CN102641547A - 包括电力驱动渗透增强作用的透粘膜药物输送装置和方法 - Google Patents
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Abstract
在此公开包括电力驱动渗透增强作用的透粘膜药物输送装置和方法。所述装置可以包括配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳;容纳至少一种药物的药物-分配部分;和可电力驱动部分,其配置为当腔内置入人类或动物受试者时,在选定时间破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域。可操作所述装置以将药物从外壳分配至被可电力驱动部分破坏的粘膜阻挡层区域。
Description
技术领域
在此公开的各实施方案涉及可植入医疗装置,更具体地涉及用于向患者透粘膜输送药物的装置和方法。
背景技术
透粘膜药物输送(transmucosal drug delivery)是一个令人感兴趣的领域,因为可能通过避免首过代谢作用(first-pass metabolism effect)而以高相对生物利用度输送全身作用药物,可能向所关心的部位局部输送治疗剂,以及给药途径方便。透粘膜药物输送的一些可能部位包括口腔、鼻、阴道和直肠给药途径。
存在许多与透粘膜药物输送有关的挑战,特别是透粘膜输送包括某些氨基酸序列的大分子。存在于由粘膜组织分泌的流体中的酶分解某些氨基酸。由粘膜组织呈现的酶的类型根据粘膜组织的位置而变化。存在于阴道流体中的酶包括核酸酶(nuclease)、溶菌酶(lysozyme)、酯酶(esterase)、愈创木酚过氧化物酶(guaiacol peroxidase)、醛缩酶(aldolase)和β-葡糖苷酸酶(β-glucuronidase)。另外,氨肽酶(aminopeptidase)、β-葡糖苷酸酶、磷酸酯酶(phosphatase)、乳酸脱氢酶、酯酶和5型磷酸二酯酶与沿阴道粘膜表面的顶端细胞层结合。这些酶,特别是氨肽酶的存在是降低阴道施用蛋白和肽药物的生物利用度的一个因素。
其它粘膜组织呈现可以分解某些药物的其它酶。例如,胃肠道呈现混合功能氧化酶系统、醇脱氢酶、单胺氧化酶、还原酶、p-硝基茴香醚脱甲基酶、乙氧基香豆素-o-脱乙基酶(ethoxycournarin-o-deethylase)、环氧化物水解酶、UDP-葡糖醛酸基转移酶、硫激酶、谷胱甘肽-S-转移酶、甘氨酸转移酶、乙酰基转移酶和calechol-O-甲基转移酶。这些酶降低施用于此类粘膜组织的蛋白和肽药物的生物利用度。
此外,大多数粘膜组织不断分泌粘稠的水基液体。这种粘稠的液体对透粘膜药物输送提出另外的挑战。首先,粘稠的液体拦截和减慢外来物的侵入,由此允许其内在的酶促及其它防卫机理有时间来分解和/或杀灭外来物。其次,随着其从组织排出,粘稠的液态流体不断清洁和洗涤粘膜组织表面。因此,使用常规施用技术可能浪费大量的药物。
在阴道药物输送的情况下,可以将阴道粘膜的膜看作两个连续的阻挡层,水性阻挡层和粘膜膜阻挡层。粘膜内层为糖原生成(glycogenated)和未角化(nonkeratinized)的复层鳞状上皮。人类阴道上皮由大约25个细胞层组成,取决于成熟度和位置。与大多数其它复层上皮类似,人类阴道上皮含有紧密结合(tight junction)(TJ)系统,其位于最上面的细胞层。这些TJ将顶端细胞表面域与基底细胞表面域分离,并且为水溶性物质的透粘膜输送提供首要的阻挡层。正是这些存在于身体的所有粘膜中而不仅仅是阴道中的上皮和TJ阻碍了药物的局部给药。
因此,需要的是提供改善透粘膜药物输送效率的装置和方法。
发明内容
提供用于透粘膜药物输送的腔内装置。该装置可以包括配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳;容纳至少一种药物的药物-分配部分;和可电力驱动部分,其配置为当腔内置入人类或动物受试者时,在选定时间破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域。可操作该装置将药物从外壳分配至被可电力驱动部分破坏的粘膜阻挡层区域。在一个实施方案中,提供用于透粘膜药物输送的阴道内装置,其中该装置可以包括配置用于阴道内置入的外壳。
附图说明
图1为剖面图,图示说明透粘膜药物输送装置在组织内腔中的放置。
图2为端视图,图示说明图1的透粘膜药物输送装置。
图3为剖面图,图示说明用图1的装置的主动破坏元件主动破坏粘膜组织。
图4为剖面图,图示说明主动破坏粘膜组织之后,药物从图1的装置输送进入粘膜组织中。
图5为剖面图,图示说明透粘膜药物输送装置在组织内腔中的放置。
图6为剖面图,图示说明用图5的装置的真空或喷气式主动破坏元件主动破坏粘膜组织。
图7为剖面图,图示说明主动破坏粘膜组织之后,药物从图5的装置输送进入粘膜组织中。
图8为剖面图,图示说明具有用于将药物从装置分配的机械位移机构的药物输送装置。
图9为剖面图,图示说明具有用于将药物从装置分配的气体-体积位移机构的药物输送装置。
图10为剖面图,图示说明具有用于将药物从装置分配的部件扩张机构的药物输送装置。
具体实施方式
提供用于腔内置入(intralumenal deployment)的透粘膜药物输送装置。如在此使用的,术语“腔内”表示放置在具有粘膜组织壁的体腔、通道、管道等内。该术语包括但不限于阴道内、子宫内和胃肠内部位。装置在腔内的置入或放置通常在输送至少一剂或更多剂药物期间保持。置入的装置可以根据需要从内腔中回收,例如在输送单独的剂量之间,在输送若干剂量药物之后,或者在完成一系列多剂量治疗之后。可以置入该装置直到药物有效负荷被消耗。
如在此使用的,术语“粘膜组织”和“粘膜”可互换使用。
在一些实施方案中,透粘膜药物输送装置包括(i)配置为允许在内腔中置入的外壳,(ii)一个或多个用于容纳药物的贮藏室,和(iii)多个用于破坏粘膜的可电力驱动主动破坏元件。该装置也可以包括用于控制药物从装置中释放或输送和用于驱动可电力驱动主动破坏元件的集成控制模块。
主动破坏元件可以包括用于破坏内腔粘膜的各种元件。在一些实施方案中,主动破坏元件通过向粘膜施加动能来破坏粘膜阻挡层。在某些实施方案中,主动破坏元件通过向粘膜施加热能或电磁辐射来破坏粘膜阻挡层。在其它实施方案中,主动破坏元件通过向粘膜施加电能来破坏粘膜阻挡层。粘膜的破坏通常赋予组织对药物更高的渗透性,或者改善药物经由粘膜的输送。例如,该破坏可以改善施加于粘膜的药物的生物利用度。在下文中描述主动破坏元件的各种实例。
将药物输送装置放置在内腔之后,主动破坏元件被电力驱动来破坏内腔的粘膜侧壁。药物输送装置然后可以将药物分配至/穿过被主动破坏元件破坏的粘膜区域中的粘膜。组织破坏可以有利地提高药物转移速率和/或能够未经降解而穿过粘膜阻挡层的量,由此提高药物的透粘膜给药的效率。
在一些实施方案中,当将装置置入内腔中时,在选定时间电力驱动主动破坏元件来破坏粘膜壁。例如,如图1中图示的,可以提供透粘膜药物输送装置10,其具有包括药物贮藏室30的外壳12,所述药物贮藏室30容纳一种或多种药物。外壳12可以配置为放置在具有粘膜14的内腔16中。外壳12也可以容纳多个在外壳12外部上提供的主动破坏元件26。也可以在外壳12外部上提供多个分配喷嘴28。药物分配器可以包括活塞25和致动器(actuator) 27,以允许通过积极位移法(positive displacement process)分配药物贮藏室30中的药物。外壳12也可以包括控制模块18和连接器24,用于在主动破坏元件26和控制模块18之间提供电连接。控制模块18也可以与致动器27电连接,以控制药物从药物贮藏室30的释放。
控制模块18包括电源20,例如电池,以及控制器22。控制器22可以配置为控制主动破坏元件26的活动,并且其可以通过驱动致动器27来控制从药物贮藏室30输送一种或多种药物的时机和顺序。如在下文中描述的,可以使用各种机构经由积极位移法或以其它方式将药物从外壳中分配。
如图3中图示的,例如通过在包围装置的粘膜14区域中施加热或电能,主动破坏元件26通过控制模块18的驱动可以引起主动破坏元件26破坏粘膜。如图4中图示的,一旦主动破坏元件26已经破坏粘膜14,通过控制致动器27推进活塞25穿过药物贮藏室30,控制模块18可以驱动药物从药物贮藏室30释放,或者可以允许药物通过分配喷嘴28从装置10扩散进入粘膜14。
在一些实施方案中,可以在外壳中或外壳上提供与可电力驱动流体-传动部件流体连通的孔口或喷嘴。喷嘴或孔口可以用作主动破坏元件,用于通过驱动流体-传动部件在选定时间破坏粘膜。例如,如图5中图示的,可以提供具有外壳的药物输送装置31,该外壳包含药物贮藏室46、多个与外壳33连接或集成的孔口或喷嘴34,和与孔口或喷嘴34流体连通的歧管49。外壳33也可以包含流体-传动部件47,用于向歧管49施加负压或正压(例如输送加压流体或抽吸)。外壳33也可以包含活塞36,用于移动该活塞的致动器38,和用于控制致动器38和/或流体传动部件47的控制模块40。
与图1的实施方案相似,图5的实施方案的控制模块40包括电源44,例如电池,以及控制器42。在图5的实施方案中,控制器42可以配置为通过控制致动器38来控制输送药物的时机,并且其可以控制驱动流体传动部件47的时机。如在下文中描述的,可以使用各种其它机构经由积极位移法或以其它方式将药物从外壳中分配。
如图6中图示的,一旦将装置置入内腔中,控制模块40可以驱动流体传动部件47,使流体穿过歧管49和真空或喷射喷嘴34。流体可以为气体或液体。在一些实施方案中,流体传动部件47可以从内腔16内部或从粘膜14牵引液体经过真空喷嘴34和经过歧管49以及流体传动部件47。在其它实施方案中,流体传动部件47可以迫使流体经过歧管49,离开喷射喷嘴34进入或逆着粘膜14。
如图7中图示的,一旦粘膜阻挡层已被真空或喷射破坏,控制模块40可以驱动致动器38,推进活塞36穿过药物贮藏室46,将药物经由分配喷嘴32从药物贮藏室46分配到粘膜14上。
可以通过扩散或通过主动方法,例如积极位移法,从装置输送一种或多种药物。提供用于分配一种或多种药物的各种积极位移装置和方法。在一些实施方案中,药物可以通过机械位移法从贮藏室46中分配。例如,如图8中图示的,致动器53,例如线性致动器,可以扩张推进活塞51穿过药物贮藏室46。控制模块40可以向致动器53提供电能或机械能,以控制其移动。
在一些实施方案中,可以在外壳内提供可膨胀部件,当可膨胀部件膨胀时,引起药物进行分配。例如,如图9中图示的,可以在泵储罐50中或相邻泵储罐50提供内部气体-体积位移泵,以经由积极位移法驱动分配药物贮藏室46中容纳的药物。在一个实施方案中,泵可以包括接触泵储罐50内的水或水溶液的阴极54和阳极56。可以在外壳中提供通道52,允许来自粘膜14的水性分泌物填充通道52并接触阴极54和阳极56。在其它实施方案中,可以省略与内腔16的内部空间流体连通的通道52,并且可以在装置上提供电解质。例如,泵储罐50可以包括例如硝酸钠的离子溶液。或者,泵储罐50可以容纳去离子水,并且可以提供固体电解质代替通道52,使得固体电解质接触朝向通道52的阴极54和阳极56的表面。控制器42可以配置为通过向阴极54和阳极56施加电势来控制输送药物的时机和顺序。在下文中更详细地描述使用阴极54和阳极56在泵储罐50内产生气体的机理。
在其它实施方案中,可膨胀部件可以包括可溶胀材料或可膨胀储罐。例如,如图10中图示的,可以在外壳中提供可溶胀材料或可膨胀储罐60。可以驱动阀门64,以允许水经由端口66进入外壳中。在某些实施方案中,膨胀部件可以为可溶胀基质或凝胶。在其它实施方案中,可膨胀储罐可以包含当向材料施加热量或电磁场时可以将物相从固体或液体改变为气体的可相变材料。控制器42可以配置为通过驱动热源或电磁场来控制输送药物的时机和顺序。如下所述,可以使用各种其它驱动机构经由积极位移法将药物从外壳中分配。
外壳通常可以配置为促进药物输送装置在粘膜内腔内的置入。在一些实施方案中,装置可以通过经由外部身体孔口(exterior body orifice)插入内腔而放置在内腔中。因此,在一些实施方案中,外壳被成型和加工成一定尺寸,以允许经由外部身体孔口将装置插入和放入,即置入预定内腔中。具体地,外壳可以成型和加工成一定尺寸,用于阴道、宫颈、子宫或直肠插入和放置。配置装置外壳的构成材料、尺寸、形状和表面特征及其它特征,使得该装置可以置入粘膜内腔中,在装置工作期间安全地停留在内腔中,以及通常在装置工作之后或当另外需要移除时从内腔中回收。装置结构基于特定的腔内部位以及人类或动物解剖学因素,以对患者的最小不适置入。
外壳可以容纳用于分配一种或多种药物的分配器和用于控制药物释放和输送的控制模块。分配器可以包括一个或多个设置在其中用于容纳一种或多种药物的贮藏室和一个或多个用于分配来自外壳的药物的喷嘴。分配器可以配置为以各种方向从外壳分配药物。例如,分配器可以分配径向来自装置侧壁、轴向来自装置末端或其组合的药物。外壳也可以包括一个或多个可电力驱动主动破坏元件和用于驱动主动破坏元件和药物分配器的控制模块。
外壳可以由任何生物相容材料形成。外壳材料可以耐受内腔环境中的降解作用。合适的材料的实例包括不锈钢、钛和某些聚合物。形成外壳的材料可以包括涂层,以提高装置的生物相容性和/或操作。
装置可以包括可电力驱动部分,所述可电力驱动部分包括一个或多个用于在已经将装置置入内腔中之后,在选定时间破坏粘膜的可电力驱动主动破坏元件。当使用时,术语“在选定时间”表示在已经将装置置入内腔中之后,驱动主动破坏元件的时间,意味着在将装置置入内腔中一段时间之后,多个主动破坏元件被电力驱动。该特征可以允许在驱动主动破坏元件之前,在内腔中以所需取向或位置设置所述装置。
可电力驱动主动破坏元件可以配置为通过向粘膜施加动能来破坏粘膜阻挡层。在一些实施方案中,可电力驱动主动破坏元件配置为通过向粘膜施加热能来破坏粘膜阻挡层。在一些实施方案中,可电力驱动主动破坏元件配置为通过向粘膜施加电能来破坏粘膜阻挡层。也可以施加其它能量形式,以破坏邻近于所述装置的粘膜区域。破坏可以促进药物的透粘膜输送。
可以使用各种类型的可电力驱动主动破坏元件,包括但不限于高速喷射、声波转换器、激光器、电极、加热元件、真空喷嘴或其组合。可电力驱动主动破坏元件可以配置为通过各种机理破坏粘膜阻挡层,所述机理包括但不限于电穿孔、电热烧蚀、电解、激光穿孔、激光烧蚀、喷射渗透、喷射清除、抽吸、声波破坏或其组合。
如图1和3中图示的,可以在装置10的外壳12外部上提供多个主动破坏元件26。主动破坏元件26可以由控制模块18在选定时间电力驱动,所述控制模块18通过连接器24与主动破坏元件26电连通。连接器24可以为线束,电路板,例如印刷电路板,或适用于允许控制模块18来控制主动破坏元件26的其它部件。或者,控制器24可以无线控制破坏元件26。
在一些实施方案中,每个主动破坏元件26可以包括加热元件,例如电阻,用于通过电热烧蚀破坏粘膜。例如,一个或多个加热元件可以向粘膜施加热能,以局部加热邻近于装置的粘膜区域。邻近细胞的局部加热可以导致其阻挡层结构显著变化,破坏细胞壁和将上皮组织中的细胞壁与相邻细胞的细胞壁连接的接合点。在一些实施方案中,邻近于装置的粘膜区域中的细胞可以被加热到约50℃至约60℃,或约55℃,以破坏该区域中的粘膜。可以使用各种类型的电阻加热元件,以将邻近的粘膜区域加热到所需温度。
在一些实施方案中,每个主动破坏元件26可以包括一个或多个电极,用于通过电穿孔或电解破坏阻挡层。例如,控制模块18可以配置为经由电极向粘膜细胞输送短暂的电压冲击或脉冲,以通过电穿孔破坏阻挡层。电渗透或破坏粘膜细胞膜所需的脉冲的特定参数,例如持续时间和电压可以根据电极的特定设计、电极周围内腔的环境以及所需破坏水平而变化。例如,电极可以将持续约1毫秒或更少的约10,000至约100,000 V/cm的脉冲输送进入粘膜细胞以破坏阻挡层。在一些实施方案中,电极和控制模块18可以配置为经由粘膜膜的电解或局部酶的降解来破坏阻挡层。
在其它实施方案中,可以在内腔中施加约1.3 V或更高的电压,导致内腔中的水电解,形成氢气和氧气。电解可以引起围绕粘膜的水的局部消耗,使该局部区域脱水。局部脱水可以导致酶活性局部降低和/或膜渗透性增加。在显著更高电压(例如,约10 V或更高)下,酶和/或膜本身可以参与电化学反应,导致局部直接物理破坏。
在一些实施方案中,每个主动破坏元件26可以包括激光源,或用于将激光从激光源引导到粘膜上,通过激光穿孔或激光烧蚀破坏粘膜阻挡层的镜片。在实施方案中,当每个主动破坏元件26包括镜片时,可以引导一个或多个激光源穿过激光分光镜或其它光学器件,将激光以充足的强度引导到粘膜上,以烧蚀、穿孔或以其它方式破坏粘膜阻挡层。粘膜的光学破坏可以利用光子能量来降解组织内的分子。在一个实例中,可以通过蛋白质分子吸收能量实现降解,引起分子内的化学键解离。或者,能量可以被水分子吸收,引起水分子的振动。在前一种情况下,激光器可以配置为提供7.5 eV来分解C=O键,提供3.6 eV来分解C-O键,提供6.4 eV来分解C=C键,提供3.6 eV来分解C-C键,提供4.8 eV来分解O-H键,提供3.5 eV来分解S-H键,提供4.3 eV来分解C-H键,提供3.0 eV来分解C-N键,和提供4.1 eV来分解N-H键。由激光器发射的光子能量可以根据公式1,通过控制光源波长来控制:
在一些实施方案中,每个主动破坏元件26可以包括声转换器,用于向粘膜施加声能来破坏粘膜阻挡层。例如,可以由声转换器以可引起粘膜破坏的频率发射超声波。为了经由空穴作用产生粘膜破坏,转换器可以发射20-100 kHz范围的声波。例如,转换器可以在转换器表面发射20 kHz和220 mW/cm2的声波。可以使用各种转换器,包括但不限于夹层转换器(例如金属板之间的纵向模式陶瓷),弯张(flextensional)转换器(例如具有钢板的陶瓷环)、弯曲转换器(即新月(moonie)和铙钹(cymbal)转换器),压电管式转换器,和静电转换器(例如铁电膜和电容微机械超声转换器)。
如图5和6中图示的,可以在装置的外壳33外部上提供或者集成多个孔口或喷嘴34。孔口或喷嘴34可以由控制流体传动部件47的控制模块40在选定时间电力驱动。例如通过将加压流体输送进入歧管49中或者在歧管49中抽吸,流体传动部件47可以在歧管49中施加负压或正压。在其中流体传动部件47将加压流体输送进入歧管49中的实施方案中,流体传动部件47可以包括加压流体源和用于将加压流体输送进入歧管49的可驱动阀门。在一些实施方案中,流体传动部件47可以包括适宜于将加压流体输送进入歧管49的泵,和任选一个或多个在外壳33中的入口。在其中流体传动部件47对歧管49施加真空力的实施方案中,流体传动部件47可以包括抽空容器和用于开放容器以允许将流体经由歧管49引入容器的可驱动阀门。在一些实施方案中,流体传动部件47可以包括配置为牵引流体穿过孔口或喷嘴34进入歧管49的泵。
在一些实施方案中,流体传动部件47提供充足的驱动力,以从粘膜表面洗去阻挡层流体。在一些实施方案中,流体传动部件47可以提供充足的驱动力,以产生穿过孔口或喷嘴34的流体速度,允许流体渗入粘膜并在粘膜中产生扩散通道。在任一实施方案中,孔口或喷嘴34和流体传动部件47可以配置为产生高速射流形式的流体流。高速射流的流体可以为气体、气态气溶胶、液体或液体乳液的形式。在某些实施方案中,给药药物可以与破坏粘膜阻挡层基本同时进行。例如,可以将一种或多种药物埋入经由孔口或喷嘴34排出的流体中,使得流体传动部件47经由喷射注射将药物送入粘膜中。
在一些实施方案中,流体传动部件47提供充足的驱动力或负压力,以从粘膜表面抽出阻挡层流体。抽出的粘膜流体可以存储在装置中,或者可以从装置中排出离开药物分配喷嘴32。在一些实施方案中,流体传动部件47可以提供充足的真空力,以吸附于组织,由此减少粘膜的扩散长度规模。
可以提供一种药物分配器,通过积极位移将药物从药物输送装置中主动分配。药物可以存储在装置中的贮藏室中,并在选定时间从外壳分配进入内腔或粘膜中。可以设置该药物分配器将药物从外壳分配至被可电力驱动主动破坏元件破坏的粘膜阻挡层区域。
在一些实施方案中,药物可以通过被动扩散从外壳释放。在其它实施方案中,药物分配器可以使用各种积极位移元件用于从装置分配药物,包括机械位移、渗透溶胀位移、气体-体积位移、静电-感应挤压、压电驱动、或热/磁感应相变。积极位移元件可以包括与静压头结合的可驱动分配阀门。如在此使用的,术语“积极位移”泛指在由药物输送装置内部提供的力下从药物输送装置分配药物的任何方法。因此,术语“积极位移”不表示药物从装置中被动的化学扩散。
在一些实施方案中,药物存储在外壳内的贮藏室中,并通过例如活塞或弹簧片的机械位移元件,经由多个分配喷嘴从外壳主动分配。例如,如在图8的实施方案中图示的,集成控制模块40可以将电能或机械能有选择地输送至致动器53,推进活塞51穿过药物贮藏室46并经由分配喷嘴28分配药物。致动器53可以为例如机械或气压传动的线性致动器。
在一些实施方案中,通过气体-体积位移分配药物。例如,如图9中图示的,该装置可以包括含水或水溶液的泵储罐50。可以在泵储罐50内提供一对电极(阴极54和阳极56),用于产生气体,例如氧气和氢气。可以在电极之间提供通道52,以允许来自内腔16内的水与泵储罐50内的水或水溶液交换质子和电子。在其它实施方案中,可以省略与内腔的内部空间流体连通的通道52,并且可以在装置上提供电解质。例如,泵储罐50可以包括例如硝酸钠的离子溶液。或者,泵储罐50可以容纳去离子水,并且可以提供固体电解质代替通道52,使得固体电解质接触朝向通道52的阴极54和阳极56的表面。
可以向电极施加约1.0 V或更大的电势,以在阳极产生O2。阳极处的反应由公式2描述。在水中,在带负电阴极处发生还原反应,来自阴极的电子被赋予氢阳离子,形成氢气,如公式3所示。由产生的氧气和氢气施加的压力引起活塞51前进进入药物贮藏室46中,由此引起药物经由分配喷嘴28分配到粘膜14上。可以由外壳中装置上负载(on-board)提供的集成控制模块40控制氧气和氢气的产生。控制模块40可以包括电源44,例如电池,和控制器42,该控制器42被编程为在选定时间向阴极54和阳极56提供电势:
2H2O (l) → O2 (g) + 4H+ (aq) + 4e- 公式2
2H+ (aq) + 2e- → H2 (g) 公式3。
参考图10可以更好地理解其它积极位移元件。在这些实例中,通过部件60的扩张分配药物贮藏室46中容纳的药物。部件60可以为例如可溶胀材料(例如可溶胀凝胶)或可膨胀储罐。在一些实施方案中,通过渗透溶胀位移分配药物。任选地,可以提供阀门64,以有选择地控制水经由端口66或半透膜进入贮藏室或可溶胀材料。来自内腔16的水可以被引入贮藏室或可溶胀材料,引起贮藏室或可溶胀材料体积膨胀。储罐或可溶胀材料的膨胀可以位移外壳中容纳的药物的体积,引起药物从装置分配进入粘膜14。可以通过集成控制模块40控制阀门64的驱动。
在其它实施方案中,可以通过由感应相变提供的膨胀力分配药物。例如,部件60可以包括容纳可相变材料的可膨胀储罐。可相变材料可以为当受热或经受电磁场时,将经历从固体或液体至气体相变的任何液体或固体。当材料转化为气体时,该材料膨胀并前进穿过药物贮藏室46,将药物从装置中分配。可以通过负载控制模块40控制相变的驱动。
在其它实施方案中,可以通过静电感应挤压或使用压电致动器,从外壳积极位移和分配药物。例如,可以安装介电弹性致动器或压电致动器,使得送至致动器的电压或电流中的变化引起致动器对药物贮藏室中的药物施加挤压力。这种挤压力可以引起药物从装置中分配。可以通过负载控制模块控制致动器的驱动。
在其它实施方案中,可以使用静压头和可驱动阀门实现药物的积极位移。阀门可以例如以模拟方式工作,用于幅值调制剂量给药(amplitude-modulated dosing),或者其可以以数字方式工作,用于频率/荷周调制剂量给药(frequency/duty-cycle modulated dosing)。可以通过在压力下将药物载入装置中来提供静压头压力,或者可以在将药物载入装置中之后将装置增压。
在各种实施方案中,所述装置可以配置为用于无线操作,例如在置入人类或动物受试者中之后。在这种情况下,所述装置包括本领域中已知的适当遥测部件。例如,粘膜阻挡层破坏和/或药物分配的驱动可以由例如受试者体外的远距离控制器完成。通常,使用第一个线圈将电磁能与匹配/相应的第二个线圈感应偶合,实现遥测(即发送和接收)。实现这一点的手段建立已久,包括各种调制方案,例如用于发送关于载波频率的数据的幅值或频率调制。载波频率和调制方案的选择将取决于装置的位置和所需带宽,连同其它因素。也可以使用本领域中已知的其它数据遥测系统。在另一种情况下,装置被配置为远距离供电或充电。例如,所述装置可以包括用于接收无线发送至装置的能量的转换器,用于将接收的能量引导或转化成为可被使用或存储的形式的电路,和如果存储的话,存储装置,例如可再充电电池或电容器。在另一种情况下,所述装置同时为无线供电和无线控制的。
各种药物可以由药物输送装置给药。药物可以为蛋白或肽。例如,在一些实施方案中,药物输送装置可以用来给药激素或类固醇,包括但不限于促卵泡激素、甲状旁腺激素、促黄体激素、促性腺激素释放激素、雌二醇和黄体酮。
在一些实施方案中,所述装置可以用于给药细胞传达中使用的细胞活素信号分子或免疫调制剂。这些分子通常包括蛋白质、肽或糖蛋白。
在一些实施方案中,所述装置可以用于给药疼痛控制用药物,包括但不限于皮质甾类、阿片样物质、抗抑郁剂、抗惊厥剂、非甾族消炎药和COX2抑制剂。
在一些实施方案中,所述药物输送装置可以用于给药心血管药物,包括但不限于利钠剂肽、心房肽、抗心律不齐药剂、β阻断剂、钾通道阻断剂、强心苷、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂。
药物可以根据需要与一种或多种药学可接受赋形剂一起配制,以促进药物在装置中存储和从装置释放。在一个实施方案中,药物可以为液态溶液或悬浮液的形式。药物可以为微粒或纳米颗粒的形式。溶剂或载体可以是水性或有机的。
提供控制模块用于电力驱动主动破坏元件和/或药物输送进入粘膜。可以在外壳中提供负载在药物输送装置上的控制模块,并且控制模块可以包括电源和控制器。电源可以为任何机械或电能源,例如电池或燃料电池。控制器可以是可编程的,或者其可以被预先编程,以一致地输送药物和/或利用预先指定的进程驱动主动破坏元件。
在一些实施方案中,控制模块可以进一步包括一个或多个用于分析装置周围或者内腔内部环境的传感器。例如,可以使用传感器来检测其中置入了所述装置的身体中,例如粘膜内腔中激素或其它物质的存在。
在一些实施方案中,控制模块可以进一步包括用于从分开的、独立的发送装置接收无线控制信号的无线接收器。在某些实施方案中,所述装置可以由患者或医师置入内腔中,并且随后,患者或医师可以使用发送装置向已放置的装置发送控制信号来驱动药物的释放。此外,在一些实施方案中,控制模块接收器和发送装置都可以为能够彼此发送和接收控制信号和其它信息的收发器。因此,在某些实施方案中,控制模块收发器可以发送与装置工作有关的数据,例如关于已经给药的剂量、剂量给药进程、贮藏室中药物剩余水平以及剩余电池电量的数据,以及与内腔环境有关的数据,例如由集成传感器检测或测量的数据。在一些实施方案中,控制模块也可以为无线供电的。
提供使用腔内装置用于透粘膜药物输送的方法。该方法包括将药物输送装置置入患者的内腔中。患者可以为人类或其它哺乳动物(例如母牛、马、猪或狗)。该方法包括各种医疗和兽医学疗法,以及畜牧学应用。内腔可以为例如阴道、宫颈、子宫、膀胱或直肠。所述装置可以适合于接触基本上任何粘膜表面。所述装置可以通过将装置经由患者的外部孔口插入内腔而放置在内腔中。在一些实施方案中,所述装置可以为可以口服给药的形式,用于通过胃肠道粘膜输送药物。
将药物输送装置放置在内腔之后,主动破坏元件被电力驱动来破坏粘膜侧壁。在一些实施方案中,可以在选定时间通过集成控制模块驱动主动破坏元件破坏粘膜。所述装置然后可以将药物分配至被主动破坏元件破坏的粘膜区域。在主动破坏元件已经破坏粘膜之后,也可以通过控制模块在另一个选定时间驱动药物从装置中释放。
如图1中图示的,透粘膜药物输送装置10可以置入内腔16中。装置10可以通过粘膜14和外壳12之间的摩擦啮合固定就位。如图3中图示的,主动破坏元件28然后可以被驱动来扩张破坏粘膜14。可以通过控制模块18控制主动破坏元件26的驱动。在一些实施方案中,如图5和6中图示的,可以将药物输送装置放置在内腔16中,并且可以驱动喷射或真空喷嘴34来破坏粘膜14。
在粘膜14破坏之后,控制模块40可以驱动药物的输送。在图8的实例中,控制模块40可以向致动器53提供电能或机械能。在图9的实例中,控制模块40可以向阴极54和阳极56施加电势。当泵储罐50内产生气体时,活塞58前进穿过药物贮藏室46,引起药物分配穿过分配喷嘴28。在其中使用可溶胀材料或可扩张贮藏室的实施方案,例如图10的实施方案中,可以驱动阀门64允许水进入可溶胀材料或可膨胀储罐60。或者,控制模块40可以驱动引发可膨胀储罐60中的材料的相变。例如,控制模块40可以驱动加热元件来加热相变材料,或者可以驱动电路产生电磁场。可溶胀材料或可膨胀储罐60的扩张推动药物离开分配喷嘴28并到达粘膜14上。
所述药物输送装置和方法可以用于各种治疗应用。在一些实施方案中,药物输送装置可以用于治疗雌性受试者的不育症。例如,可以将药物输送装置放置在雌性受试者的阴道(或子宫,或产道的其它部分)中。主动破坏元件然后可以被电力驱动来破坏粘膜阻挡层。其后,所述装置可以输送促卵泡激素,以诱导受试者排卵。在一些实施方案中,药物输送装置可以配置为以适当顺序,在适当时间,和以治疗不育症的适当量,单独地或组合地输送多种激素,包括促卵泡激素、促黄体激素、促性腺激素释放激素。所述装置也可以分配雌二醇,以调节雌性受试者的天然激素产生。可以由生殖药物学领域技术人员确定适当的剂量给药进程和量。
在另一个实施方案中,药物输送装置可以用于治疗胰岛素依赖型糖尿病(I型)或糖尿病(II型),例如在将所述装置放置在受试者内腔中之后,通过驱动主动破坏元件,破坏粘膜阻挡层,然后在一个或多个选定时间向患者分别输送胰岛素或艾塞那肽(exenatide)。
在另一个实施方案中,所述装置可以用于治疗受试者的乳房或卵巢癌,例如通过在将所述装置放置在受试者内腔(例如阴道)中和随后电力驱动破坏粘膜阻挡层之后,在一个或多个选定时间向患者输送紫杉醇制剂(abraxane)(或在治疗癌症中有效的另一种药物)。
在另一个实施方案中,所述装置可以用于治疗受试者的HIV/AIDS或生殖器疱疹,例如通过在将所述装置放置在受试者内腔(例如阴道)中和随后电力驱动破坏粘膜阻挡层之后,在一个或多个选定时间向患者分别输送(i)阿巴卡韦(Abacavir)或西多福韦(Cidofovir)(或在治疗HIV/AIDS中有效的另一种药物)或(ii)阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)或伐昔洛韦(valacyclovir)(或在治疗生殖器疱疹中有效的另一种药物)。所述装置也可以用于治疗其它性传播疾病。
在另一个实施方案中,所述装置可以用于治疗受试者的尿崩症。所述装置可以放置在受试者内腔中。主动破坏元件然后可以被电力驱动来破坏粘膜阻挡层。其后,所述装置可以在一个或多个选定时间向患者输送去氨加压素(desmopressin)(或在治疗尿崩症中有效的另一种药物)。
在另一个实施方案中,所述装置可以用于治疗受试者的骨质疏松症。所述装置可以放置在受试者内腔中,例如雌性受试者的阴道中。主动破坏元件然后可以被电力驱动来破坏粘膜阻挡层。其后,所述装置可以在一个或多个选定时间向患者输送伊本磷酸盐(ibandronate)、降血钙素或甲状旁腺激素(或在治疗骨质疏松症中有效的另一种药物)。
由此,在此公开以下实施方案。
方案1. 用于透粘膜药物输送的腔内装置,包括:
配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳;
容纳至少一种药物的药物分配部分;和
可电力驱动部分,其配置为当腔内置入人类或动物受试者中时,破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域,
其中可操作所述装置以将药物从外壳分配至被可电力驱动部分破坏的粘膜阻挡层区域。
方案2. 方案1的装置,其中外壳被配置用于阴道内置入。
方案3. 方案1的装置,其中药物包括蛋白或肽。
方案4. 方案1的装置,其中药物包括激素或类固醇。
方案5. 方案1的装置,进一步包括当将该装置腔内置入时,适宜于从发送装置接收能量或控制信号的接收器。
方案6. 方案1的装置,进一步包括控制器,该控制器配置为驱动可电力驱动部分来破坏粘膜阻挡层,和随后驱动至少一种药物从外壳释放。
方案7. 方案1的装置,其中药物分配部分包括用于将药物从外壳主动分配的积极位移元件,该积极位移元件选自机械位移元件、渗透溶胀位移元件、气体-体积位移元件、磁感应相变元件、热感应相变元件、压电致动器、静电感应挤压元件、具有静压头的可驱动分配阀门及其组合。
方案8. 方案1的装置,其中可电力驱动部分包括一个或多个可电力驱动主动破坏元件,该元件配置为通过向粘膜组织施加动能来破坏粘膜阻挡层。
方案9. 方案8的装置,其中可电力驱动主动破坏元件配置为通过向粘膜组织施加热能或电磁辐射来破坏粘膜阻挡层。
方案10. 方案8的装置,其中可电力驱动主动破坏元件配置为通过向粘膜组织施加电能来破坏粘膜阻挡层。
方案11. 方案8的装置,其中可电力驱动主动破坏元件被配置为通过电穿孔、电热烧蚀、电解、激光穿孔、激光烧蚀、喷射渗透、喷射清除、抽吸、声波破坏或其组合来破坏粘膜阻挡层。
方案12. 方案1的装置,其中可电力驱动部分包括一个或多个可电力驱动主动破坏元件,该元件选自高速射流、声波转换器、激光器、电极、加热元件、真空喷嘴及其组合。
方案13. 用于向人类或动物受试者局部透粘膜输送药物的方法,包括:
将药物输送装置置入粘膜组织内腔中,所述装置包括外壳和可电力驱动部分;
在插入之后在选定时间驱动可电力驱动部分,以破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域;和
将至少一种药物给药穿过被破坏的粘膜阻挡层区域。
方案14. 方案13的方法,其中药物输送装置置入人类或动物受试者的阴道、子宫或直肠内。
方案15. 方案13的方法,其中药物包括蛋白或肽。
方案16. 方案13的方法,其中局部给药至少一种药物的步骤包括通过积极位移法从药物输送装置输送至少一种药物。
方案17. 方案16的方法,其中积极位移法包括机械位移、渗透溶胀位移、气体-体积位移、磁感应相变、热感应相变、压电驱动、静电感应挤压、经由可驱动分配阀门的静压头位移或者其组合。
方案18. 方案13的方法,其中可电力驱动部分包括一个或多个可电力驱动主动破坏元件,该元件选自高速射流、声波转换器、激光器、电极、加热元件、真空喷嘴及其组合。
方案19. 方案13的方法,其中驱动可电力驱动部分的步骤包括通过电穿孔、电热烧蚀、电解、激光穿孔、激光烧蚀、喷射渗透、喷射清除、抽吸、声波破坏或其组合来破坏粘膜阻挡层。
方案20. 方案13的方法,其中给药药物与破坏粘膜组织阻挡层基本同时进行。
方案21. 用于透粘膜药物输送的阴道内装置,包括:
配置用于阴道内置入人类或动物受试者的外壳;
包括一个或多个可电力驱动主动破坏元件的可电力驱动部分,其配置为当腔内插入人类或动物受试者中时,破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域,和
包括药物贮藏室和积极位移元件的药物分配器,所述药物贮藏室容纳至少一种药物,所述积极位移元件适宜于将至少一种药物从外壳分配进入被可电力驱动部分破坏的粘膜组织区域。
方案22. 方案21的装置,进一步包括配置为控制积极位移元件驱动的控制器。
方案23. 方案21的装置,其中积极位移元件选自机械位移元件、渗透溶胀位移元件、气体-体积位移元件、磁感应相变元件、热感应相变元件及其组合。
方案24. 方案21的装置,其中药物包括蛋白或肽。
方案25. 方案20的装置,其中一个或多个可电力驱动主动破坏元件选自高速射流、声波转换器、激光器、电极、加热元件、真空喷嘴及其组合。
方案26. 方案21的装置,其中可电力驱动主动破坏元件被配置为通过电穿孔、电热烧蚀、电解、激光穿孔、激光烧蚀、喷射渗透、喷射清除、抽吸、声波破坏或其组合来破坏粘膜阻挡层。
方案27. 方案21的装置,其中可电力驱动部分和药物分配器协同配置为与破坏粘膜组织阻挡层基本同时给药至少一种药物。
Claims (4)
1. 用于透粘膜药物输送的腔内装置,包括:
配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳;
容纳至少一种药物的药物分配部分;和
可电力驱动部分,其配置为当腔内置入人类或动物受试者中时,破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域,
其中可操作所述装置以将药物从外壳分配至被可电力驱动部分破坏的粘膜阻挡层区域。
2. 权利要求1的装置,进一步包括控制器,该控制器配置为驱动可电力驱动部分来破坏粘膜阻挡层,和随后驱动至少一种药物从外壳释放。
3. 用于透粘膜药物输送的阴道内装置,包括:
配置用于阴道内置入人类或动物受试者的外壳;
包括一个或多个可电力驱动主动破坏元件的可电力驱动部分,其配置为当腔内插入人类或动物受试者中时,破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域,和
包括药物贮藏室和积极位移元件的药物分配器,所述药物贮藏室容纳至少一种药物,所述积极位移元件适宜于将至少一种药物从外壳分配进入被可电力驱动部分破坏的粘膜组织区域。
4. 权利要求3的装置,进一步包括控制器,该控制器配置为驱动可电力驱动部分来破坏粘膜阻挡层,和随后驱动至少一种药物从外壳释放。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN105769305A (zh) * | 2012-09-27 | 2016-07-20 | 帕洛阿尔托研究中心公司 | 多容器式药物输送装置 |
CN112516462A (zh) * | 2020-11-24 | 2021-03-19 | 深圳罗兹曼国际转化医学研究院 | 光电联合器械和光动力治疗仪 |
JP2021090759A (ja) * | 2015-01-30 | 2021-06-17 | リ・ガリ・ベスローテン・フエンノートシャップLi Galli B.V. | 膣用薬物送達デバイス |
WO2023174910A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Sissa - Scuola Internazionale Superiore Di Studi Avanzati | Graphene-based drug delivery device for mucosal and transmucosal administration |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6030375A (en) * | 1996-03-29 | 2000-02-29 | Iotek, Inc. | Compressible vaginal insert and method for treating urogenital disorders |
US6139538A (en) * | 1997-10-06 | 2000-10-31 | Iotek, Inc. | Iontophoretic agent delivery to the female reproductive tract |
US20020010414A1 (en) * | 1999-08-25 | 2002-01-24 | Coston Anthony F. | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery and diagnostic sampling |
WO2009081411A2 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Rainbow Medical | Nitric oxide generation to treat female sexual dysfunction |
-
2011
- 2011-02-18 CN CN201110040476.4A patent/CN102641547B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6030375A (en) * | 1996-03-29 | 2000-02-29 | Iotek, Inc. | Compressible vaginal insert and method for treating urogenital disorders |
US6139538A (en) * | 1997-10-06 | 2000-10-31 | Iotek, Inc. | Iontophoretic agent delivery to the female reproductive tract |
US20020010414A1 (en) * | 1999-08-25 | 2002-01-24 | Coston Anthony F. | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery and diagnostic sampling |
WO2009081411A2 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Rainbow Medical | Nitric oxide generation to treat female sexual dysfunction |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105769305A (zh) * | 2012-09-27 | 2016-07-20 | 帕洛阿尔托研究中心公司 | 多容器式药物输送装置 |
CN105769305B (zh) * | 2012-09-27 | 2019-12-31 | 帕洛阿尔托研究中心公司 | 多容器式药物输送装置 |
JP2021090759A (ja) * | 2015-01-30 | 2021-06-17 | リ・ガリ・ベスローテン・フエンノートシャップLi Galli B.V. | 膣用薬物送達デバイス |
JP7170070B2 (ja) | 2015-01-30 | 2022-11-11 | リ・ガリ・ベスローテン・フエンノートシャップ | 膣用薬物送達デバイス |
CN112516462A (zh) * | 2020-11-24 | 2021-03-19 | 深圳罗兹曼国际转化医学研究院 | 光电联合器械和光动力治疗仪 |
WO2023174910A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Sissa - Scuola Internazionale Superiore Di Studi Avanzati | Graphene-based drug delivery device for mucosal and transmucosal administration |
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