CN102695714B - 微管蛋白抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新微管蛋白结合分子以及它们用于治疗癌症和其他疾病的用途。

Description

微管蛋白抑制剂
技术领域
本发明涉及抑制癌细胞的微管蛋白骨架聚合的新分子。
发明内容
本发明的目的是提供新的细胞毒性分子，其优选表现出高度有效的抗癌细胞系活性以及对微管蛋白的强结合亲和性，因此优选能够杀死癌细胞。
本发明提供一种或多种式(I)的化合物或者其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或药理学可接受的制剂：
其中
R为H或烷基、烯基、炔基、CO-烷基或杂烷基，所有上述基团均可以是任选地被取代的；
R’为H或烷基、烯基、炔基、CO-烷基或杂烷基，所有上述基团均可以是任选地被取代的；
R”为式CH2OH或的基团；
n为0、1、2、3、4或5；
Y独立地为任选地被取代的烷基(例如甲基)、杂烷基(例如MeO)、卤素、CN、NO2或OH。
表述烷基指饱和的直链或支化的烃基，其包含1-20个碳原子，优选1-12个碳原子，特别是1-6(例如1、2、3或4)个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、2,2-二甲基丁基或2,3-二甲基丁基。
表述烯基和炔基指至少部分不饱和的直链或支化的烃基，其包含2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，特别是2-6(例如2、3或4)个碳原子，例如乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、异戊烯基或己-2-烯基。优选地，烯基具有一个或两个(特别优选一个)双键，而炔基具有一个或两个(特别优选一个)三键。
此外，术语烷基、烯基和炔基指其中一个或多个氢原子(例如1、2或3个氢原子)被卤素原子(优选F或Cl)代替的基团，例如，2,2,2-三氯乙基或三氟甲基。
表述杂烷基指烷基、烯基或炔基，其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(优选被氧、硫或氮原子)代替。表述杂烷基还指羧酸或衍生自羧酸的基团，例如酰基(烷基-CO-)、酰基烷基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧基羰基氧基。
优选地，杂烷基包含1-12个碳原子以及1-4个选自氧、氮和硫(特别是氧和氮)的杂原子。特别优选地，杂烷基包含1-6(例如1、2、3或4)个碳原子以及1、2或3(特别是1或2)个选自氧、氮和硫(特别是氧和氮)的杂原子。
杂烷基的实例为下式的基团：Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-，其中Ra为氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；Rb为氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；Rc为氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；Rd为氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且Ya为直接的键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其中每个杂烷基包含至少一个碳原子，并且一个或多个氢原子可以被卤素(例如氟或氯)原子代替。
杂烷基的具体实例为甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-CH2CH2OH、-CH2OH、甲氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二异丙基氨基乙基、烯醇醚、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基或N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的其他实例为腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯以及烷基腈基团。
术语“任选地被取代”涉及这样的基团，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或者被OH、=O、SH、=S、NH2、=NH或NO2基团代替。该术语还涉及这样的基团，其可以唯一或额外地被未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔烃基(alkinyl)或C1-C6杂烷基取代。
保护基团是本领域技术人员已知的，并且例如P.J.Kocienski,ProtectingGroups,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart,1994和T.WGreene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1999所述。常见的氨基保护基团例如叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、苄氧基羰基(Cbz,Z)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、三乙基甲硅烷基(TES)、三氯乙氧基羰基(Troc)、乙酰基或三氟乙酰基。
式(I)的化合物可以包含几个手性中心，这取决于它们的取代模式。本发明涉及所有定义的对映异构体和非对映异构体以及它们的所有比例的混合物。此外，本发明涉及通式(I)的化合物的所有顺式/反式异构体以及它们的混合物。此外，本发明涉及通式(I)的化合物的所有互变异构形式。
优选地，R为H或C1-C6烷基；特别是甲基或丙基。
优选地，R’为-CO-烷基、烷基或杂烷基，特别是乙酰基(Ac)或-CH2OCH3。
优选地，R”为
更优选地，R”为-CH2OH。
优选地，n为0。
特别优选式(I)的化合物，其中：
R为C1-C6烷基，特别是-CH3、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基；
R’为-CO-烷基或杂烷基，特别是-CO-CH3或-CH2OCH3；
R”为-CH2OH或(特别是-CH2OH)；并且
n为0。
式(I)的化合物的药理学可接受的盐的实例是生理上可接受的无机酸的盐，例如盐酸、硫酸和磷酸；或者有机酸的盐，例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸。式(I)的化合物的药理学可接受的盐的其他实例是碱金属和碱土金属盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐；铵盐或者有机碱的盐，例如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、乙二胺、赖氨酸、氢氧化胆碱(cholinehydroxide)、甲基葡胺、吗啉或精氨酸盐。式(I)的化合物可以是溶剂化的，特别是水合的。水合可以发生在例如制备过程中，或者由于式(I)的初始无水化合物的吸湿性。溶剂合物和/或水合物可以例如以固体或液体形式存在。
式(I)的化合物，它们各自的药理学可接受的盐、溶剂合物和水合物，以及制剂和药物组合物的治疗用途也在本发明的范围内。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物作为活性成分，以及任选存在的载体物质和/或佐剂。
式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途也是本发明的目的。此外，本发明的化合物可用于预防和/或治疗肿瘤疾病。
可以由本发明的组合物和方法治疗或预防的癌症包括但不限于人肉瘤和癌，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎瘤、维耳姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜细胞瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病(原始粒细胞、早幼粒细胞、粒-单核细胞、单核细胞和红白血病)；慢性白血病(慢性粒细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)，以及真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
白血病的其他实例包括急性和/或慢性白血病，例如淋巴细胞白血病(例如，如p388(小鼠)细胞系所示例)、大颗粒淋巴细胞白血病和原始淋巴细胞白血病；T-细胞白血病，例如T-细胞白血病(例如，如CEM、Jurkat和HSB-2(急性)，YAC1(小鼠)细胞系所示例)、T-淋巴细胞白血病和T-原始淋巴细胞白血病；B细胞白血病(例如，如SB(急性)细胞系所实例)，和B-淋巴细胞白血病；混合型细胞白血病(mixedcellieukaemia)，例如B和T细胞白细胞以及B和T淋巴细胞白血病；髓性白血病，例如粒细胞白血病、髓细胞白血病(例如，如HL-60(早幼粒细胞)细胞系所示例)和髓细胞性白血病(例如，如K562(慢性)细胞系所示例)；中性粒细胞白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞白血病(例如，如THP-1(急性)细胞系所示例)；粒-单核细胞白血病；内格利型髓性白血病；以及非淋巴细胞白血病。白血病的其他实例描述于TheChemotherapySourcebook,MichaelC.PerryEd.,Williams&Williams(1992)的第60章和HollandFrieCancerMedicine5thEd.,Bastetal.Eds.,B.C.DeckerInc.(2000)的第36节。前述参考文献整体援引加入本文。
一般来说，式(I)的化合物可以作为单一治疗或作为综合治疗单独或与任意治疗物质联合根据已知并接受的模式给药，或者作为连续治疗给药，其中有效成分可以包埋在基质中，例如可植入的水凝胶。本发明的组合物可以以下方式之一给药：口服，包括糖锭剂、包衣片剂、丸剂、半固体、软胶囊剂或硬胶囊剂、溶液剂、乳剂或者混悬剂；肠胃外，包括可注射的溶液剂；直肠，如栓剂；通过吸入，包括散剂制剂或者如喷雾剂、透皮或鼻内。为了制备这类片剂、丸剂、半固体、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂，将治疗用产物与药理学惰性的无机或有机载体混合，例如与乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽糖、硅胶、淀粉或它们的衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、脱脂奶粉等混合。为了制备软胶囊剂，可以使用载体，如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪、多元醇。为了制备液体溶液剂和糖浆剂，可以使用载体，例如水、醇、盐水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、植物油、石油、动物油或合成油。为了制备栓剂，可以使用赋形剂，例如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪以及多元醇。对于气溶胶制剂，可以使用适合这个目的的压缩气体，例如氧气、氮气、稀有气体和二氧化碳。药学有用的物质还可以包含用于保存、稳定的添加剂，例如UV稳定剂、乳化剂、甜味剂、芳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣添加剂以及抗氧化剂。
与其他治疗剂的组合可以包括常用来治疗上文所提到的疾病，特别是肿瘤疾病的其他物质。
令人惊讶地发现，其中R”为-CH2OH的本发明的化合物表现出与已知的Tubulysins(参见例如WO9813375;F.Sasse,H.Steinmetz,G.H.Reichenbach,J.Antibiot.2000,53,879-885;A.W.Pattersonetal,Chem.Eur.J.2007,13,9534-9541)相同或非常相似的生物学活性，虽然“Tup”单元已被苯丙氨酸衍生物代替，但是苯丙氨酸衍生物是更简单的结构单元，其合成简单得多。用天然氨基酸的衍生物代替“Tup”单元使得整个化合物更肽样(peptide-like)，这提高化合物在体内的生物降解性。而且，这种代替导致所得的化合物的总分子量(overallweight)减少，这导致提高的生物利用度。此外，新化合物表现出增强的对微管蛋白的结合。
具体实施方式
根据本文所公开的构件(buildingblock)的合成方法，利用本领域技术人员已知的常见的肽偶联方法合成式(I)的化合物。
在制备时式(I)的化合物具有以下残基：
R：H、甲基、丙基；
R’：乙酰基、-CH2OCH3；
R”：-CH2OH；以及
n：0。
合成方法
化合物MSRD334、MSRD345和SDRD28各自的碳酸衍生物的合成根据PCT/EP2008/003762(WO2008/138561)所述的方法来进行。本专利所述的所有化合物均通过1H-NMR、13C-NMR和质谱分析来表征。纯度通过HPLC来鉴定。
MSRD368的合成：
MSRD356
向二肽(200mg,0.44mmol)在氯仿/甲醛缩二甲醇的1:1混合物(2mL)中的溶液分批加入P2O5(626mg,4.4mmol)。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液(25mL)，并且用AcOEt萃取(1x10mL)。在真空中去除溶剂，并且将粗产物通过快速色谱(己烷:AcOEt7:3)纯化以提供154mg无色油状的MSRD356(70%收率)。
MSRD357
向MSRD356(144mg,0.29mmol)在THF/H2O4:1混合物(5mL)中的溶液加入LiOH.H2O(19mg,0.43mmol)。将反应搅拌5h，然后加入H2O(10mL)和AcOEt(10mL)。将层分离，并且将1M的HCl溶液加入水相直至达到pH1-2。将所得的混合物用AcOEt萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂以提供119mg白色固体状的纯MSRD357(87%收率)。
MSRD360
向MSRD357(109mg,0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入HOAt(38mg,0.28mmol)、HATU(105mg,0.28mmol)和Et3N(70μL,0.51mmol)。搅拌5min后，加入Tup(55mg,0.25mmol)。将反应混合物搅拌2h。将反应用H2O(10mL)稀释，并且用Et2O萃取(1x10mL)。将有机相用1N的HCl水溶液(1x15mL)、饱和的NaHCO3水溶液(1x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥并过滤后，在真空中去除溶剂以提供159mg白色泡沫状的纯MSRD360(定量收率)。
MSRD362
向MSRD360(149mg,0.22mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入Pd/C。将反应混合物在氢气气氛下搅拌18h。将反应通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩以提供142mg定量收率的白色泡沫状的纯MSRD362。
MSRD364
向N-甲基-2-哌啶酸(N-Methylpipecolinicacid)(34mg,0.24mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液加入HOAt(35mg,0.26mmol)、HATU(99mg,0.26mmol)、Et3N(67μL,0.48mmol)和MSRD362(142mg,0.22mmol)。将反应混合物搅拌4h。将反应用H2O(10mL)、饱和的NaHCO3水溶液(1x15mL)和盐水(1x15mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥并过滤后，在真空中去除溶剂。将粗产物通过FC(DCM:MeOH97:3)纯化以提供107mg白色泡沫状的MSRD364(63%收率)。
MSRD365
向MSRD364(102mg,0.13mmol)在THF(5mL)中的溶液加入1N的LiOH水溶液(400μL,0.40mmol)。将反应搅拌2天，然后用TFA酸化直至达到pH1-2。将所得的混合物用H2O(5mL)洗涤，并且用AcOEt(10mL)萃取。将有机相用Et3N碱化直至达到pH8，用H2O(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。将残余物通过快速色谱(DCM/MeOH9:1)纯化，提供52mg白色泡沫状的MSRD365(52%收率)。MSRD365还原为MSRD368根据下文所述的一般方法进行。
MSRD390的合成：
MSRD371
向冷却至0°C的苯丙氨醇(300mg,1.98mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入Et3N(414μL,2.97mmol)、咪唑(269mg,3.96mmol)和TBDPCl(516μL,1.98mmol)。使反应混合物升温至r.t.，搅拌过夜并用水(5mL)终止。将层分离，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。将残余物通过快速色谱(DCM/MeOH97:3,DCM/MeOH95:5)纯化，提供647mg无色油状的MSRD371(84%收率)。
MSRD379
向二肽(85mg,0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入HOAt(33mg,0.24mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)、Et3N(61μL,0.44mmol)和MSRD371(93mg,0.24mmol)。将反应混合物搅拌4h，并且加入20mLEt2O。将反应用H2O(10mL)、饱和的NaHCO3水溶液(1x15mL)和盐水(1x15mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥并过滤后，在真空中去除溶剂以提供157mg白色泡沫状的纯MSRD379(定量收率)。
MSRD380
向MSRD379(149mg,0.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入Ac2O(76μL,0.93mmol)、吡啶(45μL,0.47mmol)和催化量的DMAP。将反应混合物搅拌3h，并且在真空中去除溶剂。将残余物通过快速色谱(Hex/AcOEt7:3)纯化以提供143mg白色泡沫状的MSRD380(89%收率)。
MSRD388
向MSRD380(133mg,0.16mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入Pd/C。将反应混合物在氢气气氛下搅拌18h。将反应通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩以提供124mg白色泡沫状的纯MSRD388(95%收率)。
MSRD389
向N-甲基-2-哌啶酸(33mg,0.23mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液加入HOAt(33mg,0.24mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)、Et3N(54μL,0.39mmol)和MSRD388(124mg,0.15mmol)。将反应混合物搅拌4h。将反应用H2O(10mL)、饱和的NaHCO3水溶液(1x15mL)和盐水(1x15mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥并过滤后，在真空中去除溶剂。将粗产物通过快速色谱(DCM:MeOH97:3)纯化以提供100mg白色泡沫状的MSRD389(71%收率)。
MSRD390
向MSRD389(89mg,0.09mmol)在THF(3mL)中的溶液加入Bu4NF在THF中的1M溶液(189μL,0.189mmol)。将反应混合物搅拌4min，并且用水(5mL)洗涤。将水相用AcOEt萃取(1X10mL)。将收集的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。将粗产物通过快速色谱(DCM:MeOH97:3,93:7)纯化以提供59mg白色泡沫状的MSRD390(94%收率)。所有分析数据(HNMR,CNMR,MS)与MSRD390的结构对应。
还原碳酸衍生物MSRD334、MSRD345、MSRD368和SDRD28的一般方法：
向相应的碳酸衍生物(0.04mmol)在THF(2mL)中的溶液加入Et3N(7μL,0.05mmol)。将反应混合物冷却至0°C后，加入EtOCOCl(5μL,0.05mmol)。将反应在相同温度下搅拌30min，并且通过硅藻土过滤。然后将该溶液加入NaBH4(3.0mg,0.08mmol)在水(1mL)中的溶液，并且冷却至0°C。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，用H2O(5ml)终止，并且用EtOAc萃取(1x5mL)。在真空中去除溶剂，并且将粗产物通过快速色谱(DCM:MeOH94:6)纯化以提供24mg白色泡沫状的相应的醇(81%收率)。
测定抗各种癌细胞系的IC-50浓度
如PorstmannT.,TernynckT.,AvrameasS.(1985)"Quantificationof5-bromo-2-deoxyuridineincorporationintoDNA:anenzymeimmunoassayfortheassessmentofthelymphoidcellproliferativeresponse."J.Immunol.Methods82:169-179所述，用BrdU-测定来确定本发明的一些代表性实例化合物的活性。
结果如表1所示。
表1
总的来说，本发明的新分子表现出0.1-400nM的抗几种癌细胞系的活性。
测定针对微管(microtubuli)的去稳定效应(图1)
图1示出针对微管的去稳定效应。为了证实式(I)的新化合物表现出针对微管的去稳定效应，在微管蛋白聚合测定中测量体外活性。作为对照，使用微管蛋白稳定剂(紫杉醇)和强去稳定剂(长春碱和tubulysinA)。新化合物表现出像例如长春碱的显著的针对微管的去稳定效应。
测定微管聚合的浓度依赖性
图2a-e示出微管聚合测定中的浓度依赖性。测定了明确的抗微管聚合的浓度依赖效应。
测定微管蛋白聚合测定中的体外活性
图3a-b示出抗微管聚合的IC-50浓度。测定抗微管蛋白聚合活性的IC-50浓度，并且与微管骨架的强抑制剂如长春碱、tubulysinA比较。

Claims (9)

1.式(I)的化合物或者其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或药理学可接受的制剂：
其中
R为H或C1-C6烷基；
R’为C1-C6烷基、-CO-(C1-C6)烷基或杂烷基，所述杂烷基包含1-6个碳原子以及1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子；
R”为式-CH2OH或的基团；
n为0、1或2；
Y独立地为C1-C6烷基、杂烷基、卤素、CN、NO2或OH，所述杂烷基包含1-6个碳原子以及1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R”为
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R”为CH2OH。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中n为0。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R为C1-C6烷基，R’为-CO-(C1-C6)烷基或杂烷基，n为0，并且R”为-CH2OH或所述杂烷基包含1-6个碳原子以及1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R为甲基，R’为乙酰基，n为0，并且R”为
7.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的化合物以及任选存在的一种或多种载体和/或佐剂。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或者如权利要求7所述的药物组合物，其用作治疗和/或预防癌症疾病的药物。
9.权利要求1-6中任一项所述的化合物或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗癌症疾病的药物中的用途。
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