CN102697776B

CN102697776B - 一种具有治疗脑血管疾病作用的药物组合物

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Publication number: CN102697776B
Application number: CN201210120707.7A
Authority: CN
Inventors: 陈容; 徐扬; 冯仲异; 史朝辉
Original assignee: Bikai Pharmaceutical Industry Co Ltd Hainan
Current assignee: Bikai Pharmaceutical Industry Co Ltd Hainan
Priority date: 2012-04-24
Filing date: 2012-04-24
Publication date: 2014-07-23
Anticipated expiration: 2032-04-24
Also published as: CN102697776A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有治疗脑血管疾病作用的药物组合物，该药物组合物中含有奥扎格雷钠和1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯，其中奥扎格雷钠重量百分含量大于等于95％且小于100％，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯重量百分含量为大于0且小于等于5％。本发明药物组合物是通过药理学试验和毒理学试验确定的。

Description

一种具有治疗脑血管疾病作用的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有奥扎格雷钠的药物组合物。

背景技术

血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。在可变的流体依赖型(variable flow dependent patterns)中，血栓由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成，血栓形成是一种涉及许多彼此相互作用的遗传和环境因素的多因素变化的过程，在临床上常见到血栓形成素质的患者，最主要的特点是有家族史、反复发作性、年轻、发作症状的严重性以及血栓形成部位的不寻常等。动脉或静脉血栓形成或血栓栓塞需有客观依据，血管造影是诊断的参照标准，娴熟技巧操作的超声检测，对浅表血管和心脏也可进行检查。

血栓病是由于血栓引起的血管狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞从而引发机能障碍的各种疾病。据统计，我国脑血栓中风的发病人群多达700万，其中每年约100万人死亡，幸存者大多留有后遗症，需长期住院治疗或家庭照顾，血栓病已成为严重危害人类健康的公共卫生问题，研究开发疗效好、安全性高的抗血栓药物对人类健康具有十分重要的意义。治疗血栓类疾病主要是运用溶栓药物、抗血小板药物和抗凝剂。在制定抗血栓形成的治疗策略时，首先要注意到溶栓药物治疗，由于溶栓药物可去除一个已形成的血栓。抗血栓形成治疗要多样化，这取决于受累的部位是静脉或是动脉循环系统；血管受累的程度与部位；血栓形成的扩展，栓塞或复发的危险性；以及抗血栓形成治疗与出血的相对利弊。目前，临床推荐使用的抗血栓药物虽然疗效确切，但不良反应较多，且价格昂贵，限制了临床使用。理想的抗血栓药应当具有有效(与梗死相关的动脉开通率较高)、安全(出血发生率低，特别是颅内出血)、使用方便、能溶解陈旧血栓、能抗PAI、无抗凝血反应、复发率低、对血压无影响、无抗原性、价格合理等特点。

奥扎格雷钠为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H₂(PGH₂)生成血栓烷A₂(TXA₂)，促使血小板所衍生的PGH₂转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI₂，从而改善TXA₂与前列腺素PGI₂的平衡异常。奥扎格雷钠具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。在临床上，奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

发明内容

基于上述原因，申请人通过大量试验研究，发现奥扎格雷钠与1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯在抗血栓等动物模型中，具有协同药理作用，但1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯具有一定的毒性，因此，在该药物组合物中应该控制1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯的含量(在奥扎格雷钠原料中作为杂质进行控制)，本发明通过急性毒理试验确定1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯的含量。

本发明通过下述的技术方案实现的。

一种药物组合物，药物组合物包括奥扎格雷钠重量百分含量大于等于95％且小于100％，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯重量百分含量为大于0且小于等于5％。

上述优选的药物组合物为：奥扎格雷钠重量百分含量大于等于98％且小于100％，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯重量百分含量大于0且小于等于2％。

上述优选的药物组合物为：奥扎格雷钠重量百分含量大于等于99％且小于100％，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯重量百分含量大于0且小于等于1％。

上述药物组合物为原料制备成的制剂。

所述制剂包括但不限于注射制剂

上述药物组合物制备成的注射制剂中包括但不限于水针剂和粉针剂。

上述所述的药物组合物在制备治疗血栓病药物中应用。

上述所述的药物组合物在制备治疗急性血栓性脑梗死药物中的应用。

上述所述的药物组合物在制备治疗脑梗死所伴随的运动障碍药物中的应用。

本发明所述的1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯为咪唑，其分子结构式如下：

本发明所述的药物组合物包括但不限于在合成得到奥扎格雷钠原料中奥扎格雷钠与杂质(1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯)存在的情况。

本发明所述的药理试验例和毒理试验例是在多次试验基础上，根据本发明的技术方案进行的结论性试验。

1、药理试验例

试验1

对小鼠脑缺血的影响(插线法阻断大脑中动脉法)

试验动物：昆明种小鼠，20-25g。

试验药物：

试验药物1组：奥扎格雷钠。

试验药物2组：奥扎格雷钠0.90g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.10g。

试验药物3组：奥扎格雷钠0.92g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.08g。

试验药物4组：奥扎格雷钠0.95g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.05g。

试验药物5组：奥扎格雷钠0.98g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.02g。

试验试剂：2％红四氮唑(TTC)溶液；10％甲醛液。

试验仪器：激光多普勒血流测定仪；计算机图像分析系统。

模型制备：将小鼠随机分组：模型组、试验药物组；腹腔注射给药，给药量6mg/kg，模型组给予等体积的注射用水。给药5天后，于末次给药1小时，小鼠颈部正中切口，手术显微镜下暴露左侧颈总动脉(CCA)和颈外动脉(ECA)。电凝并剪断颈外动脉分支枕动脉和颈内动脉(ICA)颅外段分支翼腭突动脉。于CCA分叉处切断ECA，自断口送入末端呈球型5-0单股尼龙线，直视下将线头转入ICA，向上至遇阻力为止，线头末端至CCA分叉处距离为(11.0±0.5)mm。再灌注小鼠在插线后1小时或2小时后，将尼龙线自ECA断口徐徐拔出，实现再灌流。缺血后24小时，将小鼠麻醉、断头，取脑，于脑切片器中距额极1、3、5、7mm处冠状切开大脑，将脑片浸入37℃的2％红四氮唑(TTC)溶液中孵育30分钟，取出置于10％甲醛液中固定、拍照。采用计算机图像分析系统(NIH1.61)处理摄影图像，计算梗塞面积。

试验结果：结果见表1。

表1对小鼠脑缺血影响

注：与模型对照组比较**P＜0.01；与试验药物1组比较#P＜0.05。

试验2

对大鼠颈动脉血栓形成的影响

试验动物：Wistar大鼠，雌雄兼用，体重180-220g。

试验药物：

试验药物1组：奥扎格雷钠。

试验药物4组：奥扎格雷钠0.96g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.04g。

试验药物5组：奥扎格雷钠0.99g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.01g。

试验试剂：戊巴比妥钠。

试验仪器：十六导生理信号采集分析系统。

试验方法：将大鼠随机组：即空白对照组、不同试验药物组，尾静脉给药，

试验药物组给药量为4mg/kg，空白对照组给予等体积的蒸馏水，连续给药7天，每天1次。末次给药后1h开始试验。大鼠在2.5％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉下，仰卧固定，切开颈部皮肤，分离右侧长约1.5cm的颈总动脉，用塑料纸遮盖附近组织，避免组织温度对血管温度的影响。在动脉近心端下放置刺激电极，远心端下放置连接仪器之半导体温度探头，打开仪器开关，通过刺激电极给予2mA直流电刺激7min以损伤动脉内皮细胞。随着动脉管腔内血栓逐渐形成，血流逐渐被阻断，动脉远端的温度逐渐下降。当血流完全阻断时，温度突降，仪器报警，显示动脉血管堵塞时间，即自电刺激开始至血栓形成时间(超过50min以50min计)。

试验结果：结果见表2。

表2对大鼠颈动脉血栓形成的影响

注：与空白对照组比较**P＜0.01；与试验药物1组比较#P＜0.05。

试验3

对大鼠静脉血栓形成的影响

试验动物：健康SD大鼠，体重240-260g。

试验药物：

试验药物1组：奥扎格雷钠。

试验药物3组：奥扎格雷钠0.94g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.06g。

试验药物4组：奥扎格雷钠0.97g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.03g。

试验药物5组：奥扎格雷钠0.99g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.01g。。

试验方法：取大鼠随机分组：模型对照组、不同试验药物组，各试验组尾静脉给药，给药量为4mg/kg，模型对照组给予等体积的蒸馏水。给药7天后，于末次给药1小时，水合氯醛(350mg/kg，ip)麻醉，开腹分离下腔静脉，于左肾静脉下方用粗丝线结扎下腔静脉，缝合腹部。6h后重新开腹，在结扎处下方2cm处夹闭血管，剖开管腔，取出血栓，称重。

试验结果见表3。

表3对大鼠静脉血栓形成的影响

试验结论：上述药理学试验表明，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯有促进奥扎格雷钠发挥药效的作用，显示二者具有协同的药理作用。

二、毒理学试验例

急性毒性试验

试验药物：

试验药物1组：奥扎格雷钠。

试验药物6组：奥扎格雷钠0.995g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.005g。

试验方法：上述不同方案的试验药物，进行毒理学试验，测定雄性小鼠单次静脉给药急性毒性的LD₅₀，试验结果见表4：

表4不同试验药物的LD₅₀值

试验结论：上述试验表明当1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯的含量大于5％时，其LD50值小于1000mg/kg，在保证药物安全性方面，应保证1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯的含量小于等于5％。

通过上述试验研究，申请人确定本发明药物包括奥扎格雷钠重量百分含量大于等于95％且小于100％，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯重量百分含量为大于0且小于等于5％；优选的药物包括奥扎格雷钠重量百分含量大于等于98％且小于100％，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯重量百分含量大于0且小于等于2％；进一步优选的药物包括奥扎格雷钠重量百分含量大于等于99％且小于100％，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯重量百分含量大于0且小于等于1％。

本发明所述的1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯为化合物咪唑。

本发明所述的药物组合物包括但不限于合成方法得到奥扎格雷钠原料中含有奥扎格雷钠和杂质1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯的情况。

制备实施例

实施例1

一种药物组合物，药物组合物中奥扎格雷钠19g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯1g。

上述药物组合物用于治疗血栓病。上述药物组合物用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

上述药物组合物按照现有技术制备成水针剂或粉针剂1000支。

实施例2

一种药物组合物，药物组合物中奥扎格雷钠19.2g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.8g。

上述药物组合物按照现有技术制备成水针剂或粉针剂1000支。

实施例3

一种药物组合物，药物组合物中奥扎格雷钠19.6g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.4g。

上述药物组合物按照现有技术制备成水针剂或粉针剂1000支。

实施例4

一种药物组合物，药物组合物中奥扎格雷钠19.8g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.2g。

上述药物组合物按照现有技术制备成水针剂或粉针剂1000支。

实施例5

一种药物组合物，药物组合物中奥扎格雷钠19.9g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.1g。

上述药物组合物按照现有技术制备成水针剂或粉针剂1000支。

实施例6

上述药物组合物按照现有技术制备成水针剂或粉针剂1000支。

实施例7

一种药物组合物，药物组合物中奥扎格雷钠199.6g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.4g。

上述药物组合物按照现有技术制备成水针剂或粉针剂10000支。

实施例8

一种药物组合物，药物组合物中奥扎格雷钠398.8g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯1.2g。

上述药物组合物按照现有技术制备成水针剂或粉针剂20000支。

实施例9

一种药物组合物，药物组合物中奥扎格雷钠399.6g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.4g。

实施例10

一种药物组合物，药物组合物中奥扎格雷钠396.4g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯3.6g。

本发明所述的1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯是咪唑的化学名称。

本发明所述的1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯为咪唑。

上述实施例包括但不限于上述。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于药物组合物组成为：

奥扎格雷钠0.95g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.05g；

或者奥扎格雷钠0.96g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.04g；

或者奥扎格雷钠0.97g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.03g；

或者奥扎格雷钠0.98g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.02g；

或者奥扎格雷钠0.99g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.01g；

或者奥扎格雷钠0.995g，1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯0.005g。

2.根据权利要求1所述的一种药物组合物为原料制备成的制剂。

3.根据权利要求2所述的一种药物组合物为原料制备成的制剂，其中制剂为注射制剂。

4.根据权利要求3所述的制剂，其中注射制剂中选自水针剂和粉针剂。

5.根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗血栓病药物中应用。

6.根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗急性血栓性脑梗死药物中的应用。

7.根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗脑梗死所伴随的运动障碍药物中的应用。