CN102657670A - 一种罗红霉素冰片组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种罗红霉素冰片组合物，属于药物制备技术领域。该罗红霉素冰片组合物是由罗红霉素和冰片按照质量比为1:0.1~1:10组成，其中最佳的质量比例为1:1。该组合物可用常规药物制备方法，与药物上通用辅料制备成各种剂型，如片剂、胶囊、颗粒、缓释剂、注射剂等。该组合物对于多种耐药细菌具有很好的抑制作用，MIC值有数量级的下降，这大大改善了常用抗生素耐药的现象，应用前景广阔。

Description

一种罗红霉素冰片组合物

技术领域

本发明涉及抗菌药物领域，具体涉及一种罗红霉素冰片组合物。

背景技术

 罗红霉素，化学名称为9-[O-[（2-甲氧基乙氧基）-甲基]肟]红霉素，分子式C₄₁H₇₆N₂O₁₅，结构式如式（                                                

）：

（

）。

本品为大环内酯类抗菌药，对革兰阳性或阴性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体、嗜肺军团菌等有较强的抗菌活性，与红霉素相似。对厌氧菌的抑菌活性以及淋球菌、人型支原体、解脲支原体和软下疳嗜血菌的抗菌活性与红霉素几乎相同。 

虽然罗红霉素的广谱抗菌作用较强，但因不合理应用或滥用抗菌药物，使细菌中的耐药突变亚群逐渐发展成为优势菌群，并迅速在细菌间传播。如罗红霉素和阿奇霉素对金黄色葡萄球菌（ATCC29213）的MIC₉₉分别为0.24mg/L和0.18mg/L，MPC值分别为25.5 mg/L和20.5 mg/L（刑茂等，罗红霉素和阿奇霉素对金黄色葡萄球菌的防耐药突变浓度的研究，第四军医大学学报，2009,30(8):757-760）。研究表明虽然罗红霉素和阿奇霉素对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较强，但单独使用易落入耐药突变窗而筛选出耐药突变株，由于两种药物的MPC都较高，难以用提高药物剂量的方法限制耐药的发生。

梁春芳等（罗红霉素、克拉霉素与阿奇霉素对分离菌株的敏感度对比分析，工企医刊2003年第16卷第1期：37）经过两年的研究发现，细菌对各种大环内酯类抗生素菌产生不同程度的耐药性，随着应用时间的增长，耐药菌的比例也增加。细菌与大环内酯接触容易产生耐药性的有梭状芽胞杆菌、大肠埃希氏菌、嗜血流感菌等等。

冰片，又称龙脑或2-莰醇，名称为：1,7,7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-醇，分子式C₁₀H₁₈O。结构式如式（Ⅱ）：

 

（Ⅱ）。

冰片只有在高浓度（0.5-1%）下才对葡萄球菌、链球菌，肺炎双球菌、大肠杆菌等有抑制作用。对部分致病性皮肤真菌亦有明显抑制作用。此外，0.5%冰片可抑菌，有温和的防腐作用。

目前临床上冰片主要与其他中药配伍使用，如冰片配伍黄柏外用，能性热泻火、解毒消肿、燥湿敛疮、止痛止痒；冰片配伍天南星可以醒脑通窍、祛风开闭。未见冰片与罗红霉素配伍的报道。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中如金黄色葡萄球菌等细菌对罗红霉素产生耐药性后抗菌效果不好等不足，提供一种罗红霉素冰片组合物，重新使得这些耐药菌株对药物的敏感度提高。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种罗红霉素冰片组合物，罗红霉素与冰片的质量比为1:0.1~1:10。其中优选罗红霉素与冰片质量比为1:1。

上述组合物具有优异的抗菌性能，可用常规药物制备方法，与药物上通用辅料制备成各种剂型，如片剂、胶囊、颗粒、缓释剂、注射剂等等。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

罗红霉素具有很好的抗菌活性，但是对于某些已经产生耐药酶的菌株，其MIC值提高；而冰片只有在高浓度（0.5-1%）对葡萄球菌、链球菌，肺炎双球菌、大肠杆菌等有抑制作用。对部分致病性皮肤真菌亦有明显抑制作用。本发明将常用抗生素与冰片结合起来，在一定的比例范围内，两者能够起到协同结合的相互作用，混合后的组合物不改变常用抗生素原有的抗菌活性，而且其MIC值有数量级的下降，这大大改善了常用抗生素耐药的现象，应用前景广阔。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步解释本发明，实施例中除作特殊说明外，均为本领域常规手段。

实施例1 抑菌实验

取罗红霉素冰片抗菌组合物进行抑菌实验。

单纯冰片组：

取灭菌试管，向管1中加入LB培养基7.2mL，然后加入0.8mL冰片药液，用2倍稀释法从管1中取出4mL混合液，放置装有4mL LB培养基试管2中，混匀，依法稀释至第8管中，取出4mL，弃去。各管均加入浊度为1个麦氏单位的菌悬液0.1mL，摇匀。

单纯罗红霉素组：   

取灭菌试管，向管1中加入LB培养基7.2mL，然后加入0.8mL罗红霉素药液，用2倍稀释法从管1中取出4mL混合液，放置装有4mL LB培养基试管2中，混匀，依法稀释至第8管中，取出4mL，弃去。各管均加入浊度为1个麦氏单位的菌悬液0.1mL，摇匀。

罗红霉素冰片组合物组：

取灭菌试管，向管1中加入LB培养基7.2 mL，然后加入0.8 mL罗红霉素冰片混合药液，用2倍稀释法从管1中取出4 mL混合液，放置装有4 mL LB培养基试管2中，混匀，依法稀释至第8管中，取出4 mL，弃去。各管均加入浊度为1个麦氏单位的菌悬液0.1 mL，摇匀。各管均加入浊度为1个麦氏单位的菌悬液0.2 mL，摇匀。

阴性对照组：

取1试管不含药物的营养肉汤试管中加入0.1 mL菌悬液，作为阴性对照组。

于37℃将上述5组试管培养24h后观察。结果，用肉眼逐一观察，当无细菌生长时，试管内容物清澈透明，而有细菌生长则试管内容物呈浑浊状态，以无细菌生长的药物最小稀释度即为MIC。重复上述试验3次，取3次试验中2次以上相同的值。

用同样的方法处理不同的菌液，记录结果。

判定标准：

MIC值判断：经35℃培养24h后用视觉法判定终点。与阴性对照组比较，生长完全抑制，培养基清亮所对应的最低药物浓度为MIC值。若药物本身浑浊，而肉眼无法观察时，可进行营养平皿接种培养或涂片染色镜检结果。

FIC指数的计算：

 

结果判定：FIC指数＜0.5 为协同作用；0.5~1为累加作用；1~2为无关作用；＞2为拮抗作用。

实验结果见表1：

表中组合制剂中抗生素与冰片的MIC是采用棋盘法联合药敏试验获得。

由表1可见，针对不同菌株，使用了组合制剂后抗生素的用量大大的降低，并对一些耐药菌株产生抗菌效应。同样在使用组合制剂后，冰片的使用量也大大的降低，可以认为这种组合制剂中抗生素与冰片具有抗菌协同或相加作用。

Claims (3)

1.一种罗红霉素冰片组合物，其特征在于由罗红霉素和冰片按照质量比为1:0.1~1:10组成。

2.根据权利要求1所述罗红霉素冰片组合物，其特征在于罗红霉素与冰片的质量比为1:1。

3.权利要求1或2所述罗红霉素冰片组合物在制备抗菌药物中的应用。