CN102675309A - 一种三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用，所述三唑并吡啶衍生物对白色念珠菌、烟曲霉菌有较好的抑制性，对白色念珠菌的抑制率达47.8％，对烟曲霉菌的抑制率达34.87％，本发明为抗真菌药物筛选提供了新的品种，

Description

一种三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用
(一)技术领域
本发明涉及一种三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用，特别涉及在抑制烟曲霉菌或白色念珠菌中的应用。
(二)背景技术
在新开发的农药化合物中，大约有百分之九十的农药品种含有杂环的化合物，而含氮杂环占据了大部分，这为农药的发展开辟了广阔的发展空间。含氮杂环化合物对温血动物毒性很小，尤其对鸟类和鱼类的毒性很低，而且具有优异的生物活性，如超高效除草活性，杀虫活性，杀菌活性等。在众多的含氮杂环化合物中，三唑环，吡啶环等因其独特的结构特征、优良的生物活性以及对人体低毒等特点，在新农药创制研究中具有重要意义，已经成为当前绿色农药的研究热点之一。
吡啶是苯环的生物等排体，与苯环有着相似的结构和性质，由于吡啶环有较好的内吸性，其生物活性比相应苯环取代的显著提高，而毒性大大降低。因而进入九十年代后吡啶类农药有了长足的发展，已经渗透到了农药的各个应用分支和结构类型中。1，2，4-三唑的化合物同样具有广谱生物活性，如杀菌、除草、调节植物生长、抗癌等。自第一个三唑类高效杀菌剂三唑酮[5]问世以来，三唑类化合物一直是农药研究的热点课题之一，迄今已经开发出了几十种高效、低毒的三唑类杀菌剂。
多个杂环稠合在同一分子中往往能实现其生物活性的叠加和拓宽药效谱，此类报道在文献屡见不鲜。在农药学研究中，含有吡啶结构的三唑稠杂环化合物并不多见，同时由于三唑稠杂环化合物的独特生理活性已经得到了广泛关注，如杀菌、除草、抗癌等。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种三唑并吡啶衍生物新的应用，即在制备抗真菌药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种式(I)所示三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用，
Figure BDA0000155661800000021
式(I)中R为C1～C4的烷基或取代苯基，所述取代苯基上的取代基为甲基、硝基、甲氧基、氯原子或氟原子。
进一步，所述R优选为下列之一：间甲基苯甲酸、间硝基苯甲酸、间氟苯甲酸、间氯苯甲酸、邻甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对戊基苯甲酸、对叔丁基苯甲酸、对丙基苯甲酸、对异丙基苯甲酸、对氯苯氧乙酸、对硝基苯甲酸、2，4-二氯苯甲酸、邻甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸、邻氯苯甲酸、对氟苯甲酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或丙酸。
进一步，所述真菌为下列之一或两种的组合：烟曲霉菌(Fusariumoxysporum)或白色念珠菌(Candida albicans)。
进一步，本发明所述三唑并吡啶衍生物优选为下列之一：
Figure BDA0000155661800000022
Figure BDA0000155661800000031
进一步，所述式(I)所示三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用为：将式(I)所示三唑并吡啶衍生物溶于有机溶剂中，制成10～50mol/L的抗真菌抑制剂；所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)。
进一步，所述抗真菌抑制剂浓度优选为20mol/L，所述有机溶剂优选DMSO。
进一步，式(I)所示三唑并吡啶衍生物按如下方法制备：将式(II)所示的2-肼基-3-氯吡啶与式(III)所示的酸在三氯氧磷(POCl3)中，于140℃、60W条件下进行微波辐射关环反应15min，反应结束，反应液倒入水中，再用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，干燥，浓缩，将残余物用已知方法例如柱层析法或重结晶法来分离和纯化，得到目标产物三唑并吡啶衍生物；柱层析或重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷或乙醇中的一种或两种以上的混合溶液；所述的2-肼基-3-氯吡啶∶酸∶三氯氧磷的投料物质的量之比为1∶1.0～1.5∶2～20；
Figure BDA0000155661800000041
式(III)中R为C1～C4的烷基或取代苯基，所述取代苯基中苯基上的取代基为甲基、硝基、甲氧基、氯原子或氟原子。
上述制备方法化学反应式为：
本发明所述三唑并吡啶衍生物(I-1)～(I-14)参见专利申请201110066188.6进行制备。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明所述三唑并吡啶衍生物对白色念珠菌、烟曲霉菌有较好的抑制性，对白色念珠菌的抑制率达47.8％，对烟曲霉菌的抑制率达34.87％，为抗真菌药物筛选提供了新的品种。
(四)附图说明
图1三唑并吡啶衍生物对烟曲霉菌和白色念珠菌的抗菌活性测试加样孔板示意图，B2到D2为空白对照孔，E2到G2为阴性对照孔，B3到D3未阳性对照孔，从E3到H11每三孔一组加样品。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
所述三唑并吡啶衍生物(I-1)～(I-14)的制备参见专利申请201110066188.6进行。
实施例1
1)抗真菌抑制剂
三唑并吡啶衍生物(I-1)～(I-14)。
2)对烟曲霉菌和白色念珠菌的抗菌活性测试
采用美国国家临床实验室标准方法(NCCLS 2002，NCCLS documentM38-A；NCCLS：Wayne，PA.)进行测试。
病原真菌白色念珠菌(Candida albicans)取自真菌遗传学库存中心(保藏编号ATCC 10231)，在沙氏葡萄糖琼脂培养基进行培养。烟曲霉菌(Fusarium oxysporum)取自中国普通微生物菌种保藏管理中心(保藏编号CGMCC 3.4600)，并在马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基上进行培养。在28℃下，将上述两种目标菌种(白色念珠菌、烟曲霉菌)在各自培养液中培养48小时，并使真菌孢子悬浮液最终达到104菌丝/毫升。
A：材料及方法：
受试菌种(真菌)：
烟曲霉菌和白色念珠菌
培养基：
曲霉菌及真菌检测培养基(PDB)：200g土豆，20g葡萄糖，1000mL水
设备：
96孔无菌圆底微孔板；
多功能酶标仪TECAN GENios plus；
B：实验方法：
1.靶标菌菌悬液的制备：
烟曲霉和白色念珠菌真菌于PDA平板培养基中28℃培养7d致产生孢子。
2.靶标菌接种浓度的计算：
使用血球计数板计算细胞数：
细胞浓度＝每小方格细胞数×4×106cfu/mL
烟曲霉和白色念珠菌接种浓度＝0.5～2.5×104cfu/mL
3.检测样品的制备：
准确称取0.5mg三唑并吡啶衍生物(I-1)～(I-14)转移至96孔浅孔板中挥发干后加入50μg DMSO，配成10mg/mL溶液。
4.阳性对照：
分别将两性霉素B、多菌灵溶于DMSO配成6.4mg/mL溶剂。
5.检测波长：
烟曲霉菌和白色念珠菌采用544nm激发光和595nm的发射光检测抑菌活性。
6.96孔板的制备：
按表表1、表2和图1所示方式于96孔板孔中加入样品，培养基，菌悬液及指示剂。
表1.抗细菌、真菌实验样品浓度
Figure BDA0000155661800000071
表2.抗植物病原菌实验样品体积
  空白对照孔   阴性对照孔   阳性对照孔   样品孔
  培养基   190μL
  菌悬液   190μL   190μL   190μL
  样品   1μL
  阳性对照   1μL
  指示剂   10μL   10μL   10μL   10μL
7.活性结果的计算于判定：
如图1所示，B2到D2为空白对照孔，E2到G2为阴性对照孔，B3到D3未阳性对照孔，从E3到H11每三孔一组加样品，活性检测结果按下列公式计算，结果见表3所示：
样品活性＝[1-(ODsample-ODbackground)/(ODnegative-ODbackground)]×100％
ODsample        样品吸收光(发射光)值
ODbackground    空白对照吸收光(发射光)值
ODnegative      阴性对照吸收光(发射光)值
表3抗真菌抑制剂对真菌的抑制率
Figure BDA0000155661800000072
Figure BDA0000155661800000081
Figure BDA0000155661800000101

Claims (6)

1.一种式(I)所示三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用，
Figure FDA0000155661790000011
式(I)中R为C1～C4的烷基或取代苯基，所述取代苯基上的取代基为甲基、硝基、甲氧基、氯原子或氟原子。
2.如权利要求1所述的三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述真菌为下列之一或两种的组合：烟曲霉菌(Fusariumoxysporum)或白色念珠菌(Candida albicans)。
3.如权利要求1所述的三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于所述三唑并吡啶衍生物为下列之一：
4.如权利要求2所述的三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于所述的应用为：将式(I)所示三唑并吡啶衍生物溶于有机溶剂中，制成10～50mol/L的抗真菌抑制剂；所述有机溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
5.如权利要求4所述的三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于所述抗真菌抑制剂浓度为20mol/L。
6.如权利要求1所述的三唑并吡啶衍生物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于式(I)所示三唑并吡啶衍生物按如下方法制备：将式(II)所示的2-肼基-3-氯吡啶与式(III)所示的酸在三氯氧磷中，于140℃、60W条件下进行微波辐射关环反应15min，反应结束，反应液倒入水中，再用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，干燥，浓缩，将残余物用柱层析法或重结晶法来分离和纯化，得到目标产物三唑并吡啶衍生物；柱层析或重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷或乙醇中的一种或两种以上的混合溶液；所述的2-肼基-3-氯吡啶∶酸∶三氯氧磷的投料物质的量之比为1∶1.0～1.5∶2～20；
式(III)中R为C1～C4的烷基或取代苯基，所述取代苯基中苯基上的取代基为甲基、硝基、甲氧基、氯原子或氟原子。
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