CN102703923B - 一种分离兰索拉唑及奥美拉唑消旋体的方法 - Google Patents
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Abstract
一种分离奥美拉唑及兰索拉唑消旋体的方法，涉及一种分离抗溃疡药物的方法，该方法以Cu（Ⅱ）和L-组氨酸作手性选择剂，以β-环糊精为分离介质，磷酸氢二钠为缓冲溶液，运用配体交换色谱法，使Cu（Ⅱ）、L-组氨酸和拉唑药物左右旋分别形成三元配合物，在分离介质β-环糊精作用下，通过毛细管电泳仪使消旋体实现分离，运用配体交换毛细管电泳法分离拉唑药物消旋体，其所用的手性选择剂是Cu（Ⅱ）和L-组氨酸，以β-环糊精为分离介质，本发明操作简单，手性选择剂价廉易得且样品和试剂用量少，可用于此类拉唑药物的体内分析和产品光学纯度检测，同时也为研发此类手性药物提供技术支持与保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种分离抗溃疡药物的方法，特别是涉及一种分离兰索拉唑及奥美拉唑消旋体的方法。
背景技术
高效毛细管电泳法( High Performance Capillalry Electrophoresis, HPCE )是高效液相色谱之外的另一种备受欢迎的手性分离分析方法。和传统电泳技术及现代色谱相比，HPCE的突出优点是：1.仪器简单，操作灵活方便；2.分离效率高效，分析速度快；3.分离模式多样化，分析方法开发容易；4.样品和试剂消耗量少，成本低；5.手性选择剂或添加剂的品种多，应用范围广。
手性配体交换色谱法( chiral ligand-exchange chromatography, CLEC )，基于手性选择剂、金属离子及被分离溶质消旋体形成的混合配位络合物的热力学稳定性的差异和动力学的可逆性。常用氨基酸及其衍生物作为手性配合剂，以常见金属Cu2+、Zn2+、Ni2+等作配体，该方法手性选择剂种类多，还可以同时使用多个手性选择剂，利用其协同作用加强分离效果，而且方法简单、快速，成本低。目前，国内外没有采用手性配体交换毛细管电泳法分离含亚砜基团手性化合物的报道。
奥美拉唑和兰索拉唑和其他三种拉唑类药物（泮托拉唑，奥美拉唑和泰妥拉唑）均为质子泵抑制剂（PPIs），主要用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等与胃酸分泌相关的疾病，具有起效快、疗效强和作用时间短等特点。如图1，图2所示，奥美拉唑和兰索拉唑具有相似的分子结构，分子中具有一个手性硫原子中心，为R，S两个对映异构体组成和混合物。“*”代表手性中心。虽然它们分子结构相似，但其药效学和药动学表现出对映体差异性。目前，此类药物中只有奥美拉唑左旋体—S-奥美拉唑（商品名：耐信）在美国上市，成为世界上销量最大的抗溃疡药。对此类抗溃疡药物单一对映体的研究开发已成为热点。由于两个对映体具有相似的理化性质，常规的方法很难分离，目前对此类药物手性分离分析方法已经报道的有手性固定相高效液相色谱法和流动相添加剂高效液相色谱法，鲜有采用配体交换毛细管电泳法来实现分离。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分离兰索拉唑及奥美拉唑消旋体的方法，采用CLEC，以Cu（Ⅱ），L-组氨酸为手性选择剂，分离分析奥美拉唑、兰索拉唑消旋体，用于此类抗溃疡手性药物的体内分析和产品光学纯度检测，为此类手性药物的研究开发提供技术支持和保障。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种分离兰索拉唑及奥美拉唑消旋体的方法，该方法以Cu（Ⅱ）和L-组氨酸作手性选择剂，以β-环糊精为分离介质，磷酸氢二钠为缓冲溶液，运用配体交换法，使Cu（Ⅱ）、L-组氨酸和拉唑药物左右旋分别形成三元配合物，在分离介质β-环糊精作用下，通过毛细管电泳仪使消旋体实现分离，运用配体交换毛细管电泳法分离拉唑药物消旋体，其所用的手性选择剂是Cu（Ⅱ）和L-组氨酸β-环糊精，β-环糊精为分离介质，
具体分离步骤如下：
a．样品的配置：样品储备溶液的配置，分别精密称取奥美拉唑、兰索拉唑样品粉末10 mg，置10 mL棕色容量瓶中，以甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，得样品浓度均为1 mg/mL的储备液，-20 oC冰箱保存；样品供试溶液的配制，精密量取样品储备液1 mL分别至10 mL棕色容量瓶中，以甲醇定容至刻度，摇匀，得100 μg/mL供试液，4 oC冰箱保存；
b．CLEC分离条件：运行缓冲液，5 mmol/L磷酸二氢钠、β-环糊精、20 mmol/L L-组氨酸、10 mmol/L醋酸铜、pH 5.0，然后经0.45 μm的滤膜过滤后超声脱气；毛细管柱：总长53 cm，有效长度45 cm，内径50 μm；洗柱方式：毛细管柱依次用0.1 mol/L氢氧化钠溶液、二次蒸馏水、运行缓冲液各冲洗10 min后进样；进样间用运行缓冲液冲洗5 min后进行下次进样；进样方式：虹吸进样，正极进样负极检测；进样高度差：10 cm；进样时间：10 s；柱温：室温。
所述的一种分离兰索拉唑及奥美拉唑消旋体的方法，其样品操作：运行缓冲液和样品均经0.45 μm微孔滤膜过滤，并超声脱气，样品用甲醇溶解，4℃冰箱保存备用。
所述的一种分离奥美拉唑及兰索拉唑消旋体的方法，其所述电泳分离条件奥美拉唑，兰索拉唑消旋体：运行缓冲液：5 mmol/L磷酸二氢钠含5mmol/Lβ-CD 、20 mmol/L L-组氨酸和10 mmol/L醋酸铜，调至pH 5.0；分离电压：15 kV；紫外检测波长：290 nm。
所述的一种分离奥美拉唑及兰索拉唑消旋体的方法，其所述分离拉唑类药物消旋体所选用的配位原子是Cu（Ⅱ），手性配体是L-组氨酸，它们配位比是1：2。
所述的一种分离奥美拉唑及兰索拉唑消旋体的方法，其所述分离兰索拉唑，奥美拉唑消旋体的毛细管总长53 cm，有效长度45 cm，内径：50 mm；每次分析前依次用0.1mol/LNaOH、二次蒸馏水和运行缓冲液各冲洗10 min；进样间用运行缓冲液冲柱5 min，然后进行下一次进样。
所述的一种分离奥美拉唑及兰索拉唑消旋体的方法，其所述分离奥美拉唑和兰索拉唑时运行缓冲液中添加5 mmol/Lβ-CD作为分离介质。
本发明的优点与效果是：
1. 本发明提供了分离两个抗溃疡药物，奥美拉唑和兰索拉唑的配体交换毛细管电泳法，用Cu（Ⅱ）和L-组氨酸作手性选择剂，在分离介质β-环糊精作用下，通过毛细管电泳仪实现药物消旋体分离，本发明使用多个手性选择剂，利用其协同作用得到更高的分离效果，操作简单，手性选择剂价廉易得且样品和试剂用量少。
2. 本发明可以用于此类抗溃疡手性药物的体内分析和光学纯度检测，为研发此类手性药物研发提供技术支持与保障。
附图说明
图1为奥美拉唑结构式图；
图2为兰索拉唑结构式图；
图3是本发明CLEC分离奥美拉唑消旋体色谱图；
图4是本发明CLEC 分离兰索拉唑消旋体色谱图。
具体实施方式
下面参照附图对本发明进行详细说明。
图3为CLEC分离奥美拉唑消旋体色谱图，两对映体分析时间在15分钟内，分离度大于1.5。
图4为 CLEC 分离兰索拉唑消旋体色谱图，两对映体分析时间在20分钟内，分离度大于1.5。
实施例：
1. 精密称取奥美拉唑和兰索拉唑消旋体各10 mg，分别置10 mL棕色容量瓶中，以甲醇溶解并定容至刻度，摇匀。得各样品浓度均为1 mg/mL的储备液，-20 oC冰箱保存。精密量取各样品储备液1 mL分别至10 mL棕色容量瓶中，以甲醇定容至刻度，摇匀，得100μg/mL供试液，经0.45 μm微孔滤膜过滤后备用。
2. 配制5 mmol/LNaH2PO4含5mmol/Lβ-环糊精 、10 mmol/L醋酸铜和20 mmol/LL-组氨酸作运行缓冲液，用H3PO4和NaOH调至pH 5.0，经0.45 μm微孔滤膜过滤，并超声脱气备用。毛细管柱依次用0.1 mol/LNaOH、二次蒸馏水和上述运行缓冲液各冲洗10 min后走基线，待基线平稳后（2 min左右）采用虹吸进样，进样高度10 cm，进样时间10 s，正极进样负极检测，记录电泳图。进样间用运行缓冲液冲柱5 min，走基线2 min左右，然后进下一个样品。分离电压：15 kV，紫外检测波长：290 nm。分离电泳图如图3、图4，奥美拉唑和兰索拉唑消旋体均达基线分离，分离度大于1.5。
Claims (1)
1.一种分离奥美拉唑及兰索拉唑消旋体的方法，其特征在于， 具体分离步骤如下：
a．样品的配置：样品储备溶液的配置，分别精密称取奥美拉唑、兰索拉唑样品粉末10 mg，置10 mL棕色容量瓶中，以甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，得样品浓度均为1 mg/mL的储备液，-20℃冰箱保存；样品供试溶液的配制，精密量取样品储备液1 mL分别至10mL棕色容量瓶中，以甲醇定容至刻度，摇匀，得100 μg/mL供试液，4℃冰箱保存；
b．CLEC分离条件：运行缓冲液，5 mmol/L磷酸二氢钠、β-环糊精、20 mmol/L L-组氨酸、10 mmol/L醋酸铜、pH 5.0，然后经0.45 μm的滤膜过滤后超声脱气；毛细管柱：总长53 cm，有效长度45 cm，内径50 μm；洗柱方式：毛细管柱依次用0.1 mol/L氢氧化钠溶液、二次蒸馏水、运行缓冲液各冲洗10 min后进样；进样间用运行缓冲液冲洗5 min后进行下次进样；进样方式：虹吸进样，正极进样负极检测；进样高度差：10 cm；进样时间：10 s；柱温：室温；
所述电泳分离条件奥美拉唑，兰索拉唑消旋体：运行缓冲液：5 mmol/L磷酸二氢钠含5 mmol/Lβ-环糊精、20 mmol/L L-组氨酸和10 mmol/L醋酸铜，调至pH 5.0；分离电压：15 kV；紫外检测波长：290 nm；
所述分离奥美拉唑和兰索拉唑时运行缓冲液中添加5 mmol/Lβ-环糊精作为分离介质。
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| 关瑾.五个质子泵抑制剂对映体的分离及大鼠体内药动学研究.《中国博士学位论文全文数据库医药卫生辑》.2011,第E079-12页. * |
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