CN102727892A - 一种靶向顺磁性稀土离子光敏探针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种靶向顺磁性稀土离子光敏探针的制备方法，包括以下步骤：(1)称取氧化钆、氧化铕和氟化钠，置于烧杯中，加入油酸、乙醇和水，反应得NaGdF4:Eu纳米颗粒；(2)称取NaGdF4:Eu纳米颗粒溶于异丙醇中，加入H2O和浓氨水及光敏剂TMPyP，经反应制备得到表面氨基修饰的稀土光敏纳米颗粒；(3)取氨基修饰后的稀土光敏纳米颗粒分散于PBS缓冲溶液中，依次加入NHS、EDC和转铁蛋白溶液，制得靶向顺磁性稀土离子光敏探针。本发明制备得到的靶向顺磁性稀土离子光敏探针，氧化钆具有顺磁性，转铁蛋白具有肿瘤细胞靶向性，因此，给药后可以准确定位到肿瘤细胞，然后，用近红外线激活稀土荧光纳米材料，显示红色荧光，激光激活光敏剂产生单线性氧杀灭肿瘤细胞。

Description

一种靶向顺磁性稀土离子光敏探针及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种靶向顺磁性稀土离子光敏探针及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类健康，据世界卫生组织WHO预测，到2020年，每年新发恶性肿瘤病人数将达到1500万。在治疗肿瘤的众多方法中，光动力疗法(PhotodynamicTherapy，PDT)以其有效、安全、副作用小、可协同性、可重复性和相对成本低等优点脱颖而出，并在肿瘤的治疗中显示出很强的生命力。目前光动力疗法已被美、英、德、日等国家正式用于临床多种肿瘤的治疗。
决定光动力疗效的一个重要因素是光敏剂的光敏活性。目前，临床上使用的光敏剂-血卟啉衍生物(Photofrin I)和双血卟啉醚(Photofrin II)在波长大于600nm的红光区吸收较弱，同时还存在成分复杂、选择性差、毒副作用大等缺点。而一些已进入临床试验的第二代光敏剂虽都具有结构单一、单态氧产率高、在波长650～900nm处有较强的吸收，可促进光对组织的渗透等优点，但对肿瘤组织的靶向性仍不够理想，尤其是他们的疏水结构不仅使肠道外用药非常困难，而且由于疏水骨架对水分子的排斥作用使其水溶剂中倾向于自身聚集，从而严重影响了药物在体内的生物利用度和对光的吸收。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种靶向顺磁性稀土离子光敏探针，及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种靶向顺磁性稀土离子光敏探针的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取16～20mg氧化钆(Gd2O3)、16～20mg氧化铕(Eu2O3)和36～40mg氟化钠(NaF)，置于烧杯中，加入12～18ml油酸、12～18ml乙醇和25～35ml水，超声搅拌至混合均匀，将其倒入反应釜中，置于150℃烘箱内反应22～26h，待反应结束后，将上清液倒掉，沉淀用35～45％乙醇(体积百分数)洗涤两次，置于烘箱内烘干，得NaGdF4：Eu纳米颗粒；
(2)称取18～22mg NaGdF4:Eu纳米颗粒溶于13～17ml异丙醇中，加入18～22mL H2O和22～28mL饱和浓氨水及58～62mg光敏剂TMPyP，超声分散后，置于35℃±1℃水浴中，滴加含有25μL TEOS(正硅酸乙酯)和18～22mL异丙醇的混合溶液，反应3.5～4.5h后，滴加含有200μL APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)和28～32mL异丙醇的混合溶液，继续反应1h，所得产物离心分离，沉淀物经乙醇洗涤两次后，置于烘箱过夜干燥，即得到表面氨基修饰的稀土光敏纳米颗粒；
(3)取氨基修饰后的稀土光敏纳米颗粒50mg分散于95～105mlPBS缓冲溶液(pH＝7.4)中，依次加入10mgNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、50μL EDC(二氯乙烷)和95～105ml2.2mg/ml的转铁蛋白溶液，37℃恒温振荡器中反应3.5～4.5h后，将产物离心洗涤两次，重新分散于95～105mlPBS缓冲溶液中，即得靶向顺磁性稀土离子光敏探针，置于4℃冰箱中备用。
本发明制备得到的靶向顺磁性稀土离子光敏探针，氧化钆(Gd2O3)具有顺磁性，转铁蛋白具有肿瘤细胞靶向性，因此，表皮肿瘤治疗直接采用稀土纳米光敏剂+超声转染+激光光动力治疗就可以，不必加入核酸的内容，因为无机稀土很难与核酸结合，但光敏剂可以和稀土纳米材料结合。而针对体内转移性肿瘤可静脉给药后利用磁力设施诱导靶向纳米粒准确定位于转移灶，然后，用近红外线激活稀土荧光纳米材料，显示红色荧光，激光激活光敏剂产生单线性氧杀灭转移灶肿瘤细胞(光动力技术诱导肿瘤细胞凋亡)。
本发明制备得到的靶向顺磁性稀土离子光敏探针，稀土掺杂上转换发光纳米材料为红外光激发，可见光发射由于激发能量，低生物组织不会产生自体荧光，从而可以降低甚至消除背景干扰，另外稀土元素具有毒性低、稳定性好的特点，而三价Gd3+掺杂的转换纳米材料还具有优越的顺磁性，总之，本发明的靶向顺磁性稀土离子光敏探针具有制备方便、毒性低、稳定性好、靶向性强、顺磁性优越等优点。
本发明的靶向顺磁性稀土离子光敏探针及其制备方法，可以商业转化、技术转让，受让方需要具备国家相关部门规定的相关资质，并需要提供足够的经费用于药物技术方案的进一步优化、研发、后续试验、临床等研究，受让方可以与转让方合作进行后续研发，也可委托转让方单独进行后续研发，后续研发的成果的专利申请权协商确定。技术转让的费用，受让方可以一次性支付，也可以分期支付。商业转化、技术转让的其它细节，有意向的受让方可与本申请的申请人联系，进行具体的磋商。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1制备靶向顺磁性稀土离子光敏探针
步骤如下：
(1)称取18mg氧化钆(Gd2O3)、18mg氧化铕(Eu2O3)和38mg氟化钠(NaF)，置于烧杯中，加入15ml油酸、15ml乙醇和30ml水，超声搅拌至混合均匀，将其倒入反应釜中，置于150℃烘箱内反应24h，待反应结束后，将上清液倒掉，沉淀用40％乙醇(体积百分数)洗涤两次，置于烘箱内烘干，得NaGdF4:Eu纳米颗粒；
(2)称取20mg NaGdF4:Eu纳米颗粒溶于15ml异丙醇中，加入20mL H2O和25mL饱和浓氨水及60mg光敏剂TMPyP，超声分散后，置于35℃水浴中，滴加含有25μL TEOS(正硅酸乙酯)和20mL异丙醇的混合溶液，反应4h后，滴加含有200μL APTES  (3-氨丙基三乙氧基硅烷)和30mL异丙醇的混合溶液，继续反应1h，所得产物离心分离，沉淀物经乙醇洗涤两次后，置于烘箱过夜干燥，即得到表面氨基修饰的稀土光敏纳米颗粒；
(3)取氨基修饰后的稀土光敏纳米颗粒50mg分散于100mlPBS缓冲溶液(pH＝7.4)中，依次加入10mgNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、50μL EDC(二氯乙烷)和100ml2.2mg/ml的转铁蛋白溶液，37℃恒温振荡器中反应4h后，将产物离心洗涤两次，重新分散于100mlPBS缓冲溶液中，即得靶向顺磁性稀土离子光敏探针，置于4℃冰箱中备用。
本发明制备得到的靶向顺磁性稀土离子光敏探针，氧化钆(Gd2O3)具有顺磁性，转铁蛋白具有肿瘤细胞靶向性，荧光显微镜显示该纳米材料给药后可准确定位于肿瘤细胞，经近红外线激活稀土荧光纳米材料后，可显示红色荧光，而激光激活光敏剂可成功诱导肿瘤细胞凋亡(光动力技术诱导产生单线性氧杀灭肿瘤细胞)。因本研究显示无机稀土很难与核酸结合，但光敏剂可以和稀土纳米材料结合。因此，表皮肿瘤治疗可直接采用稀土纳米光敏剂+超声转染+激光光动力治疗。
实施例2制备靶向顺磁性稀土离子光敏探针
步骤如下：
(1)称取16mg氧化钆(Gd2O3)、16mg氧化铕(Eu2O3)和36mg氟化钠(NaF)，置于烧杯中，加入12ml油酸、12ml乙醇和25ml水，超声搅拌至混合均匀，将其倒入反应釜中，置于150℃烘箱内反应22h，待反应结束后，将上清液倒掉，沉淀用35％乙醇(体积百分数)洗涤两次，置于烘箱内烘干，得NaGdF4:Eu纳米颗粒；
(2)称取18mg NaGdF4:Eu纳米颗粒溶于13ml异丙醇中，加入18mL H2O和22mL饱和浓氨水及58mg光敏剂TMPyP，超声分散后，置于35℃水浴中，滴加含有25μL TEOS(正硅酸乙酯)和18mL异丙醇的混合溶液，反应3.5h后，滴加含有200μL APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)和28mL异丙醇的混合溶液，继续反应1h，所得产物离心分离，沉淀物经乙醇洗涤两次后，置于烘箱过夜干燥，即得到表面氨基修饰的稀土光敏纳米颗粒；
(3)取氨基修饰后的稀土光敏纳米颗粒50mg分散于95mlPBS缓冲溶液(pH＝7.4)中，依次加入10mgNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、50μL EDC(二氯乙烷)和95ml2.2mg/ml的转铁蛋白溶液，37℃恒温振荡器中反应3.5h后，将产物离心洗涤两次，重新分散于95mlPBS缓冲溶液中，即得靶向顺磁性稀土离子光敏探针，置于4℃冰箱中备用。
实施例3制备靶向顺磁性稀土离子光敏探针
步骤如下：
(1)称取20mg氧化钆(Gd2O3)、20mg氧化铕(Eu2O3)和40mg氟化钠(NaF)，置于烧杯中，加入18ml油酸、18ml乙醇和35ml水，超声搅拌至混合均匀，将其倒入反应釜中，置于150℃烘箱内反应26h，待反应结束后，将上清液倒掉，沉淀用45％乙醇(体积百分数)洗涤两次，置于烘箱内烘干，得NaGdF4:Eu纳米颗粒；
(2)称取22mg NaGdF4:Eu纳米颗粒溶于17ml异丙醇中，加入22mL H2O和28mL饱和浓氨水及62mg光敏剂TMPyP，超声分散后，置于35℃水浴中，滴加含有25μL TEOS(正硅酸乙酯)和22mL异丙醇的混合溶液，反应4.5h后，滴加含有200μL APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)和32mL异丙醇的混合溶液，继续反应1h，所得产物离心分离，沉淀物经乙醇洗涤两次后，置于烘箱过夜干燥，即得到表面氨基修饰的稀土光敏纳米颗粒；
(3)取氨基修饰后的稀土光敏纳米颗粒50mg分散于105mlPBS缓冲溶液(pH＝7.4)中，依次加入10mgNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、50μL EDC(二氯乙烷)和105ml2.2mg/ml的转铁蛋白溶液，37℃恒温振荡器中反应4.5h后，将产物离心洗涤两次，重新分散于105mlPBS缓冲溶液中，即得靶向顺磁性稀土离子光敏探针，置于4℃冰箱中备用。

Claims (3)

1.一种靶向顺磁性稀土离子光敏探针的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)称取16～20mg氧化钆、16～20mg氧化铕和36～40mg氟化钠，置于烧杯中，加入12～18ml油酸、12～18ml乙醇和25～35ml水，超声搅拌至混合均匀，将其倒入反应釜中，置于150℃烘箱内反应22～26h，待反应结束后，将上清液倒掉，沉淀用35～45％乙醇洗涤两次，置于烘箱内烘干，得NaGdF4:Eu纳米颗粒；
(2)称取18～22mg NaGdF4:Eu纳米颗粒溶于13～17ml异丙醇中，加入18～22mL H2O和22～28mL饱和浓氨水及58～62mg光敏剂TMPyP，超声分散后，置于35℃±1℃水浴中，滴加含有25μL TEOS和18～22mL异丙醇的混合溶液，反应3.5～4.5h后，滴加含有200μL APTES和28～32mL异丙醇的混合溶液，继续反应1h，所得产物离心分离，沉淀物经乙醇洗涤两次后，置于烘箱过夜干燥，即得到表面氨基修饰的稀土光敏纳米颗粒；
(3)取氨基修饰后的稀土光敏纳米颗粒50mg分散于95～105mlPBS缓冲溶液中，依次加入10mgNHS、50μL EDC和95～105ml2.2mg/ml的转铁蛋白溶液，37℃恒温振荡器中反应3.5～4.5h后，将产物离心洗涤两次，重新分散于95～105mlPBS缓冲溶液中，即得靶向顺磁性稀土离子光敏探针。
2.根据权利要求1所述的一种靶向顺磁性稀土离子光敏探针的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)称取18mg氧化钆、18mg氧化铕和38mg氟化钠，置于烧杯中，加入15ml油酸、15ml乙醇和30ml水，超声搅拌至混合均匀，将其倒入反应釜中，置于150℃烘箱内反应24h，待反应结束后，将上清液倒掉，沉淀用40％乙醇洗涤两次，置于烘箱内烘干，得NaGdF4:Eu纳米颗粒；
(2)称取20mg NaGdF4:Eu纳米颗粒溶于15ml异丙醇中，加入20mL H2O和25mL饱和浓氨水及60mg光敏剂TMPyP，超声分散后，置于35℃水浴中，滴加含有25μL TEOS和20mL异丙醇的混合溶液，反应4h后，滴加含有200μL APTES和30mL异丙醇的混合溶液，继续反应1h，所得产物离心分离，沉淀物经乙醇洗涤两次后，置于烘箱过夜干燥，即得到表面氨基修饰的稀土光敏纳米颗粒；
(3)取氨基修饰后的稀土光敏纳米颗粒50mg分散于100mlPBS缓冲溶液中，依次加入10mgNHS、50μL EDC和100ml2.2mg/ml的转铁蛋白溶液，37℃恒温振荡器中反应4h后，将产物离心洗涤两次，重新分散于100mlPBS缓冲溶液中，即得靶向顺磁性稀土离子光敏探针。
3.一种利用权利要求1或2的靶向顺磁性稀土离子光敏探针的制备方法制备得到的靶向顺磁性稀土离子光敏探针。
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