是一项有意义的研究。
具有亲核性的膦催化分子间环加成反应，已发展为合成碳环合和杂环化合物最有效的方法，它可以从从较简单的前体得到相应的碳环和杂化合物，尤其是活性联烯在亲核性膦催化下，对亲电试剂表现出不同的反应活性。这些联烯作为一，二，三或四个碳合成子与醛，活性烯烃，亚胺和氮杂环丙烷环等亲电试剂进行环加成反应。联烯的反应活性往往是由亲电试剂诱导。因此，寻找新的亲电底物与联烯在膦催化进行环加成反应合成不同的环加成产物成为了重大挑战，这类环加成反应可以有效地形成新的骨架结构特征的杂环化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种四氢异喹啉化合物的合成方法。
本发明提供的四氢异喹啉化合物的合成方法，包括如下步骤：式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在膦催化剂的催化下进行加成反应即得所述四氢异喹啉化合物；所述四氢异喹啉化合物为式(I)和式(II)所示化合物中至少一种；
Figure BDA0000055303360000041
式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中，R1为氢原子、C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基；R2为氢原子、C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基；R3为氢原子、C1-20烷基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、酯基、氰基、硝基或卤原子；R4为C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基；R5为氢原子、卤原子、硝基、C1-20烷基、苄基或取代苄基、酯基或氰基；R6为氢原子、卤原子、硝基、C1-20烷基、苄基或取代苄基、酯基或氰基。
上述的制备方法中，所述膦催化剂可为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦或二(二芳基膦基)烷烃。
上述的制备方法中，所述三烷基膦具体可为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三环己基膦等；所述烷基二芳基膦具体可为甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、丙基二苯基膦、异丙基二苯基膦、丁基二苯基膦、叔丁基二苯基膦或环己基二苯基膦等；所述二烷基芳基膦具体可为二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丙基苯基膦、二异丙基苯基膦、二丁基苯基膦、二叔丁基苯基膦或二环己基苯基膦等；所述二(二芳基膦基)烷烃具体可为二(二苯基膦基)甲烷、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、1，4-二(二苯基膦基)丁烷、1，5-二(二苯基膦基)戊烷或1，6-二(二苯基膦基)己烷等。
上述的制备方法中，所述加成反应的溶剂可为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯和甲苯中任一种。
上述的制备方法中，所述加成反应的时间可为1小时-72小时，具体可为20小时-36小时、20小时、22小时、24小时、30小时或36小时；所述加成反应的温度可为-20℃-110℃，具体可为20℃、30℃或40℃。
上述的制备方法中，式(IV)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔份数比为1∶(1-3)。如1∶1.2、1∶1.4或1∶1.5；所述膦催化剂占式(IV)所示化合物的摩尔百分含量为1％-20％，如10％、15％、16％或20％。
与现有技术中的采用缩合、还原等四氢异喹啉化合物的合成方法相比，本发明提供的方法采用加成的方式进行反应，属于原子经济性反应；本发明采用有机膦作为催化剂，而不用过渡金属作催化剂，产品不会存在重金属；本发明为合成四氢喹啉类化合物提供了一种新的途径，增加了化合物的多样性。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺、N-(3，4-二氢异喹啉-2-基)苯甲酰亚、N-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2-基)苯甲酰亚胺和N-(7-溴-3，4-二氢异喹啉-2-基)苯甲酰亚胺是按照文献J.Am.Chem.Soc.，2010，132(12)，pp 4076-4077.报道的方法制备的，具体合成路线如下述反应方程式：
Figure BDA0000055303360000051
Figure BDA0000055303360000061
下述实施例中所用的2-乙基-2，3-丁二烯酸乙酯、2-(4-甲基苄基)-2，3-丁二烯酸乙酯和2-苄基-2，3-丁二烯酸乙酯是按照文献Journal of the American Chemical Society，2007，129：5843-5845.、Organic Letters，2010，12：2570-2573.和Journal of Organic Chemistry，2002，67：2837-2847报道的方法制备的，具体的合成路线如下面的反应方程式：
Figure BDA0000055303360000062
实施例1、式(V)所示四氢喹啉化合物的合成
Figure BDA0000055303360000063
将0.0313g N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺(0.125mmol)、5ml二氯甲烷和0.0210g 2-乙基-2，3-丁二烯酸乙酯(0.150mmol)投入到用烘箱干燥过的15ml的史莱克管内，加入三甲基膦0.025mmol，该反应体系中，N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺与2-乙基-2，3-丁二烯酸乙酯的摩尔比为1∶1.2，三甲基膦占N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺的摩尔百分含量为20％，室温下搅拌24小时，用旋转蒸发仪浓缩后过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1，v/v)，得到44.4mg产品，如式(V)所示，收率91％，IR(film)vmax 2926，2853，1704，1638，1581，1493，1455，1368，1299，1240，1220，1142，1106，1062，1028，973，909，865，786，736，695，678，648cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，2.34-2.47(m，2H)，2.73-2.79(m，1H)，2.91-3.16(m，3H)，3.35-3.40(m，1H)，3.68(dd，J＝18.6，8.5Hz，1H)，4.18-4.28(m，3H)，7.00-7.16(m，4H)，7.35-7.48(m，3H)，7.70-7.74(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.7，14.3，23.8，29.1，40.0，47.6，60.3，61.2，124.6，126.3，126.7，127.1，127.6，128.2，128.5，131.0，132.25，132.25，135.3，147.1，167.4，171.5；HRMS(ESI)计算值C24H27N2O3 +[M+H]+391.2016，找到391.2016。
实施例2、式(VI)所示四氢喹啉化合物的合成
Figure BDA0000055303360000071
将0.0313g N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺(0.125mmol)、5ml二氯甲烷和0.0405g 2-(4-甲基苄基)-2，3-丁二烯酸乙酯(0.1875mmol)投入到用烘箱干燥过的15ml的史莱克管内，加入三甲基膦0.0125mmol，该反应体系中，N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺与2-(4-甲基苄基)-2，3-丁二烯酸乙酯的摩尔比为1∶1.5，三甲基膦占N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺的摩尔百分含量为10％，室温下搅拌20小时，用旋转蒸发仪浓缩后过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1，v/v)，得到53.6mg产品，如式(VI)所示，收率92％，IR(film)vmax 2924，2853，1704，1580，1514，1494，1455，1369，1293，1198，1095，1030，968，909，866，787，763，677，647cm-1；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.66-3.00(m，4H)，3.26(dd，J＝18.8，10.0Hz，1H)，3.62-3.76(m，2H)，3.91(d，J＝15.8Hz，1H)，4.08-4.34(m，3H)，7.00-7.15(m，8H)，7.34-7.59(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.08，14.12，21.0，22.7，29.1，29.3，29.6，29.7，30.0，31.9，35.1，40.4，47.4，60.5，61.1，122.1，126.3，126.8，127.1，127.6，128.2，128.4，128.5，131.0，132.3，135.1，135.2，137.5，148.9，167.4，170.9；HRMS(ESI)计算值C30H31N2O3 +[M+H]+467.2329，找到467.2326。
实施例3、式(VI)和式(VII)所示四氢喹啉化合物的合成
Figure BDA0000055303360000072
将0.0313g N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺(0.125mmol)、5ml二氯乙烷和0.0648g 2-(4-甲基苄基)-2，3-丁二烯酸乙酯(0.300mmol)投入到用烘箱干燥过的15ml的史莱克管内，加入三丁基膦0.057ml(0.01875mmol)，该反应体系中，N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺与2-(4-甲基苄基)-2，3-丁二烯酸乙酯的摩尔比为1∶1.2，三丁基膦占N-(3，4-二氢异喹啉-2-亚胺-2-基)苯甲酰亚胺的摩尔百分含量为15％，30℃下搅拌30小时，用旋转蒸发仪浓缩后过柱(乙酸乙酯∶石油醚10∶1，v/v)，得到9.3mg式(VI)所示化合物和41.4mg式(VII)所示化合物，收率分别为15％，71％，式(VI)所示化合物的表征数据如下：IR(film)vmax 2924，2853，1704，1580，1514，1494，1455，1369，1293，1198，1095，1030，968，909，866，787，763，677，647cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.66-3.00(m，4H)，3.26(dd，J＝18.8，10.0Hz，1H)，3.62-3.76(m，2H)，3.91(d，J＝15.8Hz，1H)，4.08-4.34(m，3H)，7.00-7.15(m，8H)，7.34-7.59(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.08，14.12，21.0，22.7，29.1，29.3，29.6，29.7，30.0，31.9，35.1，40.4，47.4，60.5，61.1，122.1，126.3，126.8，127.1，127.6，128.2，128.4，128.5，131.0，132.3，135.1，135.2，137.5，148.9，167.4，170.9；HRMS(ESI)计算值C30H31N2O3 +[M+H]+467.2329，找到467.2326.
式(VII)所示化合物的表征数据如下：IR(film)vmax 2927，1714，1650，1541，1509，1491，1370，1311，1240，1096，1025，911，855，788，732，700，674cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.47(m，4H)，7.33-7.29(m，1H)，7.19-7.11(m，5H)，7.08-7.04(m，3H)，5.96(s，1H)，5.12(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，4.23(dt，J＝47.0，6.9Hz，1H)，4.01-3.83(m，3H)，3.08(dt，J＝17.8，5.5Hz，1H)，2.84-2.68(m，2H)，2.48-2.43(m，2H)，2.32(s，3H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.7，166.0，141.1，138.3，137.3，137.0，135.0，134.8，134.1，129.6，129.2，128.7，128.6，128.4，127.4，126.1，126.0，125.9，64.9，61.1，60.7，59.5，49.0，38.1，30.6，29.7，21.1，13.8；HRMS(ESI)计算值C30H31N2O3 +[M+H]+467.2329，找到467.2320.
实施例4、式(VIII)和式(IX)所示四氢喹啉化合物的合成
Figure BDA0000055303360000081
将0.0411g N-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2-基)苯甲酰亚胺(0.125mmol)、5ml氯仿和0.0303g 2-苄基-2，3-丁二烯酸乙酯(0.150mmol)投入到用烘箱干燥过的15ml的史莱克管内，加入三丁基膦0.0608ml(0.020mmol)，该反应体系中，N-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2-基)苯甲酰亚胺与2-苄基-2，3-丁二烯酸乙酯的摩尔比为1∶1.2，三丁基膦基占N-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2-基)苯甲酰亚胺的摩尔百分含量为16％，40℃下搅拌22小时，用旋转蒸发仪浓缩后过柱(乙酸乙酯∶石油醚10∶1，v/v)，得到22.6mg式(VIII)所示化合物和40.6mg式(IX)所示化合物，收率分别为34％，61％，式(VIII)所示化合物的表征数据如下：IR(film)vmax 3018，3057，2981，2928，2849，1703，1676，1599，1580，1493，1483，1447，1426，1368，1300，1266，1241，1204，1188，1138，1075，1029，998，969908，889，866，854，839，817，781，738，702，679，650，545cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，2.60-2.73(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，3.21(dd，J＝18.8，10.1Hz，1H)，3.63-3.75(m，2H)，3.98(d，J＝15.7Hz，2H)，4.12-4.22(m，3H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14-7.23(m，7H)，7.33-7.52(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.1，28.9，35.4，40.3，46.9，60.6，60.7，120.5，122.2，125.9，127.7，128.1，128.4，128.6，128.7，129.5，131.08，131.12，134.15，134.7，135.0，140.6，148.9，167.4，170.7；HRMS(ESI)计算值C29H28BrN2O3 +[M+H]+531.1278，找到531.1261。
式(IX)所示化合物的表征数据如下：IR(film)vmax 2922，2851，1709，1647，1482，1452，1368，1309，1239，1058，1026，851，729，699cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55-7.48(m，5H)，7.35-7.27(m，5H)，7.23-7.03(m，3H)，6.01(s，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.26-4.16(m，1H)，3.96-3.87(m，3H)，3.11-3.02(m，1H)，2.81-2.60(m，2H)，2.44-2.39(m，2H)，2.34(s，3H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.79，165.82，140.90，137.95，137.22，136.74，134.02，131.45，129.77，129.04，128.77，128.37，128.06，127.78，126.04，119.95，65.22，60.76，59.28，48.84，37.47，30.32，13.80；HRMS(ESI)计算值C29H28BrN2O3 +[M+H]+531.1278，找到531.1254.
实施例5、式(X)所示四氢喹啉化合物的合成
Figure BDA0000055303360000091
将0.0411g N-(7-溴-3，4-二氢异喹啉-2-基)苯甲酰亚胺(0.125mmol)、5ml二氯甲烷和0.0354g 2-苄基-2，3-丁二烯酸乙酯(0.175mmol)投入到用烘箱干燥过的15ml的史莱克管内，加入三甲基膦0.025mmol，该反应体系中，N-(7-溴-3，4-二氢异喹啉-2-基)苯甲酰亚胺与2-苄基-2，3-丁二烯酸乙酯的摩尔比为1∶1.4，三丁基膦占N-(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2-基)苯甲酰亚胺的摩尔百分含量为20％，室温下搅拌36小时，用旋转蒸发仪浓缩后过柱(乙酸乙酯∶石油醚10∶1，v/v)，得到61.3mg式(X)所示四氢喹啉化合物，收率为73％，IR(film)vmax 3018，3057，2981，2928，2849，1703，1676，1599，1580，1493，1483，1447，1426，1368，1300，1266，1241，1204，1188，1138，1075，1029，998，969，908，889，866，854，839，817，781，738，702，679，650，545cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，2.60-2.73(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，3.21(dd，J＝18.8，10.1Hz，1H)，3.63-3.75(m，2H)，3.98(d，J＝15.7Hz，2H)，4.12-4.22(m，3H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14-7.23(m，7H)，7.33-7.52(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.1，28.9，35.4，40.3，46.9，60.6，60.7，120.5，122.2，125.9，127.7，128.1，128.4，128.6，128.7，129.5，131.08，131.12，134.15，134.7，135.0，140.6，148.9，167.4，170.7；HRMS(ESI)计算值C29H28BrN2O3 +[M+H]+531.1278，找到531.1261.

Claims (6)

1.一种四氢异喹啉化合物的合成方法，包括如下步骤：式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在膦催化剂的催化下进行加成反应即得所述四氢异喹啉化合物；所述四氢异喹啉化合物为式(I)和式(II)所示化合物中至少一种；
Figure FDA0000055303350000011
式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中，R1为氢原子、C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基；R2为氢原子、C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基；R3为氢原子、C1-20烷基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、酯基、氰基、硝基或卤原子；R4为C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基；R5为氢原子、卤原子、硝基、C1-20烷基、苄基或取代苄基、酯基或氰基；R6为氢原子、卤原子、硝基、C1-20烷基、苄基或取代苄基、酯基或氰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述膦催化剂为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦或二(二芳基膦基)烷烃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述三烷基膦为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三环己基膦；所述烷基二芳基膦为甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、丙基二苯基膦、异丙基二苯基膦、丁基二苯基膦、叔丁基二苯基膦、环己基二苯基膦；所述二烷基芳基膦为二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丙基苯基膦、二异丙基苯基膦、二丁基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基苯基膦；所述二(二芳基膦基)烷烃为二(二苯基膦基)甲烷、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、1，4-二(二苯基膦基)丁烷、1，5-二(二苯基膦基)戊烷或1，6-二(二苯基膦基)己烷。
4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于：所述加成反应的溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯和甲苯中任一种。
5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于：所述加成反应的时间为1小时-72小时；所述加成反应的温度为-20℃-110℃。
6.根据权利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于：式(IV)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔份数比为1∶(1-3)；所述膦催化剂占式(IV)所示化合物的摩尔百分含量为1％-20％。
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