CN102688201A - 注射用维生素b6冻干粉组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种注射用维生素B6冻干粉组合物及其制备方法，涉及医药领域，该组合物的主药为：维生素B6和烟酰胺，制备该冻干粉组合物的具体步骤为：将质量百分比为0.1%～99.9%的维生素B6和99.9%～0.1%的烟酰胺，直接加到注射用水中；搅拌溶解后加入磷酸调节溶液的PH值在2.4～4.0范围内；加入活性炭搅拌30分钟；再通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟；然后再通过0.45μm、0.22μm进行除菌循环过滤，时间30分钟；取样检验后灌装；装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理；冷冻干燥完成后，出箱，即得注射用维生素B6冻干粉组合物。本发明的优点：液体加工方便，简化了无菌作业过程；提高了制剂的稳定性；无需经过热处理就能去除产品中的水分；增强了制剂的复水（溶解）性。

Description

注射用维生素B6冻干粉组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种注射用维生素B6冻干粉组合物及其制备方法。

背景技术：

在19世纪时，糙皮病（pellagra）除发现因烟硷酸缺乏引起外，在1926年又发现另一种维生素在饲料中缺乏时，也会引起小老鼠诱发糙皮病，后来此物质在1934年被定名为维生素B6，直到1938~1939年才被分离出来，并定性及能合成出维生素B6。

维生素B6（Vitamin B6）又称吡哆素。是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。一种含吡哆醇或吡哆醛或吡哆胺的B族维生素。1936年定名为维生素B6。维生素B6为无色晶体，易溶于水及乙醇，在酸液中稳定，在碱液中易破坏，吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺不耐高温。维生素B6在酵母菌、肝脏、谷粒、肉、鱼、蛋、豆类及花生中含量较多。维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系。临床上应用维生素B6制剂防治妊娠呕吐和放射病呕吐。

维生素B6主要作用在人体的血液、肌肉、神经、皮肤等。功能有抗体的合成、消化系统中胃酸的制造、脂肪与蛋白质利用(尤其在减肥时应补充)、维持钠/钾平衡(稳定神经系统)。缺乏维生素B6的通症，一般缺乏时会有食欲不振、食物利用率低、失重、呕吐、下痢等毛病。严重缺乏会有粉刺、贫血、关节炎、小孩痉挛、忧郁、头痛、掉发、易发炎、学习障碍、衰弱等。

维生素B6在体内经磷酸化生成磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，二者都是氨基酸转氨酶的辅酶，起转移氨基的作用。磷酸吡哆醛还是某些氨基酸脱羧酶的辅酶，可促进各氨酸脱羧生成r-氨基丁酸。后者对中枢神经系统具有抑制性作用，是临床上应用维生素B6治疗婴儿惊厥和妊娠呕吐的理论基础。

r-氨基丁酸也和中枢内的碳水化合物氧化代谢密切相关。大脑的能量代谢除利用正常的丙酮酸糖酵解和三羧循环氧化通路，还利用r-氨基丁酸旁路的代谢途径，从而增加能量释放，促进大脑代谢。

维生素B6是色氨酸转变为5-羟色胺反应中的辅助因子。蛋氨酸转变为半胱氨酸也依赖于维生素B6，维生索B6也参与脂肪的代谢过程，如参与亚油酸转变为花生四烯酸过程，而使血中胆固醇含量降低，如果缺乏维生素B6则可出现动脉粥样硬化病变。磷酸吡哆醛与血色蛋白的合成也有关系。

烟酰胺是烟酸的酰胺化合物。烟酰胺通过ATP作用，形成NAD＋(辅酶Ⅰ)或NADP＋(辅酶Ⅱ)，在许多生物氧化、还原反应中起传递电子和质子的作用。

烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分，成为许多脱氢酶的辅酶。缺乏时可影响细胞的正常呼吸和代谢而引起糙皮病。

烟酸缺乏症是营养缺乏性疾病，该缺乏症主要表现为癞皮病症状，烟酸又称为抗癞皮病维生素。患者在早期表现可不明显，往往有食欲减退、倦怠乏力、体重下降、腹痛不适、消化不良、容易兴奋、注意力不集中、失眠等非特异性病症。当病情进展时，可以出现较典型症状，表现为夏秋季日光照射时发作，有时也可因辐射及皮肤物理性损伤而诱发。

发病机理：由于烟酸和烟酰胺几乎全部在胃和小肠吸收，低浓度时依赖Na+的易化吸收，高浓度时则以被动扩散为主。在血流中的主要形式是烟酰胺。烟酸存在于所有细胞中，仅少量可在体内储存，过多的烟酸在肝中甲基化成为N+甲基烟酰胺(N’Mononucleotide，N’MN)和2-吡啶酮自尿排出，排出量的多少取决于摄入烟酸的量和人体烟酸的营养状况。

膳食中约15%的色氨酸可转化为烟酸，60mg食物色氨酸可转变为1mg人体烟酸，因此饮食的烟酸摄入量应同时包括烟酸和色氨酸的含量。色氨酸转化为烟酸的效率受到各种营养素的影响，当维生素B6、维生素B2和铁缺乏时使其转化变慢，即会导致烟酸缺乏症。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种注射用维生素B6冻干粉组合物及其制备方法，该组合物在体内有协同作用，可防治烟酸缺乏症，疗效迅速。

本发明的具体技术方案为：

一种注射用维生素B6冻干粉组合物，其特征在于，该组合物的主药为：质量百分比，0.1%～99.9%的维生素B6和99.9%～0.1%的烟酰胺。

一种以上述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其特征在于，具体操作步骤为：

（1）将质量百分比为0.1%～99.9%的维生素B6和99.9%～0.1%的烟酰胺，直接加到注射用水中；

（2）搅拌溶解后加入磷酸调节溶液的PH值在2.4～4.0范围内；

（3）加入总体积0.05%的活性炭搅拌30分钟；

（4）再通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟；

（5）然后再通过0.45μm、0.22μm进行除菌循环过滤，时间30分钟；

（6）取样检验符合要求后进行灌装确定装量；

（7）装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理；

（8）冷冻干燥完成后，出箱，即得注射用维生素B6冻干粉组合物。

烟酸缺乏病（nicotinic acid deficiency），也称糙皮病。临床上以皮肤、胃肠道、神经系统症状为主要表现，本病同时可有色氨酸和其他维生素的缺乏。在消化道吸收障碍和慢性消耗性疾病中，例如类癌综合征等也可见到。烟酰胺是烟酸的酰胺形式，是人体合成辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的前体物质, 在生物氧化呼吸链中起着递氢的作用，可促进生物氧化过程和组织新陈代谢，对维持正常组织(特别是皮肤、消化道和神经系统) 的完整性具有重要作用。烟酰胺能够直接的防治烟酸缺乏症。维生素B6主要以磷酸吡多醛（PLP）形式参与近百种酶反应，参与蛋白质合成与分解代谢，参与所有氨基酸代谢，如与血红素的代谢有关，与色氨酸合成烟酸有关。

膳食中约15%的色氨酸可转化为烟酸，60mg食物色氨酸可转变为1mg人体烟酸，因此饮食的烟酸摄入量应同时包括烟酸和色氨酸的含量。色氨酸转化为烟酸的效率是糙皮病的重要影响因素，当维生素B6缺乏时使其转化变慢，即会导致烟酸缺乏症。维生素B6是色氨酸、烟酰胺代谢途径中的重要辅酶，所以，维生素B6的摄入能够很好的与烟酰胺发生协同作用，有效地防止、治疗烟酸缺乏病。

本发明用冻干工艺生产注射用维生素B6冻干粉组合物有以下优点：1）液体加工方便，简化了无菌作业过程；2）提高了制剂的稳定性；3）无需经过热处理就能去除产品中的水分；4）增强了制剂的复水（溶解）性。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

为了保证试验结果的一致性，本发明实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞，并采用了一致的真空冷冻干燥工艺制备注射用维生素B6冻干粉组合物。

实施例一、注射用维生素B6冻干粉组合物，以1000支计

处方：

维生素B6300g

烟酰胺15g

注射用水3000ml

制备工艺：

1）将处方量的的维生素B6、烟酰胺置配制罐内，加入注射用水，搅拌溶解并混合均匀，用磷酸调节溶液的PH值使其在3.8范围内，加入0.05%的活性炭搅拌30分钟。然后通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟。

2）将步骤1）得到的药液通过0.45μm、0.22μm过滤器进行除菌循环过滤，时间30分钟。取样检验符合要求后进行灌装确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞。

3）进入冻干箱，进行真空冷冻干燥处理即得供注射用的维生素B6冻干粉组合物。

实施例二、注射用维生素B6冻干粉组合物，以1000支计

处方：

维生素B6300g

烟酰胺30g

注射用水3000ml

制备工艺：

1）将处方量的的维生素B6、烟酰胺置配制罐内，加入注射用水，搅拌溶解并混合均匀，用磷酸调节溶液的PH值使其在3.4范围内，加入0.05%的活性炭搅拌30分钟。然后通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟。

2）将步骤1）得到的药液通过0.45μm、0.22μm过滤器进行除菌循环过滤，时间30分钟。取样检验符合要求后进行灌装确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞。

3）进入冻干箱，进行真空冷冻干燥处理即得供注射用的维生素B6冻干粉组合物。

实施例三、注射用维生素B6冻干粉组合物，以1000支计

处方：

维生素B6300g

烟酰胺60g

注射用水3000ml

制备工艺：

1）将处方量的的维生素B6、烟酰胺置配制罐内，加入注射用水，搅拌溶解并混合均匀，用磷酸调节溶液的PH值使其在3.0范围内，加入0.05%的活性炭搅拌30分钟。然后通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟。

2）将步骤1）得到的药液通过0.45μm、0.22μm过滤器进行除菌循环过滤，时间30分钟。取样检验符合要求后进行灌装确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞。

3）进入冻干箱，进行真空冷冻干燥处理即得供注射用的维生素B6冻干粉组合物。

实施例四、注射用维生素B6冻干粉组合物，以1000支计

处方：

维生素B6300g

烟酰胺120g

注射用水3000ml

制备工艺：

1）将处方量的的维生素B6、烟酰胺置配制罐内，加入注射用水，搅拌溶解并混合均匀，用磷酸调节溶液的PH值使其在2.6范围内，加入0.05%的活性炭搅拌30分钟。然后通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟。

2）将步骤1）得到的药液通过0.45μm、0.22μm过滤器进行除菌循环过滤，时间30分钟。取样检验符合要求后进行灌装确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞。

3）进入冻干箱，进行真空冷冻干燥处理即得供注射用的维生素B6冻干粉组合物。

临床资料

1、研究对象为2008年3月至2011年9月新乡市第一人民医院皮肤科收治确诊的50例烟酸缺乏症患者，全部病例均符合烟酸缺乏症的诊断标准，随机分为五组: 治疗组一、10例，男6例，女4例；治疗组二、10例，男5例，女5例；治疗组三、10例，男4例，女6例；治疗组四、10例，男4例，女6例；对照组10例，男4例，女6例。年龄最小6岁、最大82岁，平均年龄35岁，干部或者工人10例（20%），其余均为农村患者。患者的年龄、性别、吸烟和饮酒习惯均具可比性。22例（44%，均为男性患者）有酗酒、吸烟史，均在半年以上。14例（28%）有消化不良、慢性腹泻等胃肠道病史，其余为玉米等谷物为主食者。

2、所有50例患者均表现为手、足、面部或口唇等部位脱屑、粗糙、皮疹或糜烂；均有特征性红斑，呈对称性分布。双手背红斑45例（90%），为界线清楚的浮肿性红斑，同时伴有瘙痒和灼痛，其中在部分红斑基础发生水苞10例，足背红斑40例（80%）;面部红斑35例（70%）；神经系统症状34例（68%），多数以神经衰弱症候群为主。消化道症状30例（60%）。

3、治疗组用维生素B6和烟酰胺治疗，同时输血、白蛋白加强支持疗法，抗生素预防感染等。具体方法：静脉滴注实施例一、二、三、四所生产的制剂，治疗组一静脉滴注实施例一所生产制剂，治疗组二静脉滴注实施例二所生产制剂，治疗组三静脉滴注实施例三所生产制剂，治疗组四静脉滴注实施例四所生产制剂，对照组用注射用维生素B6（0.3g），每天二次，住院20天，随访2个月。

4、疗效判定  痊愈：治疗30d内，皮损症状基本消失，身体各技能基本正常；好转：治疗30d内，皮损症状明显好转；无效：治疗15天以上症状及体征均无好转。

表1疗效比较(例，%)

组别	例数	治愈	有效	无效
					治疗组一	10	6（70）	3（30）	1（10）
治疗组二	10	7（80）	3（30）	0（0）
					治疗组三	10	9（100）	1（10）	0（0）
治疗组四	10	9（100）	1（10）	0（0）
					对照组	10	2	4	4

有临床试验可知，维生素B6-烟酰胺组合物对于防治烟酸缺乏症有明显的缓解、治疗作用，治疗组与对照组之间有显著性差异，治疗组明显优于对照组治疗组之间无显著性差异。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种注射用维生素B6冻干粉组合物，其特征在于，该组合物的主药为：质量百分比，0.1%～99.9%的维生素B6和99.9%～0.1%的烟酰胺。

2.一种以权利要求1所述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其特征在于，具体操作步骤为：

（1）将质量百分比为0.1%～99.9%的维生素B6和99.9%～0.1%的烟酰胺，直接加到注射用水中；

（2）搅拌溶解后加入磷酸调节溶液的PH值在2.4～4.0范围内；

（3）加入总体积0.05%的活性炭搅拌30分钟；

（4）再通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟；

（5）然后再通过0.45μm、0.22μm进行除菌循环过滤，时间30分钟；

（6）取样检验符合要求后进行灌装确定装量；

（7）装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理；

（8）冷冻干燥完成后，出箱，即得注射用维生素B6冻干粉组合物。