CN102686548A - 用于制备四氢异葎草酮组合物的方法 - Google Patents

用于制备四氢异葎草酮组合物的方法 Download PDF

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Abstract

一种用于从啤酒花提取物制备四氢异葎草酮组合物的方法，该方法可提供优于现有技术的改进，并且可提供高产率和高纯度的四氢异葎草酮制备物，该四氢异葎草酮制备物呈现出卓越的物理稳定性，并且基本上不含不合需要的蛇麻酮、脂肪酸、啤酒花油和降解化合物。

Description

用于制备四氢异葎草酮组合物的方法
发明领域
本发明涉及一种方法，所述方法提供了优于现有技术的改进，并提供了高产率和高纯度的源自啤酒花提取物的四氢异葎草酮制备物，其具有极好的物理稳定性并且基本上不含不合需要的蛇麻酮、脂肪酸、啤酒花油和降解化合物。来自所述方法的四氢异葎草酮是用于啤酒或相关工业酿造中的光稳定苦味剂和泡沫稳定剂。
发明背景
啤酒和其他酿造饮料的生产在传统上涉及向其中添加啤酒花和啤酒花衍生物。啤酒花原料给酿造饮料提供了与众不同的苦味。啤酒花球果中的主要苦味成分涉及称为葎草酮（阿尔法酸或α-酸）的物质。在啤酒酿造过程中，用pH值大约5.5的麦芽汁煮沸啤酒花。在这些条件下，啤酒花葎草酮溶解度差，但在该过程中，一些葎草酮通过异构化作用转化成称为异葎草酮（异阿尔法酸或异-α酸）的衍生物，其由称为顺-和反-异构体的物质的混合物组成，并且更苦和在麦芽汁介质中溶解度更高。因此，为了在酿造饮料的生产中有效地用作苦味剂，必须将之前的葎草酮异构化成异葎草酮。
存在多种可以实现啤酒花原料中的葎草酮异构化的方法。例如，在高碱性溶液中煮沸啤酒花原料将导致异构化。然而，当使用该方法时，发生异葎草酮的降解，尤其是当pH超过9.5时。由于异葎草酮在强碱性条件下特别不稳定的事实而发生降解（Verzele，1991）。
美国专利No.4,666,731要求了使用相对于葎草酮低于0.98（优选0.85）当量的碱来分离葎草酮的方法，所述碱选自氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾以及碳酸钠和碳酸钾。将该碱性溶液在120℃下高压灭菌2.5小时，或在较低温度下进行格外长的时间。可以使用更高的温度，但是导致增加的葎草酮降解。该方法提供了葎草酮的低利用，可能部分地由于相对于来自提取物的最初分离物中的葎草酮使用的低当量的碱（参见实施例1）。由于没有使用能够催化异构化作用的碱土金属盐的事实，还需要比本发明更高的温度和更长的反应时间。
美国专利No.4,758,445描述了一种由以下步骤组成的方法：将啤酒花提取物与碱性水溶液（pH大约为9.0）以1:2至1:50的比例混合并且在升高的温度下搅拌来获得双相系统，其中分离含有溶解的葎草酮的准（quasi）-水相。通过添加氯化镁，与葎草酮形成螯合物，从而从水相中沉淀出葎草酮。将该方法重复多次来最大化产率。通过过滤回收葎草酮碱土金属盐，作为薄层涂布在平板上，并且通过将其接受大约100℃的升高温度和90-98%的湿度来异构化，持续5分钟至6小时的时间段。将异构化的异葎草酮镁在乙醇中稀释至大约10%的溶液、酸化并接受反向渗透，提供随后用乙醇稀释至所需异葎草酮浓度的异葎草酮。该方法使用了本发明中不需要的固体操作程序、分离技术和特定的异构化条件。
美国专利No.3,952,061要求了一种在水和水混溶有机溶剂（如，甲醇或乙醇）的介质中异构化含葎草酮物质的方法，使用一摩尔当量的盐，如氯化镁。该方法使用了本发明中不需要的水混溶性有机溶剂和使用醚性溶液的异辛烷萃取物的结晶技术来纯化异葎草酮。
美国专利No.5,015,491要求了一种异构化啤酒花提取物的方法，没有使用溶剂或稀释剂，使用固体碱或碱土金属化合物，优选1-4摩尔当量的碱与α酸，优选在120-140℃范围的温度下。该方法使用高温短接触时间来产生可以研磨成用于啤酒酿造中的细粉的高粘性固体或脆性固体。这种方法没有使用从啤酒花提取物中纯化异葎草酮的分离技术。如脂肪酸、蛇麻酮、碱土金属盐和降解产物这样的杂质可能以固体形式在最终啤酒产品中产生当使用本发明时没有遇到的稳定性问题，混浊和可能不理想的风味。
美国专利No,5,370,897要求了一种方法，其将啤酒花提取物与1.0-4.0体积的温水混合，并在高于70℃的温度下，用每摩尔α酸0.1-0.5摩尔当量的碱土金属盐异构化1-3小时。通过添加酸来解离碱土金属树脂复合物，并将所形成的有机层用于酿造过程。该方法没有使用从剩余的提取物中分离出异葎草酮的纯化步骤。所得到的有机层包括在最终啤酒产品中不合需要的蛇麻酮、脂肪酸和降解产物。
美国专利No.5,478,580要求了一种含水方法，其将啤酒花提取物、去离子水和粉末形式的金属盐异构化催化剂混合，异构化催化剂与啤酒花提取物的重量比为0.2:1至0.5:1。用于该方法的优选的异构化化合物包括MgO、Mg(OH)2、ZnO、Zn(OH)2、CaO、Ca(OH)2和NaOH。将反应混合物煮沸，以完成异构化，然后在回流下进行多次酸洗涤来处理，并进行分离以从异构化的金属螯合物中游离出异葎草酮。该方法然后使用多个碱性pH部分，以从蛇麻酮和啤酒花油中分离出异葎草酮，接着用酸再次洗涤，以进一步纯化异葎草酮。然后用控制量的单价碱性钠盐或钾盐稀释所得到的酸形式的异葎草酮，并且所得到的溶液可以用于酿造过程中。该方法在异葎草酮分离之前异构化并酸化啤酒花提取物，这很大程度上将影响杂质的类型和量，如脂肪酸和残余的α酸，这最终残留于最终的提取物中。通过在异构化之前从其他提取物成分中分离出葎草酮，由此限制进入啤酒中的杂质的类型和量，使得这些类型的杂质在本发明中得到最小化。美国专利No.5,478,580中所述的方法还需要在高温下在各种pH条件下进行多次洗涤。本发明最小化或避免了这些麻烦的过程，其还具有减少丢弃的废流和通过多次酸-碱稀释形成的盐量的优点。
美国专利No.4,234,516涵盖了使用二价金属离子，在升高的温度和低于9的pH下，葎草酮或含葎草酮原料的直接异构化。所讨论的金属催化剂包括Zn、Mg、Ca、Ba、Sr、Mn，以及阴离子，如醋酸盐、硫酸盐和氯化物。他们的方法没有公开其中在异构化之前从β酸分离和纯化葎草酮输入物的步骤。他们确实报道了高产率的异葎草酮，但没有具体地讨论杂质。此外，许多实施例还将产物结晶来进行纯化，这在目前的获得高纯度异葎草酮产物的方法中是不需要的。
GB 1,424,785描述了碱土金属化合物以及氧化锌和碳酸锌作为异构化催化剂。该专利描述了在水不混溶溶剂和水混溶性溶剂的双相溶液中利用二价金属异构化啤酒花提取物中的α酸的方法。他们没有在异构化之前从啤酒花提取物中分离出α酸。没有提及进行pH控制来最小化降解，也没有提及除去脂肪酸来获得所得到的在pH9.0至10.0的水中的异葎草酮溶液具有物理稳定性所需的产物纯度。他们提出在异构化后通过将含有异α酸的水不混溶溶剂与碱溶液接触来分离异α酸，所述碱溶液的pH足以将异α酸作为其碱金属盐转移至水相中，但不足以将大部分β酸转移至水相中。另一方面，该方法在异构化之前除去了大部分β酸，并且在异构化之后通过异己烷/苛性碱分离除去了最后的微量β酸。已经发现了除去β酸对物理稳定性是关键的，特别在低温（～0℃）下。
异葎草酮，虽然相对稳定，但在光敏剂存在下暴露于光时，会经受快速化学分解。在该光化学反应中产生的不稳定原子团与酿造饮料中发现的天然硫化合物反应，产生了3-甲基-2-丁烯-1-硫醇（MBT），其引起了啤酒中公知的“日晒”或“臭鼬喷气味（skunky）”风味。将啤酒包装在透明或绿色玻璃瓶中的酿造者特别处于产生这种通常不合需要风味的风险中。
异α酸中的异己酰侧链的碳-碳双键或羰基的化学还原是防止MBT形成的已知方法。因此，光稳定的还原异葎草酮以二氢（ρ）异α酸、四氢异α酸（THIAA、四氢异葎草酮、四氢异-α-酸）和六氢异α酸（HH IAA、六氢异葎草酮）的形式是可购得的。
使用过渡金属来催化烯（烯烃）不饱和烃的氢化是从19世纪后期开始的常用反应。这是一种特定的化学转化，其限定了通过添加2摩尔氢气从异α酸（异葎草酮）转化成四氢异α酸，如图1中对异α酸的n-同类所示的。
首次在1947年（Verzele等）报道了将啤酒花酸氢化来产生四氢异葎草酮，并且之后在1959年得到证实并进一步提纯（Brown等）。这种金属催化的转化在许多文献综述和书本中有讨论，并且本领域技术人员认为是产生光稳定的改进啤酒花苦味剂四氢异葎草酮的标准方法（Hay和Homiski，1991；Verzele，1986；Moir，2000；Verzele和DeKeukeleire，1991）。
存在多种用于形成四氢异葎草酮的方法，包括：（1）蛇麻酮（β酸）的氢解，接着是所得到的脱氧四氢α酸的氧化和异构化，（2）葎草酮（α酸）的氢化和随后所得到的四氢葎草酮的异构化，和（3）异葎草酮的直接氢化。
美国专利No.3,552,975描述了使用氢和过渡金属元素催化剂，通过蛇麻酮的氢化形成脱氧四氢-α-酸。随后用过乙酸将这些中间产物物质氧化成四氢-α-酸，接着异构化，来产生四氢异-α-酸。尽管通常能够使用较低价值的β酸，但该方法需要高水平的有机溶剂、氧化酸，并且遭遇四氢异葎草酮整体产率低的问题。
美国专利No.5,296,637描述了使用氢气和支持的金属催化剂，作为水或醇溶液中的碱金属盐的葎草酮的氢化。所得到的四氢-α-酸的进一步异构化获得了所需的四氢异葎草酮。
美国专利No.5,523,489描述了通过在含有高达约15%水的乙醇反应溶剂中，在约1至40psig氢和碳氢化催化剂上的钯的存在下，通过氢化异葎草酮，从异葎草酮制备四氢葎草酮。认为反应溶液中的水含量对于防止新四氢葎草酮副产物的形成是关键的，在新四氢葎草酮副产物中，侧链羰基已经被还原。然而，该专利还描述了较高的水含量将溶液的整体催化活性降至不可接受的水平。低催化活性可能导致不完全氢化并且在最终产物中存在部分氢化的二氢异葎草酮或残余的异葎草酮，这是必须避免的。在从CO2啤酒花提取物中分离出葎草酮并用镁异构化后，在1至7的pH下进行异葎草酮的氢化。
美国专利No.5,767,319描述了从异-α-酸金属盐制备四氢异-α-酸。将异-α-酸盐溶解于低级醇（优选乙醇）中，以提供大致为5-20%水质量的反应溶液。其描述了反应介质中的水含量对于异-α-酸的氢化和随后的处理都是关键的。在每个实施例中，镁离子添加产生了异-α-酸的螯合物，其随后在5-50psig的氢气压和大约30-50℃的温度下氢化。镁离子在调节氢化并因此在防止氢化不足和氢化过度产物中的重要性是该专利的关键教导。氢化后，使用酸，将所得到的四氢异-α-酸从配位分离成二价金属离子。然后在配入碱性水溶液之前，从水溶液中作为油分离出所得到的酸-形式四氢异-α-酸。关于异-α-酸的浓度、醇溶剂的含量，或接受氢化的溶液的特定pH，没有进行描述。
美国专利No.5,874,633公开了具有高于10%至约45%w/w四氢异-α-酸的四氢异-α-酸的浓缩单相水溶液的形成。还描述了配制异-α-酸的碱性起始溶液及其随后氢化的方法。主要的主张涉及将异-α-酸的碱性水溶液溶解在低级醇中，在6-10的pH下，在1-2000psig的氢气压下，使用Pd/C催化剂，还原异-α-酸，并且除去醇，以获得10%至45%质量浓度的四氢异-α-酸的碱性水溶液。
美国专利No.5,600,012描述了游离酸形式的异-α-酸（IAA）通过乙醇溶液的氢化直接转化成四氢异-α-酸（THIAA）。氢化使用特别和具体类型的含Pd贵金属催化剂来控制氢化和选择性地产生THIAA，而没有过度氢化成不合需要的全氢化产物。
美国专利No.6,198,004描述了用于将α-酸和异α-酸转化成四氢异α-酸的方法。该方法涉及用镁异构化α-酸，以产生异α-酸，并且用贵金属催化剂氢化异α-酸，其中在整个氢化步骤中增量或连续地添加催化剂。使用50或120-150psig的氢气压，在水溶液中氢化异α-酸，尽管还描述了使用其他质子溶剂和较高的压力。据称增量催化剂添加使得可以氢化具有高硫含量的异α-酸。
美国专利No.5,013,571描述了通过将α-酸暴露于能够同时异构化和还原啤酒花α-酸的环境，将啤酒花α-酸转化成四氢异α酸或六氢异α酸的方法。该发明的另一个方面描述了在质子或质子惰性溶剂中，异α-酸或二氢α-酸的转化成四氢异α-酸、六氢异α-酸，或其混合物。主要的主张是同时异构化和氢化α-酸，使用H2和贵金属催化剂用于氢化，并使用碱土金属来促进异构化。还描述了，在水中，作为5至12pH下的盐形式，或在氯化烃中，作为游离酸形式，异α-酸的氢化。
美国专利No.6,020,019描述了使用二氧化碳作为溶剂，用于啤酒花软树脂的氢化。二氧化碳优选是液体或超临界流体。将该方法用于从α-酸、异α-酸或β酸制备四氢异α-酸。主要的主张是通过将目标化合物与氢、催化剂和二氧化碳混合来形成反应混合物，从而氢化α-酸、异-α-酸或β酸。然后在压力下加热混合物，用于促进化合物与氢气的反应。
美国专利No.6,303,824公开了从异-α-酸制备四氢异-α-酸的方法，其中反应介质是缓冲的含水醇溶液。该方法描述了使用高达85%质量的用过的催化剂的优点。还描述了缓冲异-α-酸的溶液同时提高了氢化反应中形成的四氢异-α-酸的纯度和产率。将溶液缓冲至高达10的pH，但最优选的范围描述为pH 3.0至4.0。可以使用高达200psig的氢气压，从0至100℃进行氢化，包括50-60℃的温度和10至50psig的氢。
美国专利No.7,344,746描述了在液体有机溶剂不存在的情况下，通过加热至树脂酸充分流动从而使得易于与氢化催化剂混合的温度，直接氢化啤酒花树脂酸的方法。或者，使用二氧化碳来获得需要的流体性。该方法描述了异-α-酸至四氢异-α-酸的转化和ρ-异-α-酸至六氢异-α-酸的转化。
发明目的
本发明的目的是提供从啤酒花提取物制备纯化的四氢异葎草酮组合物的改进方法，所述四氢异葎草酮基本上不含不合需要的蛇麻酮、脂肪酸、啤酒花油和降解化合物。
本发明的另一个目的是避免现有技术方法的缺陷，如上述的那些。
本发明的再另一个目的是在进一步加工前从啤酒花提取物中分离出葎草酮，分离方式可以使剩余的有价值的啤酒花化学物质（如蛇麻酮和啤酒花油）很大程度上保持未改变，并且因此对于其他目的是有用的。
本发明的再一个目的是提供一种快速、温和的异葎草酮生产方法，所述方法使用碱土金属盐来加速反应过程。
本发明的再另一个目的是通过从啤酒花提取物分离葎草酮、以使用锌或碱土金属盐的加速方式异构化所述葎草酮并将异构化的异葎草酮纯化，以高产率和高纯度提供来自啤酒花提取物的纯化异葎草酮。
本发明的再另一个目的是提供纯化异葎草酮的方法。
本发明的再另一个目的是使用支持的钯催化剂（例如，氧化的钯催化剂），通过用氢氢化异葎草酮的醇溶液，通过过滤除去催化剂，通过蒸馏回收溶剂醇并且将光稳定四氢异葎草酮配制成适用于酿造或其他目的的产品，从而从纯化的异葎草酮提供高产率（>90%）和高纯度（>90%）的四氢异葎草酮产物。
发明简述
因此，特别可以用以下的词语来概况我们认为的本发明所包括的内容：
制备纯化的异葎草酮组合物的方法，其包括下列步骤：
a．将包含葎草酮的啤酒花提取物溶解于水不混溶溶剂中并且在35-45℃的温度下在相对于葎草酮浓度为0.7-1.1摩尔当量的含水碱性溶液中混合，以形成双相分离；
b．回收富含葎草酮的水层并且任选地用含水碱性溶液将pH调节至8.6-9.0；
c．在惰性气氛下加热富含葎草酮的水层，并且在溶液回流时或之前，添加二价金属化合物作为异构化催化剂；
d．在惰性气氛下，将含水混合物保持在回流温度或低于回流温度下，直至葎草酮向异葎草酮的异构化是完全的；
e．将含水混合物冷却至60-90℃；
f．在惰性气氛下，在60-90℃下，添加相对于异葎草酮为0.9-1.2摩尔当量的含水酸溶液，持续0.5-2.0小时；
g．将所得到的混合物冷却至30-45℃并且添加水不混溶有机溶剂；
h．搅拌溶液，然后分离有机相和水相；
i．回收有机相，并且通过添加水，用水洗涤，搅拌和分离各相；
j．任选地，重复步骤（i），以除去离子物质；
k．回收有机相，并且将其与0.25-1体积的水混合，将混合物温热至30-45℃，边搅拌边用碱性溶液将pH调节至6.7-7.0，然后分离各相；和
l．回收、除溶剂和浓缩含有纯化的异葎草酮的水层；
m．任选地，在减压下除去步骤（j）的水不混溶溶剂；
n．将低级醇溶剂添加到所得到的异葎草酮中；
o．用含水碱性溶液将异葎草酮醇溶液的pH调节至7.5-11，使得反应介质中的水浓度大于30%；
p．将相对于异葎草酮质量为2-7%干质量的负载钯氢化催化剂（5%Pd，潮湿形式）添加到异葎草酮的碱性水/醇溶液中；
q．在35-60℃的温度下，在15-100psig氢气的存在下，将溶液搅拌1-6小时；
r．释放氢气压，并且通过过滤除去氢化催化剂来回收反应溶液；
s．通过蒸馏从反应溶液中除去醇溶剂并且浓缩四氢异葎草酮溶液；和
t．边搅拌边用含水碱性溶液调节四氢异葎草酮溶液的pH和浓度，调节至9.0-11.0的最终pH和所需的浓度。
这样的一种方法，其中啤酒花提取物来自葎草属（Humulus）的啤酒花植物的球果。
这样的一种方法，其中通过溶剂萃取或超临界流体萃取或本领域技术人员已知的任何其他提取方式来提取啤酒花球果。
这样的一种方法，其中水不混溶溶剂是烃溶剂。
这样的一种方法，其中烃溶剂是异己烷。
这样的一种方法，其中异己烷是饱和烃的混合物，主要是通式C6H14，具有约65至71℃范围的沸点，其中主要的异构体是正己烷和2-甲基戊烷。
这样的一种方法，其中水不混溶溶剂是烃的混合物。
这样的一种方法，其中不混溶溶剂是烃的混合物，其主要由六个碳组成并且相对于彼此的重量比不同。
这样的一种方法，其中步骤（a）中包含葎草酮的啤酒花提取物与溶剂的体积比为0.5-3.0。
这样的一种方法，其中所述含水碱性溶液选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。
这样的一种方法，其中含水碱性溶液是氢氧化钾。
这样的一种方法，其中二价金属异构化催化剂选自Mg、Ca和Ba的氧化物、氢氧化物、硫酸盐、氯化物和醋酸盐或其他羧酸盐，及其组合。
这样的一种方法，其中二价金属异构化催化剂选自氧化锌、氢氧化锌、硫酸锌、氯化锌、醋酸锌或其他羧酸盐，及其组合。
这样的一种方法，其中二价金属异构化催化剂是MgSO4或其任一种水合形式。
这样的一种方法，其中在惰性气氛下，在60-90℃下，将0.9-1.1摩尔当量范围的含水酸溶液添加到异葎草酮中，持续0.5-2.0小时，其中异构化催化剂是镁化合物。
这样的一种方法，其中酸选自HCl、H3PO4和H2SO4。
这样的一种方法，其中酸是H2SO4。
这样的一种方法，其中在步骤（d）形成异葎草酮-金属螯合物，并且其中在添加酸之前，从溶液中分离出异葎草酮-金属螯合物。
这样的一种方法，其中在步骤（l）中，通过真空蒸馏或本领域技术人员已知的任何其他形式的除溶剂过程，将异葎草酮除溶剂至适合于人食用的溶剂水平。
这样的一种方法，其中起始啤酒花提取物葎草酮至所得到的异葎草酮的回收率高于70%。
这样的一种方法，其中所得到的异葎草酮的回收纯度高于约90%。
这样的一种方法，其中通过氢化来还原纯化的异葎草酮，以获得纯化的四氢异葎草酮。
这样的一种方法，其中作为异葎草酮盐的碱性溶液来氢化异葎草酮。
这样的一种方法，其中异葎草酮盐是钾盐。
这样的一种方法，其中在氢化之前，将低级醇添加到异葎草酮溶液中。
这样的一种方法，其中醇是甲醇或乙醇。
这样的一种方法，其中醇是甲醇。
这样的一种方法，其中醇是乙醇。
这样的一种方法，其中在氢化之前，将低级醇的混合物添加到异葎草酮溶液中。
这样的一种方法，其中低级醇的混合物由相对于彼此具有不同重量比的乙醇、甲醇和异丙醇组成。
这样的一种方法，其中氢化反应介质中的水浓度高于50%。
这样的一种方法，其中通过添加支持的钯催化剂来促进氢化。
这样的一种方法，其中钯催化剂是氧化形式的。
这样的一种方法，其中在密封的反应器中，使用连续供应15-100psig压力的氢气并且在35-60℃的温度下，进行氢化。
这样的一种方法，其中氢的压力为50psig。
这样的一种方法，其中温度是35℃。
这样的一种方法，其中在氢化反应后，通过过滤除去异质催化剂，并且通过真空蒸馏或本领域技术人员已知的任何其他形式的除溶剂来除除溶剂醇。
这样的一种方法，其中用于pH调节的碱性溶液是氢氧化钾。
这样的一种方法，其中起始啤酒花提取物葎草酮至所得到的四氢异葎草酮的回收率高于70%。
这样的一种方法，其中所得到的四氢异葎草酮的回收纯度高于约90%。
这样的一种方法，其中所得到的四氢异葎草酮组合物是啤酒酿造过程中用于苦味的合适添加剂。
通过该方法获得的纯化四氢异葎草酮组合物。
制备四氢异葎草酮组合物的方法，包括步骤：
a．将低级醇溶剂添加到异葎草酮中，并且用碱性溶液调节pH至7.5-11；
b．将相对于异葎草酮质量的2-7%干质量的负载贵金属氢化催化剂添加到异葎草酮的碱性水/醇溶液中；
c．在35-60℃的温度下，在15-100psig氢气的存在下，将溶液搅拌1-6小时；
d．释放氢气压，并且通过过滤除去氢化催化剂来回收反应溶液；
e．通过蒸馏从反应溶液中除去醇溶剂并且浓缩四氢异葎草酮溶液；和
f．边搅拌边用含水碱性溶液将四氢异葎草酮溶液的pH和浓度调节至9.0-11.0的最终pH和所需的浓度。
制备纯化的异葎草酮的方法，包括步骤：
a．将通过现有技术制备的异葎草酮溶解于水不溶性溶剂中；
b．通过添加水，用水洗涤有机溶液，搅拌和分离各相；
c．任选地，重复步骤（b），以除去离子或极性物质；
d．回收有机相，并且将其与0.25-1体积的水混合，将混合物温热至30-45℃，边搅拌边用碱性溶液将pH调节至6.7-7.0，然后分离各相；和
e．回收、除溶剂和浓缩含有纯化异葎草酮的水层。
这样的一种方法，其中水不混溶溶剂是烃溶剂。
这样的一种方法，其中烃溶剂是异己烷。
这样的一种方法，其中异己烷是饱和烃的混合物，主要是通式C6H14，具有约65至71℃范围的沸点，其中主要的异构体是正己烷和2-甲基戊烷。
这样的一种方法，其中水不混溶溶剂是烃的混合物。
这样的一种方法，其中不混溶溶剂是烃的混合物，其主要由六个碳组成并且相对于彼此的重量比不同。
这样的一种方法，其中所述含水碱性溶液选自钠或钾的氢氧化物中的一种或多种。
这样的一种方法，其中含水碱性溶液是氢氧化钾。
这样的一种方法，通过利用含有已经纯化的异葎草酮的水溶液来制备纯化的四氢异葎草酮组合物。
制备四氢异葎草酮组合物的方法，包括步骤：
a．将低级醇溶剂添加到游离酸形式的异葎草酮中；
b．将相对于异葎草酮质量为2-7%干质量的负载贵金属氢化催化剂添加到异葎草酮的醇溶液中；
c．在35-60℃的温度下，在15-100psig氢气的存在下，将溶液搅拌1-7小时；
d．释放氢气压，并且通过过滤除去氢化催化剂来回收反应溶液；
e．通过蒸馏从四氢异葎草酮中除去醇溶剂；和
f．通过将水添加到回收的四氢异葎草酮中形成盐形式的四氢异葎草酮的水溶液，加热，并且边搅拌边添加含水碱性溶液至9.0-11.0的最终pH。
附图简述
图1.异-α-酸至四氢异-α-酸的氢化。
发明详述
本发明涉及一种可行且有效的通过用最少的步骤和操作来分离和异构化葎草酮以及氢化异葎草酮的从啤酒花提取物中提供纯化四氢异葎草酮的方法。该方法涉及使用烃溶剂和碱性水分离来分离啤酒花提取物中所含的葎草酮，分离水层并使用锌或碱土金属盐异构化催化剂将水层中的葎草酮异构化成异葎草酮。一旦完成异构化，用酸和烃溶剂处理所形成的异葎草酮-二价金属复合物，以将纯化的异葎草酮与金属离子分离。通过萃取至含水碱性溶液中来进一步纯化所得到的异葎草酮烃溶液。然后通过使用支持的过渡金属催化剂的氢化来还原纯化的异葎草酮，以获得光稳定的四氢异葎草酮。
本发明提供了一种经济而有效的用于从啤酒花提取物中分离高纯度的葎草酮、将所述葎草酮异构化成异葎草酮、回收高纯度的异葎草酮，并且以高产率和高纯度将异葎草酮转化成适合于啤酒酿造和其他方法中的四氢异葎草酮的方法。
来源
葎草酮，其由许多同源物组成，包括在啤酒花植物（Humuluslupulus）的雌花球果（也称为球花）中发现的通常称为n-、co-和ad-衍生物的化合物。液体啤酒花提取物是本领域公知的商业产品，并且通过啤酒花球果的有机溶剂萃取以及超临界或液体二氧化碳萃取来生产，以除去啤酒苦味剂，如葎草酮和蛇麻酮。本发明不应当限于任何特定类型的啤酒花提取物，尽管由于高浓度的葎草酮和较低浓度的不合需要的植物副产物（特别是蜡、脂肪和脂肪酸），优选通过低压超临界二氧化碳处理的萃取。低压萃取物（≤2400psi）倾向于较低的甘油三酯和脂肪酸浓度，通常按照游离脂肪酸（FFA）计算为<1.5%质量，低于较高压力（～3800-4500psi）的萃取物，其通常为2.5-6%FFA（Chrastil，1982；Ribeiro和Bernardo-Gil，1995；Garlapati和Madras，2008）。葎草酮异构化过程中遇到的pH和温度将存在的任何甘油三酯水解成游离脂肪酸和甘油。高浓度的游离脂肪酸是成问题的，并且逸出溶液，在最终溶液中形成混浊。
脂肪酸在终产品中的溶解行为是根据碳原子的数量、pH、温度等而改变的。脂肪酸通常大约含有约八个至二十二个碳原子。这些脂肪酸的实例包括亚油酸、棕榈酸、油酸、亚麻酸、山嵛酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、月桂酸等。随着链长增加，脂肪酸在水中的溶解度降低（Reiger和Rhein，1997）。
分离葎草酮
在加工之前从啤酒花提取物中分离葎草酮使得保留剩余的有价值的啤酒花化学物质（如蛇麻酮和啤酒花油）得以保留用于其他目的，同时这些物质的化学性质由于异构化过程中所需的温度、pH和其他加工条件引起的变化最小。由于葎草酮与其他有机啤酒花成分相比的溶解度特征，可以实现在加工之前从提取物中分离葎草酮，提供高产率和高纯度的用于异构化起始材料的物质。以相对高的纯度从提取物中分离葎草酮对于除去大部分蛇麻酮和脂肪酸（特别是具有大于或等于16个碳链长度的脂肪酸）是重要的，由于这些物质溶解度差而在终产品中产生固体和形成混浊。
为了分离葎草酮，将啤酒花提取物溶解于等体积的烃溶剂中，如异己烷。将异己烷定义为主要是通式C6H14饱和烃的混合物，下文中称为异己烷。该方法也可以不使用异己烷来进行，但使用异己烷有助于形成较澄清的部分，在含水部分中具有较高产率的葎草酮和较低水平的蛇麻酮和脂肪酸（参见实施例2），如果不除去这些物质，则其将在终产品中产生固体和形成混浊（Foster，1995）。将该溶液与3%氢氧化钾（KOH）水溶液混合，使用约0.9-1.1（优选1.1）碱与葎草酮的摩尔当量，由此提高葎草酮的溶解度并提供约8.2至9.0的pH。将混合物在约35至45℃的温度下搅拌10至20分钟。KOH与葎草酮（α酸）反应，来形成水溶性的容易从提取物的其他成分中分离出来的葎草酮钾盐，而其他成分主要保留在异己烷（或有机）层中。
搅拌后，分离有机相和水相。收集富含葎草酮的水相，根据所用的KOH的摩尔当量，其含有70至>98%的起始葎草酮（参见实施例2），并且通过在用于异构化的制备物中添加10%氢氧化钾，将pH调节至8.9至9.2。重要的是pH不超过9.5。在异构化过程中，高pH提高降解化合物的形成速率，如同分异构-异葎草酮和葎草酸，这降低了最终产物的纯度，并且在极端情况下，在最终产物中引起混浊（Goldstein等，1988）。本领域技术人员可以基于起始提取物改变该步骤中所述的变量，以含有富含葎草酮的含水部分，同时具有低水平的蛇麻酮（包括<0.5%）和脂肪酸（包括<0.1%），并具有最佳的葎草酮产率。
异构化葎草酮
将富含葎草酮的水溶液混合并在氮气或其他惰性气体的气氛下加热至回流。回流温度有助于确保在相对短的时间量里完成异构化。一旦溶液达到回流或低于回流，缓慢添加相对于葎草酮0.1-1.0摩尔当量的二价碱土金属盐的水溶液（或粉末形式），以最小化固体形成。适宜作为异构化催化剂的示例性碱土金属盐包括但不限于Mg和Ca的氧化物、氢氧化物、硫酸盐、氯化物、醋酸盐或其他羧酸盐，其中MgSO4是极好的催化剂。尽管不是碱土金属离子，Zn(II)，被啤酒酿造者用来控制酿造过程中的酵母生长，也是有效的异构化催化剂，并且在以下的讨论中，在讨论碱土金属的情况中应当认为也包括锌。啤酒酿造者在酿造过程中已经使用锌的事实被看作是在啤酒花酸的异构化中使用其的优点。Zn化合物的实例包括但不应当限于Zn(II)的氧化物、氢氧化物、硫酸盐、氯化物和醋酸盐或其他羧酸盐。异构化锌或碱土金属盐剂的含量将影响反应时间和最终产物中顺-和反-异葎草酮的分布。在没有添加碱土金属盐的异构化条件下，顺-与反-异葎草酮的比例为约1.4。比较起来，使用本发明的方法，通过分别添加相对于葎草酮0.1至1.0摩尔当量的硫酸镁，顺-与反-异葎草酮的比例为约2.3至4.0。相对于葎草酮0.4摩尔当量的MgSO4水溶液的含量提供了快速的反应时间，对反应pH的影响低，并且如之前所提及的，使用最小量的金属离子获得了较高比例的溶解度和稳定性较好的顺-异构体（参见实施例3）。使用锌异构化催化剂时，观察到了相似的顺-与反-异葎草酮比例的提高。对于实施例6中所用的锌催化剂，计算产物中顺-异葎草酮与反-异葎草酮的比例为3.5。在惰性气体（如氮气）气氛下，在回流下，将反应混合物加热约1.25小时或直至异构化完成。可以使用高压液相色谱（HPLC）、紫外线（UV）光谱或本领域技术人员已知的任何其他方法来检测反应完成（>98%葎草酮异构化成异葎草酮）。一旦反应完成，将反应冷却至85℃。
除去金属离子
富含异葎草酮溶液含有必需分离的异葎草酮金属离子螯合物。需要低pH，以从啤酒花酸螯合物中释放出锌和镁离子。需要将金属离子与啤酒花酸分离并除去，否则，终产品中将产生固体和形成混浊。为了破坏已经形成的金属螯合物，将反应混合物与约1.0摩尔当量（相对于异葎草酮）的35%硫酸（H2SO4）溶液混合，并在惰性气体的气氛下，在85℃下，搅拌大约1小时。本领域技术人员可以基于所用的异构化金属盐试剂和酸，优化添加的酸的量，以有效地破坏的锌或碱土金属-异葎草酮螯合物。锌的螯合物需要比镁螯合物更多的酸来有效地破坏螯合物并以高产率和高纯度来回收异葎草酮（相对于异葎草酮1.2摩尔当量的硫酸，与镁螯合物的0.9至1.1摩尔当量相比较）。然后将混合物冷却至40℃，添加等体积水不混溶性溶剂（如异己烷）。使用异己烷，从水溶液中分离出酸形式的异葎草酮，所述水溶液含有高镁、硫酸盐和氢离子浓度。所用的异己烷量可以改变，但相对于反应混合物体积的0.85体积能很好地工作。将所得到的溶液搅拌，然后分离有机异己烷相和水相。回收有机相，并通过与约三分之一体积的40℃的水彻底混合来洗涤，并分离，以确保彻底洗涤异己烷层。可以任选地使用另一等份的水来重复该洗涤步骤。可以使用反相渗透（RO-级）水，以帮助从异己烷层中除去残留的离子物质。随后可以通过真空蒸馏来除去水不混溶性溶剂。所得到的酸性异葎草酮油/树脂浓缩物相对不含金属盐（参见实施例4）。
纯化异葎草酮
可以将富含异葎草酮的有机层进一步纯化，以除去由该过程中携带的残余的蛇麻酮和脂肪酸。蛇麻酮和脂肪酸在水中的溶解度低于优选的异葎草酮，因此将其除去，以避免在终产品中形成沉淀和混浊。不饱和脂肪酸，尤其是亚油酸的氧化，由于(E)-2-壬烯醛的形成，可以产生不合需要的风味（纸板味）（Vanderhaegen，2006）。为了除去残余的蛇麻酮和脂肪酸，在真空蒸馏之前，将水添加到富含异葎草酮的有机层中，边搅拌边将混合物加热至40℃，并且使用10%KOH，将pH调节至6.7至7.0。将搅拌持续约20分钟，然后分离各相。略微升高的温度有助于防止该处理步骤过程中胶质的形成，并且缩短了pH稳定时间。回收含有纯化异葎草酮的水层，除溶剂并浓缩。纯化的异葎草酮浓缩物材料（通常>90%纯度）相对不含蛇麻酮和脂肪酸（参见实施例5）。在用于氢化的制备中，用水将浓缩物稀释至所需的浓度，同时搅拌并加热至40-60℃，其中温热确保异葎草酮在该方法的这个步骤过程中完全溶解。
异葎草酮的氢化
可以将异葎草酮直接氢化，以获得光稳定的四氢异葎草酮。还原异葎草酮侧链中的碳-碳双键的氢化过程必须完全进行，以提供所需的高产率和高纯度的四氢异α酸。导致不完全氢化的条件将在终产物中留下光敏感性的异α酸和部分氢化的二氢异α酸。相反，促进过度氢化的条件将获得新-四氢异α酸，其没有给啤酒提供苦味，并且因此将影响整体产率。通过使用以下所述的条件，通过直接而简单的操作方法，可以将异葎草酮完全和容易地转化成四氢异葎草酮。该方法在相对低的温度和压力下进行，并且可以耐受高水含量和低醇含量溶液，并使用最小量的催化剂。除了除去异质催化剂和醇溶剂以外，所得到的四氢异α酸的水溶液不需要进一步的纯化或加工。
异葎草酮可以通过使用支持的贵金属催化剂的氢化转化成四氢异α酸。为了产生用于氢化的反应混合物，将低级醇添加到异葎草酮浓缩物中。然后通过添加10%KOH将溶液的pH调节至7.5-11，并且用RO-级水稀释，接着氢化。所得到的溶液含有大约23%的作为其钾盐的异α酸、24%的醇和53%的水。Stegink等（美国专利No.5,296,637）显示出通过在水/醇溶液中氢化作为碱金属盐的这些α酸，可以避免葎草酮氢化中不合需要的全氢化副产物，其中升高的pH确保只有非常少量的葎草酮是以其天然酸形式存在的。这种策略直接可转移至本发明中的异α酸的氢化。pH调节后，将支持的钯催化剂（5%Pd，50%水）添加到溶液中。相对于异α酸的质量，作为潮湿的固体，添加的催化剂量为4-14%质量。因此，实际添加的钯干重大约为异葎草酮质量的2-7%。与现有技术相比，这意味着反应进行所需的催化剂量的显著降低。使用这种较低催化剂负荷保持溶液催化活性的出乎意料的能力归因于氢化前的葎草酮（并且任选异葎草酮）的纯化，这在除去污染氢化催化剂表面的物质时是有效的。将催化剂添加到异葎草酮溶液中后，将混合物转移至搅拌反应器中，并且在真空下除去溶液上的大气。使用氢气将容器加压至15-100psig，并且边搅拌边加热至35-60℃。在整个氢化过程中，保持该温度和压力，并且监控反应吸收的氢气。在反应基本上完成时，所有异α酸已经转化成四氢异α酸，这通过氢气流动至反应器的急剧下降作为标志，并且因此防止了过度氢化。实际上，碱盐形式的异葎草酮的氢化在我们的条件下是自我-调节的。氢化可能需要1至6小时来完成。氢化后，将容器减压，通过过滤从反应溶液中除去异质催化剂，并且通过在减压下温热，从反应溶液中除去醇溶剂，以获得纯四氢α酸的水溶液。在调节溶液浓度和pH后，产品适于用于酿造或其他工业中。
本发明中的异葎草酮至四氢异葎草酮的氢化是优于现有技术的改进。氢化反应之前，葎草酮（并且任选异葎草酮）的纯化，获得了需要较低量的昂贵贵金属催化剂的输入材料，并且避免了大量氢化后处理的需求。作为碱盐形式的异葎草酮的氢化提供了完全的转化，其最小化了全氢化副产物的形成。此外，使用碳催化剂上的氧化钯，结合预先纯化的输入物，使得可以使用较少的醇溶剂和高于50%的较高含量的水来进行氢化，同时仍然保持高催化活性。与现有技术相比时，结果是出乎意料的高产率（>90%）和高纯度（>90%）的四氢异α酸。来自本发明的产物是具有高稳定性和只有较低水平的氧化副产物的溶液，这通常在其典型的酿造应用中提高了其性能。
实施例
实施例1-从CO2啤酒花提取物中分离出葎草酮并异构化
通过在500mL圆底烧瓶（RBF）中顶部搅拌，将含有51.4%葎草酮的超临界CO2啤酒花提取物（50.0g）与1体积的异己烷混合，直至提取物溶解。将3%的KOH（150.g）水溶液添加到混合物中，以给葎草酮提供大约1.1摩尔当量的KOH。将混合物在40℃下搅拌20分钟，转移至500mL分液漏斗中，使其分离30分钟。收集较低部分的水相并分析（表1“葎草酮分离”步骤中的结果）。用10%的KOH水溶液将富含葎草酮的水相的pH从8.6调节至9.0，并在氮气的气氛下在500-mL RBF中加热至回流（～104℃）。一旦溶液达到回流，将0.4摩尔当量（相对于葎草酮）的MgSO4水溶液（21mL RO-级水中7.12g MgSO4七水合物）缓慢添加反应烧瓶中。将反应在回流下搅拌1.25小时，然后通过HPLC来分析，显示出>99%的葎草酮异构化成异葎草酮（参见表1中的步骤“异构化后”）。将反应冷却至85℃，并且与20.23g的35%H2SO4混合，这是相对于异葎草酮的1.0摩尔当量H2SO4。将所得到的混合物搅拌一小时。将溶液冷却至40℃，与一体积异己烷混合20分钟，并转移至500mL分液漏斗中。收集有机相，并与三分之一体积的40℃的水混合，并分离，以确保异己烷层的彻底洗涤。使用反向渗透（RO-级）水，从异己烷层中除去残余的离子物质。所得到的酸性异葎草酮异己烷层相对不含金属盐（参见表1中的步骤“酸/水洗涤”）。如果在这点上，金属盐水平太高，可以进行任选的第二次洗涤。通过在RBF中将其与三分之一体积的40℃的RO-级水混合，并用10%KOH将pH调节至7.0，来进一步纯化异己烷层。将溶液转移至分液漏斗中，并使其分离。收集较低部分的水层，通过旋转蒸发来除溶剂，以除去残余的溶剂，并分析（参见表1中“纯化材料”步骤）。
表1：实施例1的实验结果。
用水将所得到的异葎草酮浓缩物稀释至30%异葎草酮的浓度，并且用10%KOH将pH调节至9.2。最终的溶液含有具有94.36%HPLC纯度的异葎草酮，基于峰面积，并且产生了提取物最初葎草酮93.21%的异葎草酮，并且此外，描述为基本不含不合需要的蛇麻酮、残余的葎草酮和脂肪酸。
实施例2-从CO2啤酒花提取物分离葎草酮的条件的评价
从啤酒花提取物中提取出来的葎草酮含量取决于添加的KOH的摩尔当量。添加异己烷，以溶解提取物、帮助分离和提供较澄清的含水葎草酮馏分来异构化，使得啤酒花提取物中剩余的有价值的化学物质（如蛇麻酮和啤酒花油）变化最小化。优选通过用一体积的异己烷溶解啤酒花提取物，从啤酒花提取物中分离出葎草酮。将溶液与相对于葎草酮0.9-1.1摩尔当量的3%KOH水溶液混合，这提供了大约8.2-9.0的pH。将溶液在35-45℃下混合10-20分钟。搅拌后，分离有机层和富含葎草酮的水层。可以基于所用的提取物，改变分离步骤，以获得最高产率的葎草酮，并具有最小的蛇麻酮和脂肪酸浓度。对通过低压超临界二氧化碳提取获得的啤酒花提取物进行一系列分离，以显示出使用0.9、1.0、1.1（所有都使用异己烷）和没有使用异己烷的1.1摩尔当量的KOH的产率差异。表2中显示了富含葎草酮水层的结果。
表2：实施例2的实验结果。
产生最高产率的葎草酮以及最少的蛇麻酮和脂肪酸的分离物是样品ID#1，其从起始提取物产生了>98%的葎草酮。分离后，在异构化的制备物中，用10%KOH将富含葎草酮的水层调节至8.9-9.2的pH。该pH范围提高了反应速率，同时保持低于促进葎草酮降解的最高pH设定。
实施例3-Mg(II)离子的量对异构化过程的影响
异构化碱土金属盐试剂的量可以影响反应时间和终产品中异葎草酮顺/反异构体的水平。使用来自实施例2的最优的含水富含葎草酮材料进行了一系列反应，以显示出各种摩尔当量的MgSO4对所得到的异葎草酮产物的影响。这些实验的结果显示于表3中。
表3：实施例3的实验结果。
Figure BDA00001776234300231
重要的是最小化所用的金属组合物的量，使得可以在之后的处理中有效地去除。该方法中所用的MgSO4的量为（但不限于）0.4摩尔当量，相对于反应混合物中的葎草酮的量。反应完成后，将反应冷却至85℃。可以通过高压液相色谱（HPLC）、紫外线（UV）光谱或本领域技术人员已知的任何其他方法来检测反应完成（>98%葎草酮异构化成异葎草酮）。
实施例4-酸含量对Mg(II)离子去除的影响
需要从啤酒花酸中分离出镁离子，并去除终产品中将产生的其他固体和混浊形成。为了破坏镁异葎草酮螯合物，添加35%的硫酸（H2SO4）水溶液，以提供1.0摩尔当量（相对于异葎草酮），在氮气气氛下，通过强烈的顶部搅拌机理进行搅拌，并在85℃下加热1小时。一小时后，将混合物冷却至40℃，并添加等体积的异己烷。将溶液搅拌大约15分钟，然后使其分离。收集有机相，并与三分之一体积的40℃的水混合15分钟，并再次分离，以确保异己烷层的彻底洗涤。将反向渗透（RO-级）水用于该洗涤，以从异己烷层除去残余的离子物质。如果需要，可以进行另外的水洗涤，以除去残余的离子物质。所得到的酸性异己烷浓缩物相对不含金属盐。使用用来自实施例3的最优条件制得的材料，进行了一系列实验，来显示相对于异葎草酮的各种H2SO4摩尔当量的作用。
表4：实施例4的实验结果。
使用相对于异葎草酮1.0摩尔当量的H2SO4，以确保镁和异葎草酮的完全分离。将制备物中的酸性异葎草酮浓缩物与三分之一体积的40℃的水混合，用于异葎草酮的进一步纯化，如实施例5中所述的。
实施例5-纯化pH对异葎草酮产率和纯度的影响
将通过实施例4中的方法制得的酸形式的异葎草酮进一步纯化，以除去该方法过程中携带的残留蛇麻酮和脂肪酸。蛇麻酮和脂肪酸的溶解度低于优选的异葎草酮，因此可以除去，以避免作为沉淀和混浊出现在终产品中。在葎草酮分离步骤中除去了大部分的蛇麻酮（实施例2），并且在pH<9.0下，残余的蛇麻酮应当容易分离。为了从异葎草酮中除去残余的脂肪酸，将该混合物在40℃下搅拌，并用10%KOH将pH调节至6.7至7.0。将混合物搅拌20分钟，然后使两相在分液漏斗中分离。水层溶解异葎草酮，同时使残余的蛇麻酮和大部分的脂肪酸留在异己烷层中。收集富含异葎草酮的水层，除溶剂，并浓缩，以除去残余水平的异己烷。进行了一系列的实验，来证明各种水平的pH及其在从异葎草酮产物中除去残余的蛇麻酮和脂肪酸中的有效性（参见表5）。
表5：实施例5的实验结果。
Figure BDA00001776234300251
将纯化的浓缩物除溶剂，以除去残余的溶剂，用水稀释至所需的浓度，并且在40-60℃下，用含水KOH将溶液的pH调节至9.0至10.0。温热确保异葎草酮的完全溶解。将以上制得的每种样品接受冷测试：将大约20mL的产品置于0℃的冰箱中24小时。24小时后，目测观察样品的清澈性。具有最少杂质的异葎草酮组合物保持清澈，而具有较多杂质（特别是>0.1%脂肪酸）的异葎草酮溶液在24小时后显示出产生混浊的一些或许多微粒。冷测试的结果也显示在表5中。
实施例6-Zn(II)作为异构化催化剂的用途
将带有磁性搅拌棒的3-颈500-mL圆底烧瓶装满葎草酮水溶液（230g，14.2%葎草酮，实施例2-ID No.1）。用少量10%KOH，将pH从8.7调至9.0，并且将溶液在纯化的氮气气氛下温热至回流。溶液达到回流后，在氮气正流下，缓慢添加Zn(II)离子溶液（其是通过将8.2g醋酸锌二水合物溶解于50mL RO-级水中制得的），以提供相对于葎草酮0.4摩尔当量的锌离子。然后将混合物在氮气下在回流下加热1.7小时，然后冷却至环境温度，这导致含有锌和异葎草酮螯合物的固体沉淀。从固体滗去液相后，将35%的硫酸溶液（32g，1.2摩尔当量）添加到固体中。边搅拌边加热至92℃，获得了橙色的油，其中锌-异葎草酮螯合物已经被破坏。将异己烷（300mL）添加到之前滗掉的液体中，并且边快速搅拌边向这其中添加温热的酸性异葎草酮混合物。然后将所得到的富含异葎草酮的异己烷层与含水盐溶液分离。通过用RO-级水（2×100mL）洗涤，从异己烷层中除去残余的离子。将水（80mL，RO-级）添加到含有异葎草酮的异己烷层中，并将混合物温热至40℃。边搅拌边缓慢添加氢氧化钾（10%），以将溶液的pH从2.7提高至6.9的值。将较低部分的含有异葎草酮的水层与含有残余的非异构化葎草酮、蛇麻酮和脂肪酸的异己烷层分离。使用旋转蒸发来除溶剂，并且浓缩异葎草酮水溶液。终溶液含有23g HPLC纯度为93%的异葎草酮（从葎草酮开始的产率为71%）。基于HPLC峰面积，计算了产物中顺-异葎草酮与反-异葎草酮的比例为3.5，这与使用碱土金属盐作为异构化催化剂时观察到的比例相一致。由于异构化的啤酒花酸与这种金属离子的螯合相对于镁更强烈以及破坏这种螯合物来防止异葎草酮组合物中金属污染的需求，进行了从反应溶液中分离出锌-异葎草酮螯合物的步骤。
实施例7-水/醇溶液中纯化的钾盐形式的异葎草酮的氢化
将250-mL烧瓶装满纯化异葎草酮的水溶液，所述溶液按照实施例1来生产，含有通过HPLC分析的30.2%的异α酸（89.6g溶液，27.1g异α酸），溶液已经用10%KOH调节至9.5的pH。添加甲醇，使得总溶液体积为125mL。将碳催化剂上的氧化钯（2.16g，5%Pd，约50%H2O）添加到溶液中，并且将混合物转移至600-mL搅拌反应器中（Parr Model4568，由Carpenter Steel 20CB3制造）。在真空下排出溶液上的大气后，将反应器充满氢气至50psig的压力，并且边搅拌边将溶液温热至35℃。将温度和压力保持2小时，同时，低的氢吸收速率表明了反应完成。将反应器冷却并减压，并且通过过滤除去氢化催化剂来收集反应溶液。通过旋转蒸发从反应溶液中除除溶剂，以获得含有相对于异葎草酮的输入产率为94.2%并且纯度为95%的四氢异葎草酮（基于HPLC峰面积分析）。
实施例8-水/醇溶液中盐形式的纯化异葎草酮的氢化
将250-mL烧瓶装满纯化异葎草酮的水溶液，所述溶液按照实施例1来生产，含有通过HPLC分析的29.9%的异α酸（90.0g溶液，26.9g异α酸，95.6%纯度，基于HPLC峰面积）。添加乙醇（用甲醇变性），使得总溶液体积为125mL。随后用10%KOH溶液将溶液的pH调节至7.5的值。将碳催化剂上的氧化钯（2.97g，5%Pd，约50%H2O）添加到溶液中，并且将混合物转移至600-mL搅拌反应器中（Parr Model 4568，由Carpenter Steel 20CB3制造）。在真空下排出溶液上的大气后，将反应器充满氢气至50psig的压力，并且边搅拌边将溶液温热至35℃。将温度和压力保持2.5小时，同时，低的氢吸收速率（<0.5mL/min）表明了反应完成。将反应器冷却并减压，并且通过过滤除去氢化催化剂来收集反应溶液。通过旋转蒸发从反应溶液中除除溶剂，以获得含有相对于异葎草酮的输入产率为95.1%并且纯度为95.4%的四氢异葎草酮的溶液（基于HPLC峰面积分析）。用水稀释所得到的四氢异葎草酮浓缩物，并且用10%KOH调节至10.5的pH和10.2%的四氢异葎草酮浓度。最终溶液含有94.5%HPLC纯度的四氢异葎草酮，基于峰面积。
实施例9-通过现有技术制备的异葎草酮的氢化
向商业购得的异葎草酮的水溶液中，添加甲醇（70mL），所述溶液含有30%通过HPLC分析的异α酸（90.4g溶液，27.1g异α酸），并具有9.2的pH。将碳催化剂上的氧化钯（3.78g，5%Pd，大约50%H2O）添加到溶液中，并且将混合物转移至600-mL搅拌反应器中（Parr Model4568，由Carpenter Steel 20CB3制造）。在真空下排出溶液上的大气后，将反应器充满氢气至50psig的压力，并且边搅拌边将溶液温热至35℃。将温度和压力保持2.8小时，同时，反应的氢吸收速率已经跌至<0.5mL/min。将反应器冷却并减压，并且通过过滤除去氢化催化剂来收集反应溶液。通过旋转蒸发从反应溶液中除除溶剂，以获得含有相对于异葎草酮的输入产率为81%并且纯度为92%的大约60%四氢异葎草酮质量的粘性物质（基于HPLC峰面积分析）。
实施例10-异葎草酮的纯化和氢化
将600-mL烧杯装满商业购得的游离酸形式的异葎草酮（106g，86.1%异葎草酮，基于HPLC），含有低但可测量水平的脂肪酸、蛇麻酮和非异构化的葎草酮。添加异己烷（150mL）和RO-级水（100mL），并且将混合物搅拌5分钟。使层分离，并且收集富含异葎草酮的异己烷层。将RO-级水（100mL）添加到己烷溶液中，并且将混合物搅拌5分钟。使层分离，并且收集异己烷层。将RO-级水（80mL）添加到异己烷溶液中，并且边搅拌边将混合物温热至40℃。然后缓慢添加氢氧化钾溶液（10%，158.5g），以将混合物的pH提高至7.1的值。在未搅拌的情况下，使层分离后，将较低的富含异葎草酮的水层与含有未异构化葎草酮、蛇麻酮和脂肪酸的上层分离。从含水异葎草酮层中除去残余的有机溶剂，并且通过旋转蒸发来浓缩溶液，以获得异葎草酮水溶液（282g，32.1%异葎草酮浓度，95%纯度，基于HPLC峰面积分析）。因此，在纯化的水溶液中，收集了超过99%的输入异葎草酮。
将250-mL烧杯装满一部分的纯化异葎草酮的水溶液（84.4g溶液，27.1g异α酸）。用10%KOH溶液将溶液的pH调节至9.5的值，并且添加RO-级水（4.1g）。添加乙醇（30g，用甲醇变性），并且证实溶液的pH为9.0的值。将碳催化剂上的氧化钯（2.7g，5%Pd，约50%H2O）添加到溶液中，并且将混合物转移至600-mL搅拌反应器中（Parr Model 4568，由Carpenter Steel 20CB3制造）。在真空下排出溶液上的大气后，将反应器充满氢气至50psig的压力，并且边搅拌边将溶液温热至35℃。将温度和压力保持3.5小时，同时，低的氢吸收速率表明了反应完成。将反应器冷却并减压，并且通过过滤除去催化剂。收集反应溶液，并通过旋转蒸发从反应溶液中除除溶剂，以获得含有相对于异葎草酮的输入产率为90.1%并且纯度为93.4%的38.4%四氢异葎草酮的溶液（基于HPLC峰面积分析）。
实施例11-水/醇溶液中钾盐形式的未纯化异葎草酮的氢化
将250-mL烧杯装满未纯化的酸形式的异葎草酮，其产自如上所述的葎草酮的Mg-催化异构化，但没有如实施例5中所详述的纯化步骤，其含有通过HPLC分析的85.7%的异α酸（31.5g，27.0g异α酸，95.9%纯度，基于HPLC峰面积）。添加氢氧化钾（10%溶液），以产生钾盐形式的异葎草酮，并将溶液pH调节至8.0的值。添加水，使得水溶液质量为90.0g（30%未纯化的异葎草酮溶液），并且添加乙醇（用甲醇变性），使得总溶液体积为125mL。随后用10%KOH溶液，将溶液的pH调节至7.5的值。将碳催化剂上的氧化钯（2.97g，5%Pd，约50%H2O）添加到溶液中，并且将混合物转移至600-mL搅拌反应器中（Parr Model4568，由Carpenter Steel 20CB3制造）。在真空下排出溶液上的大气后，将反应器充满氢气至50psig的压力，并且边搅拌边将溶液温热至35℃。将温度和压力保持1.7小时，同时，低的氢吸收速率表明了反应完成。将反应器冷却并减压，并且通过过滤除去氢化催化剂来收集反应溶液。通过旋转蒸发从反应溶液中除除溶剂，以获得含有相对于异葎草酮的输入产率为94.2%并且纯度为95.0%的四氢异葎草酮的溶液（基于HPLC峰面积分析）。
实施例12-酸形式的异葎草酮的氢化
向产自如上所述的Mg-催化的葎草酮异构化的游离酸形式的异葎草酮（27.5g，通过HPLC的84%异葎草酮）中，添加乙醇，以获得125mL的总溶液体积。将碳催化剂上的氧化钯（1.38g，5%Pd，约50%H2O）添加到溶液中，并且将混合物转移至600-mL搅拌反应器中（Parr Model4568，由Carpenter Steel 20CB3制造）。在真空下排出溶液上的大气后，将反应器充满氢气至50psig的压力，并且边搅拌边将溶液温热至35℃。将温度和压力保持6.3小时，同时，氢吸收的总量表明了反应完成。将反应器冷却并减压，并且通过过滤除去氢化催化剂来收集反应溶液。通过旋转蒸发从反应溶液中除除溶剂，以获得含有相对于异葎草酮的输入产率为82.5%并且纯度为93.4%的酸形式四氢异葎草酮的溶液（基于HPLC峰面积分析）。
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Claims (36)

1.用于制备纯化四氢异葎草酮组合物的方法，包括步骤：
a．将包含葎草酮的啤酒花提取物溶解于水不混溶溶剂中并且在35-45℃的温度下在相对于葎草酮浓度为0.7-1.1摩尔当量的含水碱性溶液中混合，以形成双相分离；
b．回收富含葎草酮的水层并且任选地用含水碱性溶液将pH调节至8.6-9.0；
c．在惰性气氛下加热富含葎草酮的水层，并且在溶液回流时或之前，添加二价金属化合物异构化催化剂；
d．在惰性气氛下，将富含葎草酮的水层保持在回流温度或低于回流温度下，直至葎草酮向异葎草酮的异构化是完全的；
e．将富含葎草酮的水层冷却至60-90℃；
f．在惰性气氛下，在60-90℃下，添加相对于异葎草酮0.9-1.2摩尔当量的含水酸溶液，持续0.5-2.0小时；
g．将所得到的混合物冷却至30-45℃并且添加水不混溶有机溶剂；
h．搅拌，然后分离有机相和水相；
i．回收有机相，并且通过添加水，用水洗涤，搅拌和分离各相；
j．任选地，重复步骤（i），以除去离子物质；
k．回收有机相，并且将其与0.25-1.0体积的水混合，将混合物温热至30-45℃，边搅拌边用碱性溶液将pH调节至6.7-7.0，然后分离各相；和
l．回收、除溶剂和浓缩含有纯化异葎草酮的水层；
m．将低级醇溶剂添加到含有纯化异葎草酮的水层中，其中反应介质中的水浓度大于50%，并且用碱性溶液将pH调节至7.5-11；
n．将相对于异葎草酮质量为2-7%干质量的负载贵金属氢化催化剂添加到来自步骤（m）的异葎草酮溶液中；
o．在35-60℃的温度下，在15-100psig氢气的存在下，将溶液搅拌1-6小时；
p．释放氢气压，并且通过过滤除去氢化催化剂来回收反应溶液；
q．通过蒸馏从反应溶液中除去醇溶剂并且浓缩含有四氢异葎草酮的溶液；和
r．边搅拌边用含水碱性溶液将四氢异葎草酮溶液的pH和浓度调节至9.0-11.0的最终pH和所需的浓度。
2.权利要求1的方法，其中啤酒花提取物来自葎草属（Humulus）的啤酒花植物的球果。
3.权利要求2的方法，其中通过溶剂萃取、超临界流体萃取或本领域技术人员已知的其他提取方式来提取啤酒花球果。
4.权利要求1的方法，其中水不混溶溶剂是烃溶剂。
5.权利要求4的方法，其中烃溶剂是异己烷。
6.权利要求5的方法，其中异己烷是饱和烃的混合物，主要是通式C6H14的烃，具有约65至71℃范围的沸点，其中所述饱和烃的主要的异构体是正己烷和2-甲基戊烷。
7.权利要求1的方法，其中水不混溶溶剂是烃的混合物。
8.权利要求7的方法，其中烃主要由六个碳组成并且它们相对于彼此的重量比不同。
9.权利要求1的方法，其中含水碱性溶液选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。
10.权利要求1的方法，其中含水碱性溶液是氢氧化钾。
11.权利要求1的方法，其中二价金属异构化催化剂选自镁、钙和钡的氧化物、氢氧化物、硫酸盐、氯化物、醋酸盐和其他羧酸盐，及其组合。
12.权利要求1的方法，其中二价金属异构化催化剂选自氧化锌、氢氧化锌、硫酸锌、氯化锌、醋酸锌或其他羧酸盐，及其组合。
13.权利要求11的方法，其中二价金属异构化催化剂是MgSO4或其任一种水合形式。
14.权利要求1的方法，其中异构化催化剂是镁化合物，并且其中步骤（f）中在惰性气氛下，在60-90℃下，添加相对于异葎草酮为0.9-1.1摩尔当量范围的含水酸溶液，持续0.5-2.0小时。
15.权利要求14的方法，其中酸选自HCl、H3PO4和H2SO4。
16.权利要求15的方法，其中酸是H2SO4。
17.权利要求1的方法，其中除溶剂选自真空干燥和本领域技术人员已知的其他形式的除溶剂，该除溶剂达到溶液中适用于人食用的溶剂水平。
18.权利要求1的方法，其中作为异葎草酮盐的碱性溶液来氢化异葎草酮。
19.权利要求18的方法，其中异葎草酮盐是钾盐。
20.权利要求1的方法，其中低级醇是甲醇或乙醇。
21.权利要求20的方法，其中低级醇是甲醇。
22.权利要求20的方法，其中低级醇是乙醇。
23.权利要求1的方法，其中低级醇溶液是多种低级醇的混合物。
24.权利要求23的方法，其中多种低级醇的混合物包含相对于彼此具有不同重量比的乙醇、甲醇和/或异丙醇。
25.权利要求24的方法，其中贵金属氢化催化剂是钯。
26.权利要求25的方法，其中钯催化剂是氧化形式的。
27.权利要求1的方法，其中在密封的反应器中，连续供应15-100psig压力的氢气并且在35-60℃的温度下进行氢化。
28.权利要求27的方法，其中氢气压力为50psig。
29.权利要求27的方法，其中温度是35℃。
30.权利要求1的方法，其中用于pH调节的碱性溶液是氢氧化钾。
31.权利要求1的方法，其中起始啤酒花提取物葎草酮至所得到的四氢异葎草酮的回收率高于70%。
32.权利要求1的方法，其中所得到的四氢异葎草酮的回收纯度高于90%。
33.权利要求1的方法，其中所得到的四氢异葎草酮组合物是啤酒酿造过程中苦味的合适添加剂。
34.通过权利要求1的方法获得的纯化四氢异葎草酮组合物。
35.制备四氢异葎草酮组合物的方法，包括步骤：
a．将低级醇溶剂添加到含有异葎草酮的水溶液中，并且用碱性溶液调节pH至7.5-11；
b．添加相对于异葎草酮质量2-7%干质量的负载贵金属氢化催化剂；
c．在35-60℃的温度下，在15-100psig氢气的存在下，搅拌1-6小时；
d．释放氢气压，并且通过过滤除去氢化催化剂来回收反应溶液；
e．通过蒸馏从反应溶液中除去醇溶剂并且浓缩包含四氢异葎草酮的溶液；和
f．边搅拌边用含水碱性溶液将四氢异葎草酮溶液的pH和浓度调节至9.0-11.0的最终pH和所需的浓度。
36.制备四氢异葎草酮组合物的方法，包括步骤：
a．将低级醇溶剂添加到游离酸形式的异葎草酮组合物中；
b．将相对于异葎草酮质量为2-7%干质量的负载贵金属氢化催化剂添加到异葎草酮的醇溶液中；
c．在35-60℃的温度下，在15-100psig氢气的存在下，将溶液搅拌1-7小时；
d．释放氢气压，并且通过过滤除去氢化催化剂来回收反应溶液；
e．通过蒸馏从包含四氢异葎草酮的反应溶液中除去醇溶剂；和
f．通过将水添加到四氢异葎草酮中形成盐形式的四氢异葎草酮的水溶液，加热，并且边搅拌边添加含水碱性溶液至9.0-11.0的最终pH。
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