BRPI1100210A2 - dispositovo de administraÇço transmucosal de fÁrmaco e mÉtodo que inclui acentuadores de permeaÇço quÍmica. - Google Patents

Abstract

DISPOSITIVO DE ADMINISTRAÇçO TRANSMUCOSAL DE FÁRMACO E MÉTODO QUE INCLUI ACENTUADORES DE PERMEAÇçO QUÍMICA. A presente invenção refere-se a dispositivos e método que são fornecidos para administração transmucosal de fármaco. O dispositivo de administração transmucosal de fármaco pode incluir um alojamento configurado para implantação intraluminal, tal como intravaginalmente, em um indivíduo humano ou animal; uma parte de administração de fármaco que contém ao menos um fármaco, a parte de administração de fármaco sendo configurada para liberar o fármaco a partir do alojamento por deslocamento positivo; e uma parte de administração de acentuador de permeabilidade configurada para liberar ou gerar uma substância de acentuação de permeabilidade para romper ao menos uma região de uma barreira mucosa adjacente ao alojamento em um momento selecionado enquanto implantado de forma intraluminal no indivíduo humano ou animal. O dispositivo pode ser operado para liberar o fármaco a partir do alojamento a uma região da barreira mucosa rompida pela substância de acentuação de permeabilidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPOSITIVO DE ADMINISTRAÇÃO TRANSMUCOSAL DE FÁRMACO E MÉTODO QUE INCLUI ACENTUADORES DE PERMEAÇÃO QUÍMICA".

Campo da Invenção

As modalidades presentemente descritas referem-se a dispositi-

vos médicos implantáveis, e mais particularmente, a dispositivos e métodos para a administração por via transmucosa de fármacos a um paciente. Antecedentes da Invenção

A administração transmucosal de fármaco é uma área de inte- resse por causa do potencial de administração de fármacos agindo sistemi- camente com uma alta biodisponibilidade relativa evitando efeitos de meta- bolismo pré-sistêmico, o potencial de agentes terapêuticos de administração local em um sítio de interesse, e a conveniência das vias de aplicação. Al- guns dos possíveis sítios para administração transmucosal de fármaco in- cluem as vias de administração bucal, nasal, vaginal e retal.

Há um número de desafios associados com a administração transmucosal de fármaco, particularmente com a administração por via transmucosa de macromoléculas compreendendo certas seqüências de a- minoácido. As enzimas presentes no fluido secretado pelos tecidos mucosos degradam certos aminoácidos. Os tipos de enzimas exibidas por um tecido mucoso variam dependendo de sua localização. As enzimas presentes no fluido vaginal incluem nucleases, lisozima, esterase, guaiacol peroxidase, aldolase, e β-glucuronidase. Em adição, aminopeptidase, β-gIucuronidase, fosfatases, Iactato desidrogenase, esterases, e fosfodiesterase tipo 5 são ligadas às camadas apicais das células ao longo da superfície da mucosa vaginal. A presença dessas enzimas, particularmente as aminopeptidases, é um fator que reduz a biodisponibilidade dos fármacos de peptídeo e proteína vaginalmente aplicados.

Outros tecidos mucosos exibem outras enzimas que podem de- gradar certos fármacos. Por exemplo, o trato gastrointestinal exibe sistemas de oxidase de função mista, álcool desidrogenase, monoamina oxidase, re- dutases, p-nitroanisol demetilase, etoxicournarin-o-deetilase, epóxido hidro- lase, UDP-glucuroniltransferase, sulfoquinase, glutationa-S-transferase, gli- cina transferase, acetiltransferase e calecol-O-metiltransferase. Essas enzi- mas reduzem a biodisponibilidade de fármacos de proteína e peptídeo apli- cados a tais tecidos mucosos.

Ademais, a maioria dos tecidos mucosos excreta continuamente

um líquido viscoso de base aquosa. Esse líquido viscoso apresenta desafios adicionais à administração de fármaco via transmucosa. Primeiro, o líquido viscoso seqüestra e desacelera a intrusão de matéria estranha, permitindo assim que seu mecanismo enzimático intrínseco e outros mecanismos de defesa degradem e/ou matem o corpo estranho. Em segundo, o fluido líqui- do viscoso limpa e lava continuamente a superfície do tecido mucoso à me- dida que ele é expelido do tecido. Como tal, uma quantidade significativa de fármaco pode ser gasta usando técnicas de aplicação convencionais. Sumário da Invenção No contexto de administração de fármaco vaginal, a membrana

mucosa vaginal pode ser vista como duas barreiras em série, uma barreira aquosa e a barreira de membrana mucosa. O revestimento mucoso é um epitélio escamoso estratificado que é glicogenado e não queratinizado. O epitélio vaginal humano consiste em aproximadamente 25 camadas de célu- Ias, dependendo da maturidade e localização. Como a maior parte dos ou- tros epitélios estratificados, o epitélio vaginal humano contém um sistema de junção firme (TJ), localizado nas camadas de células mais superiores. Essas TJs separam os domínios da superfície apical das células dos domínios da superfície basolateral das células e fornecem uma barreira primária para a administração por via transmucosa de espécies solúveis em água. São es- ses epitélios e TJs presentes em todas as mucosas do corpo, não somente a vagina, que impedem a administração local de fármaco.

Consequentemente, seria desejável fornecer dispositivos e mé- todos para aperfeiçoar a eficácia da administração transmucosal de fármaco. Em um aspecto, um dispositivo intraluminal é fornecido para

administração transmucosal de fármaco. O dispositivo de administração transmucosal de fármaco pode compreender um alojamento configurado para implantação intraluminal em um indivíduo humano ou animal; uma parte de administração de fármaco que contém ao menos um fármaco, que é con- figurada para liberar o fármaco a partir do alojamento por deslocamento po- sitivo; e uma parte de administração de acentuador de permeabilidade confi- gurada para liberar ou gerar uma substância de acentuação de permeabili- dade para romper ao menos uma região de uma barreira mucosa adjacente ao alojamento em um tempo selecionado enquanto implantado de forma in- traluminal no indivíduo humano ou animal. O dispositivo pode ser operado para liberar o fármaco a partir do alojamento para uma região da barreira mucosa rompida pela substância de acentuação de permeabilidade.

Em outro aspecto, um método é fornecido para liberar um fár- maco através de um tecido mucoso de dentro de um lúmen. O método pode incluir implantar um dispositivo de administração de fármaco dentro do lú- men; liberar a partir do dispositivo, ou gerar com ele, uma substância de a- centuação de permeabilidade que contate uma região do tecido mucoso; e liberar a partir do dispositivo um fármaco por um processo de deslocamento positivo tal que o fármaco é liberado à região do tecido mucoso que é conta- tado pela substância de acentuação de permeabilidade.

Em ainda outro aspecto, um dispositivo intravaginal é fornecido para administração transmucosal de fármaco. O dispositivo pode compreen- der um alojamento configurado para implantação intravaginal em um indiví- duo humano ou animal; um dosador de fármaco contendo um fármaco tendo um ou mais bocais e um elemento de deslocamento positivo adaptado para liberar o fármaco a partir do alojamento através de um ou mais bocais por deslocamento positivo; e um dosador de acentuador de permeabilidade con- figurado para liberar ou gerar uma substância de acentuação de permeabili- dade para romper ao menos uma região de uma barreira mucosa adjacente ao alojamento em um tempo selecionado, enquanto implantado intravagi- nalmente no indivíduo humano ou animal. O dispositivo pode ser operado para liberar o fármaco a partir do alojamento a uma região da barreira muco- sa rompida pela substância de acentuação de permeabilidade. Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é uma vista em seção que ilustra a localização de um dispositivo de administração transmucosal de fármaco em um lúmen de teci- do.

A figura 2 é uma vista em seção que ilustra a administração de

uma substância de acentuação de permeabilidade a partir de um dispositivo de administração de fármaco localizado dentro de um lúmen.

A figura 3 é uma vista em seção que ilustra a administração de um fármaco a partir de um dispositivo de administração de fármaco Iocaliza- do dentro de um lúmen após a administração da substância de acentuação de permeabilidade.

A figura 4 é uma vista em seção que ilustra a localização de um dispositivo de administração transmucosal de fármaco tendo capacidades de geração de acentuador de permeação em um lúmen. A figura 5 é uma vista longitudinal que ilustra o dispositivo de

administração transmucosal de fármaco da figura 4.

A figura 6 é uma vista em seção que ilustra a administração de fármaco a partir do dispositivo da figura 4 após a geração do acentuador de permeação.

A figura 7 é uma vista em seção que ilustra uma modalidade al-

ternativa de um dispositivo de administração transmucosal de fármaco.

A figura 8 é uma vista em seção que ilustra a administração de um fármaco a partir do dispositivo de administração transmucosal de fárma- co da figura 7. Descrição Detalhada da Invenção

Um dispositivo de administração transmucosal de fármaco é for- necido para implantação intraluminal. O termo "intraluminal", como usado aqui, refere-se à localização dentro de uma cavidade corporal, canal, tubo, ou similar, tendo uma parede de tecido mucoso. O termo inclui, mas não es- tá limitado a sítios do trato intravaginal, intrauterino e intragastrointestinal (por exemplo, retal). A implantação ou localização intraluminal do dispositivo é geralmente mantida pela duração da administração de ao menos uma ou mais dosagens do fármaco. O dispositivo de implantação pode ser restaura- do a partir do lúmen quando desejado, incluindo, por exemplo, entre a admi- nistração de dosagens individuais, após a administração de várias doses de fármaco, ou após o término de um curso de tratamento de múltiplas doses.

O dispositivo pode ser implantado até que a carga útil de fármaco seja esgo- tada.

Em algumas modalidades, o dispositivo de administração trans- mucosal de fármaco inclui (i) um alojamento configurado para permitir a im- plantação dentro de um lúmen, e (ii) um ou mais repositórios para conter um fármaco e substância de acentuação de permeabilidade. Em certas modali- dades, o fármaco e a substância de acentuação de permeabilidade estão contidos em repositórios separados. O dispositivo de administração trans- mucosal de fármaco pode também compreender partes de administração para liberar o fármaco e a substância de administração de permeabilidade no lúmen ou parede de tecido mucoso. O dispositivo de administração de fármaco pode também inclui um módulo de controle integrado para controlar a administração ou dosagem do fármaco e/ou da substância de acentuação de permeabilidade a partir do dispositivo.

Em outro aspecto, são fornecidos métodos para administração transmucosal de fármaco. O método inclui localizar, ou implantar, o dispositi- vo de administração de fármaco dentro do lúmen de um paciente, ou um in- divíduo humano ou animal. O lúmen pode ser, por exemplo, uma vagina, cérvice, útero, ou parte do trato gastrointestinal, tal como o reto.

Após o dispositivo de administração de fármaco ser localizado no lúmen, o dispositivo de administração de fármaco pode gerar ou liberar ativamente a substância de acentuação de permeabilidade no lúmen ou pa- rede lateral mucosa. O dispositivo de administração de fármaco pode então liberar o fármaco para uma região do tecido mucoso rompido pela substân- cia de acentuação de permeabilidade. A aplicação dessa substância pode vantajosamente acentuar a taxa de transferência de fármaco e/ou quantida- des capazes de passar não degradadas através da barreira mucosa, otimi- zando desse modo a eficácia da administração transmucosa do fármaco. Em algumas modalidades, uma substância de acentuação de permeabilidade e o fármaco estão contidos em repositórios de armazena- mento separados no dispositivo. Por exemplo, como ilustrado na figura 1, um dispositivo de administração transmucosal de fármaco 10 pode ser fornecido tendo um alojamento 16 que compreende um repositório de acentuador de permeabilidade 18, um repositório de fármaco 20 e um módulo de controle 34. O alojamento 16 pode ser configurado para localização dentro de um lúmen 12, tendo um tecido mucoso 14. O alojamento 16 inclui um dosador de acentuador de permeabilidade para liberar a substância de acentuação de permeabilidade contida no repositório de acentuador de permeabilidade 18 e um dosador de fármaco para liberar o fármaco contido no repositório de fármaco 20.

O dosador de acentuador de permeabilidade pode incluir um bo- cal 26 e um atuador 22 que são configurados juntos para liberar a substância de acentuação de permeabilidade em uma direção axial a partir do aloja- mento 16 (isto é, fora da extremidade do alojamento 16 no lúmen 12). O do- sador de fármaco pode também incluir um bocal 28 e um atuador 24 que estão juntos configurados para liberar o fármaco axialmente a partir do alo- jamento 16. Embora o exemplo atual ilustre uma disposição de administra- ção axial, o dispositivo pode também ser configurado para injetar a substân- cia de acentuação de permeabilidade e o fármaco em uma direção radial (isto é, fora da parede lateral do alojamento 16 na direção do tecido mucoso 14). Por exemplo, em modalidades alternativas, os bocais 26 e 28 podem ser posicionados em uma ou mais laterais do alojamento voltado para o teci- do mucoso 14.

O módulo de controle 34 inclui uma fonte de energia 32, tal co- mo uma bateria, e o controlador 30. O controlador 30 pode ser configurado para controlar o intervalo de tempo e a seqüência de administração do fár- maco e acentuador de permeabilidade, independentemente, controlando o atuador 22 e o atuador 24. Como é descrito em mais detalhes a seguir, vá- rios mecanismos atuadores podem ser usados para os atuadores 22 e 24 para liberar o acentuador de permeabilidade e fármaco do alojamento via um processo de deslocamento positivo.

Em algumas modalidades, a substância de acentuação de per- meabilidade é gerada fora do alojamento e o fármaco está contido em um repositório de armazenamento separado no dispositivo. Por exemplo, como ilustrado na figura 4, um dispositivo de administração transmucosal de fár- maco pode ser fornecido tendo um alojamento 36 contendo um repositório de fármaco 56, um reservatório de bomba 58, e um módulo de controle 50. Um arranjo de elementos eletroquímicos 38 é fornecido no exterior do aloja- mento 36 para gerar uma substância de acentuação de permeabilidade em um ou mais períodos enquanto o alojamento 36 é implantado dentro de um lúmen 12. Como ilustrado na figura 5, o arranjo de elementos eletroquímicos 38 pode ser situado em torno da parede lateral longitudinal do alojamento 36. Alternativamente, o arranjo de elementos eletroquímicos pode ser forne- cido dentro do alojamento 36 para gerar a substância de acentuação de permeabilidade dentro do alojamento 36. Cada elemento eletroquímico 38 pode compreender um primeiro par de eletrodos 60 e um segundo par de eletrodos 62. Um mecanismo para gerar uma substância de acentuação de permeabilidade (H2O2) usando os elementos eletroquímicos 38 é descrito em mais detalhes abaixo. Um arranjo de bocais de administração 40 que são fluidamente

conectados ao repositório de fármaco 56 pode ser fornecido na lateral do alojamento 36 para liberar fármaco no tecido mucoso 14. Em outras modali- dades, um ou mais bocais de administração podem ser localizados na ex- tremidade do alojamento 36 para liberar o fármaco em uma direção axial. Em tais modalidades, um ou mais elementos eletroquímicos podem ser loca- lizados na extremidade do alojamento 36 ou proximais a ela para gerar a substância de acentuação de permeabilidade próxima ao sítio de administra- ção do fármaco.

Uma bomba de deslocamento de volume de gás interno pode ser fornecida no reservatório de bomba 58 ou adjacente a ele para ativar a administração do fármaco contido no repositório de fármaco 56 via um pro- cesso de deslocamento positivo. Em uma modalidade, a bomba pode incluir um catodo 44 e um anodo 46 que contatam água ou uma solução aquosa dentro do reservatório de bomba 58. Um canal 42 pode ser fornecido no alo- jamento 36 para permitir que secreções aquosas do tecido mucoso 14 en- trem no canal 42 e contatem o catodo 44 e o anodo 46. Em outras modali- dades, um canal 42 que está em comunicação de fluido com o espaço inter- no do lúmen pode ser omitido e os eletrólitos podem ser fornecidos integra- dos no dispositivo. Por exemplo, o reservatório de bomba 58 pode compre- ender uma solução iônica tal como nitrilo de sódio. Alternativamente, o re- servatório de bomba 58 pode conter água desionizada, e um eletrólito sólido pode ser fornecido em lugar do canal 42 tal que o eletrólito sólido contate as superfícies do catodo 44 e do anodo 46 voltadas para o canal 42. Um meca- nismo para gerar um gás dentro do reservatório de bomba 58 usando o ca- todo 44 e o anodo 46 é descrito em mais detalhes a seguir.

O módulo de controle 50 inclui uma fonte de energia 54, tal co- mo uma bateria, e o controlador 52. O controlador 52 pode ser configurado para controlar o intervalo de tempo e a seqüência de administração do fár- maco e acentuador de permeabilidade, independentemente, aplicando po- tenciais elétricos aos elementos eletroquímicos 38 e o catodo 44 e o anodo 46. Como é descrito em mais detalhes abaixo, vários outros mecanismos atuadores podem ser usados para liberar o fármaco do alojamento via um processo de deslocamento positivo.

O alojamento é geralmente configurado para facilitar a imple- mentação do dispositivo de administração de fármaco dentro de um lúmen mucoso. Em algumas modalidades, o dispositivo pode ser localizado dentro do lúmen por inserção no lúmen via um orifício externo do corpo. Conse- quentemente, em algumas modalidades, o alojamento é moldado e dimensi- onado para permitir a inserção e localização, isto é, implementação, do dis- positivo dentro do lúmen destinado via o orifício externo do corpo. Especifi- camente, o alojamento pode ser moldado e dimensionado para inserção e localização vaginal, cervical, uterina, ou retal. Os materiais de construção, tamanho, forma e superfície e outras características do alojamento de dispo- sitivo são configurados tal que o dispositivo pode ser implantado no lúmen mucoso, retido fixamente no lúmen durante a operação do dispositivo, e ge- ralmente restaurado a partir do lúmen após a operação do dispositivo ou quando se deseja remover. A configuração do dispositivo é baseada no sítio Iuminal particular e considerações anatômicas humanas ou animais, para implantação com desconforto mínimo ao paciente.

O alojamento pode incluir um ou mais repositórios dispostos dentro deste para conter fármacos e/ou substâncias de acentuação de per- meabilidade. O alojamento pode também conter dosadores para liberar o fármaco e/ou a substância de acentuação de permeabilidade e um módulo de controle para controlar a administração e dosagem do fármaco e/ou subs- tância de acentuação de permeabilidade. Os dosadores podem incluir bocais para liberar o fármaco e/ou substâncias de acentuação de permeabilidade através deles. Esses bocais podem ser dispostos para injetar o fármaco e/ou substância de acentuação de permeabilidade em uma direção axial em rela- ção ao alojamento (isto é, fora de uma extremidade do alojamento), em uma direção radial em relação ao alojamento (isto é, fora de uma parede lateral do alojamento), ou em uma combinação dos mesmos. O fármaco e as subs- tâncias de acentuação de permeabilidade podem estar contidos em aloja- mentos separados. O armazenamento separado pode facilitar vantajosa- mente a formulação do fármaco, como certas coformulações podem apre- sentar dificuldades com a compatibilidade e/ou seleção de solvente.

O alojamento pode ser formado de qualquer material biocompa- tível. Ademais, o material do alojamento pode ser resistente à degradação no ambiente do lúmen. Exemplos de materiais adequados incluem aço ino- xidável, titânio e certos polímeros. O material que forma o alojamento pode incluir um revestimento para acentuar a biocompatibilidade e/ou operação do dispositivo.

Um dosador de fármaco é fornecido para liberar ativamente o fármaco do dispositivo de administração de fármaco por deslocamento posi- tivo. O fármaco pode ser armazenado no dispositivo em um repositório e liberado através de um ou mais bocais no lúmen ou tecido mucoso em mo- mentos selecionados. O dosador de fármaco pode ser disposto para liberar o fármaco do alojamento para uma região da barreira mucosa rompida pela substância de acentuação de permeabilidade.

O dosador de fármaco pode empregar vários elementos de des- locamento positivo para liberar o fármaco do dispositivo incluindo desloca- mento mecânico, deslocamento de expansão osmótica, deslocamento de volume de gás, compressão eletrostaticamente induzida, atuação piezelétri- ca, ou uma transformação de fase térmica/magneticamente induzida. O ele- mento de deslocamento positivo pode compreender uma válvula de adminis- tração atuável em combinação com uma cabeça de pressão estática. O ter- mo "deslocamento positivo", como usado aqui, geralmente refere-se a qual- quer processo onde o fármaco é liberado a partir do dispositivo de adminis- tração de fármaco sob força fornecida a partir de dentro do dispositivo de administração de fármaco. Consequentemente, o termo não se refere à difu- são química passiva do fármaco fora do dispositivo. Em algumas modalidades, o fármaco é armazenado dentro de

um repositório dentro do alojamento, e é ativamente liberado a partir do alo- jamento através de um ou mais bocais de administração por um elemento de deslocamento mecânico tal como um pistão ou mola. Por exemplo, na moda- lidade da figura 1, o módulo de controle integrado 34 pode seletivamente transmitir energia elétrica ou mecânica ao atuador 22, avançando o pistão do atuador 22 através do repositório de fármaco 20 e liberando o fármaco atra- vés do bocal de administração 28.

Em algumas modalidades, o fármaco é liberado por deslocamen- to de volume de gás. Por exemplo, como ilustrado na figura 4, o dispositivo pode incluir um reservatório de bomba 58 contendo água ou uma solução aquosa. Um par de eletrodos (um catodo 44 e um anodo 46) pode ser forne- cido dentro do reservatório de bomba 58 para gerar um gás, tal como oxigê- nio. Uma passagem 42 é fornecida entre os eletrodos para permitir que a água de dentro do lúmen 12 troque prótons e elétrons com a água ou solu- ção aquosa dentro do reservatório de bomba 58. Em outras modalidades, um canal 42 que está em comunicação de fluido com o espaço interno do lúmen pode ser omitido e os eletrólitos podem ser fornecidos integrados no dispositivo. Por exemplo, o reservatório de bomba 58 pode compreender uma solução iônica tal como nitrito de sódio. Alternativamente, o reservatório de bomba 58 pode conter água desionizada, e um eletrólito sólido pode ser fornecido em lugar do canal 42 tal que o eletrólito sólido contate as superfí- cies do catodo 44 e do anodo 46 cotadas para o canal 42.

Um potencial elétrico de aproximadamente I1OVou mais pode ser aplicado aos eletrodos para gerar O2 no anodo. A reação no anodo é descrita pela EQ. 1. Na água, no catodo negativamente carregado, uma rea- ção de redução acontece, com os elétrons do catodo sendo fornecidos aos cátions de hidrogênio para formar o gás hidrogênio como mostrado na EQ. 2. A pressão exercida pelo oxigênio e hidrogênio gerados leva o pistão 48 a avançar para o repositório de fármaco 56, levando, desse modo, o fármaco a liberar através dos bocais de administração 40 no lúmen 12 ou no tecido mucoso 14. A produção de oxigênio e hidrogênio pode ser controlada por um módulo de controle integrado 50 que é fornecido integrado ao dispositivo no alojamento 36. O módulo de controle 50 pode incluir uma fonte de energia 54, tal como uma bateria, e um controlador 52 que é programado para forne- cer o potencial elétrico ao catodo 44 e ao anodo 46 em um momento sele- cionado.

2H20 (I) -> O2 (g) + 4H+ (aq) + 4e EQ. 1

2H+ (aq) + 2e -» H2 (g) EQ. 2

Outros elementos de deslocamento positivo podem ser mais bem entendidos com relação às figuras 7 e 8. Nesses exemplos, um fármaco contido em um repositório de fármaco 56 é liberado pelo alargamento do componente 64. O componente 64 pode ser, por exemplo, um material ex- pansível (tal como um gel expansível) ou um repositório alargável. Em algu- mas modalidades, o fármaco é liberado por deslocamento de expansão os- mótica. Opcionalmente, uma válvula 66 pode ser fornecida para controlar seletivamente o ingresso de água no repositório ou material expansível. A água do lúmen 12 pode ser direcionada para um repositório ou material ex- pansível, causando o repositório ou material expansível para expandir em volume. A expansão do repositório ou material expansível pode deslocar um volume de fármaco contido dentro do alojamento, levando o fármaco a ser liberado a partir do dispositivo no lúmen. A atuação da válvula 66 pode ser controlada pelo módulo de controle integrado 50.

Em outras modalidades, o fármaco pode ser liberado por uma força expansiva fornecida por Uma transformação de fase induzida. Por e- xemplo, o componente 64 pode compreender um reservatório expansível contendo um material de fase transformável, que pode ser qualquer líquido ou sólido que passará por uma transição de fase de sólido ou líquido para gás quando aquecido ou submetido a um campo eletromagnético. Quando o material se transforma em um gás, o material se expande e avança através do repositório de fármaco 56 para liberar o fármaco a partir do dispositivo. A atuação da transformação de fase pode ser controlada pelo módulo de con- trole integrado 50.

Em outras modalidades, o fármaco pode ser positivamente des- locado e liberado a partir do alojamento por compressão eletrostaticamente induzida ou usando um atuador piezelétrico. Por exemplo, um atuador elas- tomérico dielétrico ou atuador piezelétrico pode ser disposto tal que uma mudança na tensão ou corrente no atuador leva este a exercer uma força compressiva sobre o fármaco no repositório de fármaco. Essa força com- pressiva pode levar o fármaco a ser liberado a partir do dispositivo. A atua- ção do atuador pode ser controlada pelo módulo de controle integrado.

Em outras modalidades, o deslocamento positivo do fármaco pode ser alcançado usando uma cabeça de pressão estática e uma válvula atuável. A válvula pode ser operada, por exemplo, de um modo análogo para dosagem modulada por amplitude ou pode ser operada de um modo digital para dosagem modulada por frequência/ciclo de trabalho. A pressão de ca- beça estática pode ser fornecida carregando-se o fármaco no dispositivo sob pressão ou o dispositivo pode ser pressurizado após o fármaco ser carrega- do no dispositivo.

Vários fármacos podem ser administrados a partir do dispositivo

de administração de fármaco. O fármaco pode ser uma proteína ou um pep- tídeo. Por exemplo, em algumas modalidades, o dispositivo de administra- ção de fármaco pode ser usado para administrar hormônios ou esteroides, incluindo, mas não limitado a hormônios de estimulação de folículos, hormô- nio da paratireoide, hormônio luteinizante, hormônio de administração de gonadotropina (GnRH)1 estradiol, progesterona, melatonina, serotonina, tiro- xina, triidotironina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, hormônio antimuleri- ano, adiponectina, hormônio adrenocorticotrópico, angiotensinogênio, angio- tensina, hormônio antidiurético, peptídeo atrial-natriurético, calcitonina, cole- cistocinina, hormônio de administração de corticotropina, eritropoietina, gas- trina, grelina, glucagon, hormônio de administração de hormônio do cresci- mento, gonadotropina coriônica humana, lactogênio placentário humano, hormônio do crescimento, inibina, insulina, fator de crescimento similar à insulina, leptina, hormônio estimulante de melanócito, orexina, oxitocina, pro- lactina, relaxina, secretina, somatostatina, trombopoietina, hormônio estimu- lante do crescimento, hormônio de administração de tirotropina, cortisol, al- dosterona, testosterona, desidroepiandrosterona, androstenediona, diidrotes- tosterona, estrona, estriol, calcitriol, calcidiol, prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclina, tromboxano, hormônio de administração de prolactina, Iipotro- pina, peptídeo natriurético do cérebro, neuropeptídeo Y, histamina, endoteli- na, encefalina, renina e polipeptídeo pancreático. Em algumas modalidades, o dispositivo de administração de

fármaco pode ser usado para administrar moléculas de sinalização de citoci- na ou agentes imunomoduladores que são usados na comunicação celular. Essas moléculas geralmente compreendem proteínas, peptídeos ou glico- proteínas. As moléculas de sinalização de citocina incluem, por exemplo, a família de feixe de quatro hélices α que inclui a subfamília IL-2 (por exemplo, eritropoietina (EPO) e trombopoietina (THPO)), a subfamília interferon (IFN) e a subfamília IL-10. As moléculas de sinalização de citocina também inclu- em as famílias IL-1, IL-18 e IL-17.

Em algumas modalidades, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado para administrar fármacos para gerenciamento de dor, incluindo, mas não limitados a corticosteroides, opioides, antidepressi- vos, anticonvulsivos (medicações anticonvulsivas), fármacos anti-inflama- tórios não esteroidais, inibidores de COX2 (por exemplo, rofecoxibe e cele- coxibe), antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina), carbamazepi- na, gabapentina e pregabalina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diamorfina e petidina.

Em algumas modalidades, o dispositivo de administração de

fármaco pode ser usado para administrar fármacos cardiovasculares. Exem- plos de fármacos cardiovasculares que podem ser administrados com o dis- positivo incluem peptídeo natriurético tipo B (BNP), peptídeo natriurético atri- al (ANP), fator natriurético atrial (ANF)1 hormônio natriurético atrial (ANH), e atriopeptina. Os fármacos cardiovasculares que podem ser administrados pelo dispositivo também incluem, por exemplo, agentes antiarrítmicos, tal como Tipo I (bloqueadores de canal de sódio), incluindo quinidina, lidocaína, fenitoína, propafenona; Tipo Il (bloqueadores beta), incluindo metoprolol; Tipo Ill (bloqueadores do canal de potássio), incluindo amiodarona, dofetili- da, sotalol; Tipo IV (bloqueadores do canal de cálcio lentos), incluindo diltia- zem, verapamil; Tipo V (glicosídeos cardíacos), incluindo adenosina e digo- xina. Outros fármacos cardiovasculares que podem ser administrados pelo dispositivo incluem inibidores de ACE, tal como, por exemplo, captopril, ena- lapril, perindopril, ramipril; antagonistas do receptor de angiotensina II, tal como, por exemplo, candesartana, eprosartana, irbesartana, losartana, tel- misartana, valsartana; bloqueador beta; e bloqueador do canal de cálcio.

O fármaco pode ser formulado com um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis quando necessário para facilitar o armazena- mento do fármaco e a administração a partir do dispositivo. Em uma modali- dade, o fármaco pode estar em uma solução líquida ou suspensão. O fárma- co pode estar na forma de micropartículas ou nanopartículas. O solvente ou veículo pode ser aquoso ou orgânico.

Um dosador de acentuador de permeabilidade pode ser forneci- do para liberar uma substância de acentuação de permeabilidade a partir do alojamento. A substância de acentuação de permeabilidade pode ser arma- zenada no dispositivo ou pode ser gerada pelo dispositivo. Como usados aqui, os termos "dosador" e "parte de administração", quando se referindo ao acentuador de permeabilidade ou substância de acentuação de permeabili- dade, significam a parte ou características do dispositivo que liberam, geram ou liberam e geram o acentuador de permeabilidade ou substância de acen- tuação de permeabilidade.

Em uma modalidade, a substância de acentuação de permeabi-

lidade é armazenada em um repositório e então liberada a partir do dispositi- vo via difusão ou um processo ativo, tal como um processo de deslocamento positivo. Quaisquer dos exemplos anteriormente descritos de mecanismos de deslocamento positivo, incluindo, mas não limitados a deslocamento me- cânico, deslocamento de expansão osmótica, deslocamento de volume de gás, compressão eletrostaticamente induzida, atuação piezelétrica, trans- formação de fase induzida térmica/magneticamente, ou uma válvula de ad- ministração atuável em combinação com uma cabeça de pressão estática podem também ser usados para liberar uma substância de acentuação de permeabilidade a partir de um repositório.

Em algumas modalidades, a substância de acentuação de per- meabilidade é gerada pelo dispositivo dentro ou fora do alojamento. Em cer- tas modalidades, a substância de acentuação de permeabilidade é gerada in vivo. Por exemplo, o alojamento pode compreender um dosador externo pa- ra gerar e liberar peróxido de hidrogênio (H2O2) no tecido mucoso. A gera- ção de peróxido de hidrogênio pode ser executada usando água, eletricidade e oxigênio. A água pode ser fornecida no dispositivo ou pode ser obtida a partir do ambiente dentro do lúmen. A eletricidade pode ser fornecida por uma fonte de energia integrada. O oxigênio pode ser fornecido para a reação dissolvendo-se oxigênio em um fluido contido no dispositivo, seqüestrando ou fornecendo ar ao dispositivo, ou por geração eletroquímica.

Como ilustrado na figura 4, uma arranjo de elementos eletroquí- micos 38 pode ser fornecido no exterior do alojamento 36. Cada um dos e- Iementos eletroquímicos 38 pode compreender dois conjuntos de eletrodos isolados e membranas trocadoras de prótons. Um primeiro par de eletrodos pode ser disposto tal que o anodo se estende para longe do alojamento 36 até o lúmen 12. Um potencial elétrico de aproximadamente 1,0 V ou mais pode ser aplicado a esse eletrodo para gerar O2 no anodo a partir de água presente no lúmen 12. A reação no anodo é descrita pela EQ. 1. Um segun- do par de eletrodos, que pode estar adjacente ao primeiro par de eletrodos pode ser disposto tal que o catodo se estende para longe do alojamento 36 até o lúmen 12. Um potencial elétrico de aproximadamente 1,6 V a aproxi- madamente 2,0 V pode ser aplicado a esse eletrodo para gerar H2O2 no ca- todo. A reação no catodo é descrita pela EQ. 3.

O2 + 2H+ (aq) + 2e- H2O2 (aq) EQ. 3

A produção de H2O2 pode ser controlada por um módulo de con- trole integrado 50 que é fornecido integrado ao dispositivo no alojamento 36. O módulo de controle 50 pode incluir uma fonte de energia 54, tal como uma bateria, e um controlador 52 que é programado para ativar os elementos ele- troquímicos 38 em um ou mais momentos selecionados.

Várias substâncias de acentuação de permeabilidade podem ser fornecidas. O termo "substância de acentuação de permeabilidade" refere-se a substâncias que facilitam a administração de um fármaco através do tecido mucoso. O termo abrange acentuadores químicos que, quando aplicados ao tecido mucoso, tornam o tecido mais permeável ao fármaco e inibidores de enzima que impedem a degradação do fármaco por enzimas do tecido mu- coso. Os acentuadores químicos incluem tais substâncias como sulfóxido dimetila (DMSO), peróxido de hidrogênio (H202), propileno glicol, ácido olei- co, álcool cetílico, cloreto de benzalcônio, Iauril sulfato de sódio, miristato de isopropila, Tween 80, sulfóxido dimetila, dimetil formamida, dimetil acetami- da, Iauroil sarcosinato de sódio, monolaurato de sorbitana, metano de metil sulfonila, Azone, terpenos, fosfolipase C dependente de fosfatidilcolina, triacil glicerol hidrolase, fosfatase ácida, fosfolipase A2, e soluções salinas concen- tradas (por exemplo, PBS e NaCI).

Os inibidores de enzima incluem inibidores reversíveis e inibido- res irreversíveis. Os inibidores reversíveis incluem, por exemplo, inibidores de protease e antirretrovirais, tal como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfi- navir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir e daruna- vir. Os inibidores irreversíveis incluem, por exemplo, di-isopropilfluorofosfato (DFP), α-difluorometilornitina (DFMO), tripanotiona redutase, metotrexato, alopurinol, e aciclovir.

Um módulo de controle é fornecido para controlar a administra- ção da substância de acentuação de permeabilidade e fármaco no tecido mucoso. O módulo de controle pode ser fornecido integrado ao dispositivo de administração de fármaco no alojamento. O módulo de controle pode in- cluir uma fonte de energia e um controlador. A fonte de energia pode ser qualquer fonte de energia mecânica ou elétrica, tal como uma bateria ou cé- lula de combustível. O controlador pode ser programável ou pode ser pré- programado para liberar a substância de acentuação de permeabilidade e fármaco de acordo com uma programação pré-designada.

Em algumas modalidades, o módulo de controle pode ainda compreender um ou mais sensores para analisar o ambiente em torno do dispositivo ou dentro do lúmen. Por exemplo, um sensor pode ser emprega- do para detectar a presença de uma enzima de degradação de fármaco no lúmen. Em tais modalidades, o controlador pode ser ainda configurado para liberar o fármaco após a redução da enzima de degradação de fármaco ser detectada ou outras condições ambientais adequadas serem detectadas pa- ra administração de fármaco. Em algumas modalidades, o módulo de controle pode ainda

compreender um receptor sem fio para receber sinais de controle sem fio a partir de um dispositivo de transmissão desacoplado separado. Em certas modalidades, o dispositivo pode ser implantado no lúmen pelo paciente ou um médico, e, portanto, o paciente ou médico pode atuar a administração do acentuador de permeabilidade e fármaco usando o dispositivo de transmis- são para transmitir sinais de controle ao dispositivo localizado. Ademais, em algumas modalidades, o receptor de módulo de controle e o dispositivo de transmissão podem ser ambos transceptores capazes de transmitir e rece- ber sinais de controle e outras comunicações um a partir do outro. Conse- quentemente, em certas modalidades, o transceptor de módulo de controle pode transmitir dados relevantes à operação do dispositivo, tal como dados considerando as dosagens já administradas, a programação de dosagem, o nível de fármaco ou substância de acentuação de permeação restante nos repositórios, e a carga de bateria restante, bem como, dados relevantes ao ambiente do lúmen, tal como dados detectados ou medidos por um sensor integrado. Em algumas modalidades, o módulo de controle pode também ser ligado sem fio.

Em várias modalidades, o dispositivo pode ser configurado para operação sem fio, por exemplo, seguindo a implantação no indivíduo huma- no ou animal. Em tais casos, o dispositivo inclui os componentes de teleme- tria apropriados como mostrado na técnica. Por exemplo, a atuação de ad- ministração e/ou geração da substância de acentuação de permeação e/ou a administração de fármaco pode ser feita a partir de um controlador remoto, por exemplo, externo ao indivíduo humano ou animal. Geralmente, a teleme- tria (isto é, a transmissão e recebimento) é executada usando uma primeira bobina para acoplar indutivamente energia eletromagnética a uma segunda bobina correspondente/compatível. Os meios para fazer isso são bem esta- belecidos, com vários esquemas de modulação tal como modulação de am- plitude ou freqüência usada para transmitir os dados na freqüência de uma portadora. A escolha da freqüência da portadora e do esquema de modula- ção dependerá da localização do dispositivo e da largura de banda exigida, entre outros fatores. Outros sistemas de telemetria de dados conhecidos na técnica também podem ser usados. Em outro caso, o dispositivo é configu- rado para ser remotamente ligado, ou carregado. Por exemplo, o dispositivo pode incluir um transdutor para receber energia sem fio transmitida ao dis- positivo, circuito para direcionar ou converter a energia recebida em uma forma que possa ser usada ou armazenada, e se armazenada, um dispositi- vo de armazenamento, tal como uma bateria recarregável ou capacitor. Em ainda outro caso, o dispositivo é tanto ligado sem fio quanto controlado sem fio.

Os métodos são fornecidos para administração transmucosal de fármaco usando dispositivos intraluminais. O método inclui localizar o dispo- sitivo de administração de fármaco dentro do lúmen de um paciente. O paci- ente pode ser um ser humano ou outro animal mamífero (por exemplo, vaca, cavalo, porco, ou cachorro). Os métodos incluem várias terapias médicas e veterinárias, bem como aplicações agrícolas em animais. O lúmen pode ser, por exemplo, uma vagina, cérvice, útero, bexiga, ou reto. O dispositivo pode ser adaptado para contatar essencialmente qualquer superfície de tecido mucoso. O dispositivo pode ser localizado no lúmen inserindo-se o dispositi- vo através de um orifício externo do paciente no lúmen. Em algumas modali- dades, o dispositivo pode estar em uma forma que pode ser oralmente ad- ministrado para administração de um fármaco via o tecido mucoso do trato gastrointestinal.

Após o dispositivo de administração de fármaco está localizado

no lúmen mucoso, ele pode gerar ou liberar ativamente a substância de a- centuação de permeabilidade diretamente no lúmen ou parede lateral muco- so. A geração ou administração da substância de acentuação de permeabili- dade pode ser atuada por um módulo de controle integrado em um tempo selecionado. O dispositivo de administração de fármaco pode então liberar o fármaco para uma região do tecido mucoso rompido pela substância de a- centuação de permeabilidade. Esses método e seqüência de administração podem reduzir ou evitar vantajosamente a degradação do fármaco, particu- larmente um fármaco de proteína, que pode, de outra forma, ocorrer na su- perfície mucosa sem a acentuação de permeação. A administração do fár- maco a partir do dispositivo pode também ser ativada pelo módulo de contro- le em outro momento selecionado após a substância de acentuação de per- meabilidade ter sido liberada ou ter rompido o tecido mucoso.

Como ilustrado na figura 1, o dispositivo de administração transmucosal de fármaco 10 pode ser localizado em um lúmen 12. O dispo- sitivo de administração de fármaco 10 pode ser mantido no lugar através de engate por atrito entre o tecido mucoso 14 e o alojamento 16. Como ilustra- do na figura 2, uma substância de acentuação de permeabilidade pode en- tão ser liberada a partir do repositório 18 através do bocal 26 via atuação do atuador 22. A atuação do atuador 22 pode ser controlada pelo módulo de controle 34. Como ilustrado na figura 3, após o acentuador de permeação ter rompido o tecido mucoso inibindo a atividade enzimática ou tornando o teci- do mucoso 14 mais permeável ao fármaco, o fármaco é liberado a partir do repositório 20 através do bocal 28 via a atuação do atuador 24. A atuação do atuador 24 pode também ser controlada pelo módulo de controle 34. O dis- positivo pode então ser removido do lúmen.

Com relação à figura 4, nas modalidades em que a substância

de acentuação de permeação é gerada pelo dispositivo, o módulo de contro- le 50 pode primeiro atuar o arranjo de elementos eletroquímicos 38 para ge- rar a substância de acentuação de permeação. Após a substância de acen- tuação de permeação ser gerada, o módulo de controle 50 pode atuar a ad- ministração do fármaco aplicando um potencial elétrico ao catodo 44 e ao anodo 46. Como ilustrado na figura 6, à medida que o gás é gerado dentro do reservatório de bomba 58, o pistão 48 avança através do repositório de fármaco 56, levando o fármaco a ser liberado através dos bocais 40. O dis- positivo pode então ser removido do lúmen. Com relação à figura 7, nas modalidades em que um material

expansível ou repositório alargável é usado, o acentuador de permeação é primeiro gerado ou liberado a partir do dispositivo. Por exemplo, o módulo de controle 50 pode aplicar um potencial elétrico a cada um dos elementos ele- troquímicos 38 para gerar a substância de acentuação de permeação. A vál- vua 66 pode então ser atuada para permitir o ingresso de água no material expansível ou reservatório expansível 64. Alternativamente, o módulo de controle 50 pode atuar a indução de uma mudança de fase de um material no reservatório expansível 64. Por exemplo, o módulo de controle 50 pode atuar um elemento de aquecimento para aquecer o material de mudança de fase ou pode atuar um circuito que gera um campo eletromagnético. Como ilustrado na figura 8, o alargamento do material ou reservatório expansível 64 força o fármaco para fora dos bocais 40 e para o tecido mucoso 14.

O dispositivo e o método de administração de fármaco podem ser usados para várias aplicações médicas e terapêuticas. Em algumas mo- dalidades, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado para tratar a infertilidade em um indivíduo fêmea. Por exemplo, o dispositivo de administração de fármaco pode ser localizado na vagina (ou útero, ou outra parte do canal vaginal) de um indivíduo fêmea. O dispositivo de administra- ção de fármaco pode então liberar e/ou gerar uma substância de acentuação de permeabilidade no lúmen. Então, o dispositivo de administração de fár- maco pode liberar hormônio de estimulação de folículo para induzir a ovula- ção no indivíduo fêmea. Em algumas modalidades, o dispositivo de adminis- tração de fármaco pode ser configurado para liberar uma pluralidade de hormônios, incluindo hormônio de estimulação de folículo, hormônio Iuteini- zante, hormônio de administração de gonadotropina separadamente, ou em combinação, em seqüências apropriadas, em momentos apropriados, e em quantidades apropriadas para tratar a infertilidade. O dispositivo pode tam- bém liberar estradiol para regular a produção natural de hormônios no indiví- duo fêmea. A programação e as quantidades de dosagem apropriada podem ser determinadas por um no campo de farmacologia reprodutiva.

Em outra modalidade, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado para tratar diabetes dependente de insulina (diabetes Tipo I) em um indivíduo. O dispositivo de administração de fármaco pode ser locali- zado dentro de um lúmen do indivíduo. O dispositivo de administração de fármaco pode então liberar e/ou gerar uma substância de acentuação de permeabilidade no lúmen. Então, o dispositivo de administração de fármaco pode liberar insulina (Humulin R, Novolin R), insulina isofana (Humulin N, Novolin N), insulina Iispro (Humalog), insulina aspart (NovoLog), insulina glargina (Lantus) ou insulina determir (Levemir) ao paciente em um momento ou momentos selecionados.

Em outra modalidade, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado para tratar diabetes mellitus (diabetes Tipo II) em um indiví- duo. O dispositivo de administração de fármaco pode ser localizado dentro de um lúmen do indivíduo. O dispositivo de administração de fármaco pode então liberar e/ou gerar uma substância de acentuação de permeabilidade no lúmen. Então, o dispositivo de administração de fármaco pode liberar e- xenatida ao paciente em um momento ou momentos selecionados.

Em outra modalidade, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado para tratar câncer no seio ou no ovário em um indivíduo. O dispositivo de administração de fármaco pode ser localizado dentro de um lúmen do indivíduo, tal como a vagina para um indivíduo fêmea. O dispositi- vo de administração de fármaco pode então liberar e/ou gerar uma substân- cia de acentuação de permeabilidade no lúmen. Então, o dispositivo de ad- ministração de fármaco pode liberar abraxano (ou outro fármaco eficaz no tratamento ou gerenciamento de câncer) ao paciente em um momento ou momentos selecionados.

Em outra modalidade, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado para tratar HIV/AIDS em um indivíduo. O dispositivo de ad- ministração de fármaco pode ser localizado dentro de um lúmen do indivíduo e pode então liberar e/ou gerar uma substância de acentuação de permeabi- lidade no lúmen. Então, o dispositivo de administração de fármaco pode libe- rar Abacavir (ABC) ou Cidofovir (ou outro fármaco eficaz no tratamento ou gerenciamento de HIV/AIDS) ao paciente em um momento ou momentos selecionados. O dispositivo também pode ser usado para tratar outras doen- ças sexualmente transmitidas.

Em outra modalidade, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado para tratar herpes genital em um indivíduo. O dispositivo de administração de fármaco pode ser localizado dentro de um lúmen do indiví- duo, tal como dentro da vagina de um indivíduo fêmea. O dispositivo de ad- ministração de fármaco pode então liberar e/ou gerar uma substância de acentuação de permeabilidade no lúmen. Portanto, ele pode liberar aciclovir, fanciclovir, valaciclovir (ou outro fármaco eficaz no tratamento ou gerencia- mento de herpes genital) ao paciente em um momento ou momentos sele- cionados.

Em outra modalidade, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado para tratar diabetes insipidus em um indivíduo. O dispositivo de administração de fármaco pode ser localizado dentro de um lúmen do indivíduo. O dispositivo de administração de fármaco pode então liberar e/ou gerar uma substância de acentuação de permeabilidade no lúmen. Então, o dispositivo de administração de fármaco pode liberar desmopressina (ou ou- tro fármaco eficaz no tratamento ou gerenciamento de diabetes insipidus) ao paciente em um momento ou momentos selecionados.

Em outra modalidade, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado para tratar osteoporose em um indivíduo. O dispositivo de administração de fármaco pode ser localizado dentro de um lúmen do indiví- duo, tal como dentro da vagina de um indivíduo fêmea. O dispositivo de ad- ministração de fármaco pode então dispensar e/ou gerar uma substância de acentuação de permeabilidade no lúmen. Então, o dispositivo de administra- ção de fármaco pode liberar ibandronato, calcitonina, ou hormônio paratire- oide (ou outro fármaco eficaz no tratamento ou gerenciamento de osteopo- rose) ao paciente em um momento ou momentos selecionados.

Claims (27)

1. Dispositivo intraluminal para administração de fármaco via transmucosa, compreendendo: um alojamento configurado para implantação intraluminal em um indivíduo humano ou animal; uma parte de administração de fármaco que contém ao menos um fármaco, configurada para liberar o fármaco a partir do alojamento por deslocamento positivo; e uma parte de administração de acentuador de permeabilidade configurada para liberar ou gerar uma substância de acentuação de perme- abilidade para romper ao menos uma região de uma barreira mucosa adja- cente ao alojamento em um momento selecionado enquanto implantado de forma intraluminal no indivíduo humano ou animal, onde o dispositivo é operável para liberar o fármaco a partir do alojamento para uma região da barreira mucosa rompida pela substância de acentuação de permeabilidade.

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde o dispositi- vo é configurado para gerar a substância de acentuação de permeação in vivo.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde a parte de administração de acentuador de permeação compreende um elemento ele- troquímico.

4. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde a substân- cia de acentuação de permeação compreende peróxido de hidrogênio.

5. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde o aloja- mento é configurado para implantação intravaginal.

6. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde a substân- cia de acentuação de permeabilidade é armazenada em um primeiro reposi- tório e o fármaco é armazenado em um segundo repositório separado da substância de acentuação de permeabilidade.

7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde o fármaco compreende uma proteína ou peptídeo.

8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde o fármaco compreende um hormônio ou esteroide.

9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, adicionalmente compreendendo um receptor adaptado para receber energia ou sinais de controle a partir de um dispositivo de transmissão quando o dispositivo é implantado no lúmen.

10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, adicionalmente compreendendo um controlador configurado para sequenciar as operações da parte de administração de fármaco e parte de administração de acentua- dor de permeabilidade.

11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde a parte de administração de fármaco compreende um elemento de deslocamento positivo para liberar ativamente o fármaco do alojamento selecionado a partir do grupo que consiste em um elemento de deslocamento mecânico, um e- Iemento de deslocamento de expansão osmótica, um elemento de deslo- camento de volume de gás, um elemento de transformação de fase induzida magneticamente, um elemento de transformação de fase induzida termica- mente, um atuador piezelétrico, um elemento de compressão eletrostatica- mente induzido, uma válvula de administração atuável com uma cabeça de pressão estática e uma combinação dos mesmos.

12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde a subs- tância de acentuação de permeabilidade compreende um acentuador quími- co selecionado a partir do grupo que consiste em DMSO, peróxido de hidro- gênio, propileno glicol, ácido oleico, cetil álcool, cloreto de benzalcônio, Iauril sulfato de sódio, isopropil miristato, Tween 80, dimetil sulfóxido, dimetil for- mamida, dimetil acetamida, Iauroil sarcosinato de sódio, monolaurato de sorbitana, metil sulfonil metano, Azone, terpenos, fosfolipase C dependente de fosfatidilcolina, triacil glicerol hidrolase, fosfatase ácida, fosfolipase A2, e soluções salinas concentradas, e uma combinação dos mesmos.

13. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde a subs- tância de acentuação de permeabilidade compreende um inibidor enzimático selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de protease, antir- retrovirais, fluorofosfato di-isopropila (DFP)1 α-difluorometilornitina (DEMO), tripanotiona reductase, metotrexato, alopurinol, aciclovir, e uma combinação dos mesmos.

14. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, onde a parte de administração de acentuador de permeabilidade compreende um elemen- to de deslocamento positivo para liberar ativamente o fármaco do alojamento selecionado a partir do grupo que consiste em um elemento de deslocamen- to mecânico, um elemento de deslocamento de expansão osmótica, um e- Iemento de deslocamento de volume de gás, um elemento de transformação de fase induzida magneticamente, um elemento de transformação de fase induzida termicamente, um atuador piezelétrico, um elemento de compres- são eletrostaticamente induzido, uma válvula de administração atuável com uma cabeça de pressão estática e uma combinação dos mesmos.

15. Método para administração por via transmucosa local de um fármaco a um indivíduo humano ou animal, compreendendo: implantar um dispositivo de administração de fármaco dentro de um lúmen de tecido mucoso; liberar, ou gerar com o dispositivo uma substância de acentua- ção de permeabilidade tal que a substância de acentuação de permeabilida- de contata uma região do tecido mucoso; e liberar a partir do dispositivo de administração de fármaco um fármaco por um processo de deslocamento positivo tal que o fármaco é libe- rado à região do tecido mucoso que é contatado pela substância de acentu- ação de permeabilidade.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, onde o dispositi- vo de administração de fármaco é implantado dentro da vagina, útero, ou reto do indivíduo humano ou animal.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, onde o fármaco compreende uma proteína ou peptídeo.

18. Método, de acordo com a reivindicação 15, onde o processo de deslocamento positivo compreende deslocamento mecânico, desloca- mento de expansão osmótica, deslocamento de volume de gás, transforma- ção de fase magneticamente induzida, transformação de fase termicamente induzida, atuação piezelétrica, compressão eletrostaticamente induzida, des- locamento de cabeça de pressão estática através de uma válvula de admi- nistração atuável, ou uma combinação dos mesmos.

19. Método, de acordo com a reivindicação 15, onde a substân- cia de acentuação de permeação compreende peróxido de hidrogênio.

20. Método, de acordo com a reivindicação 15, onde a substân- cia de acentuação de permeabilidade compreende um acentuador químico selecionado a partir do grupo que consiste em DMSO1 propileno glicol, ácido oleico, cetil álcool, cloreto de benzalcônio, Iauril sulfato de sódio, isopropil miristato, Tween 80, sulfóxido dimetila, dimetil formamida, dimetil acetamida, Iauroil sarconsinato de sódio, monolaurato de sorbitana, metano metil sulfo- nila, Azone, terpenos, fosfolipase C dependente de fosfatidilcolina, triacil gli- cerol hidrolase, fosfatase ácida, fosfolipase A2, uma solução salina concen- trada, e uma combinação dos mesmos.

21. Método, de acordo com a reivindicação 15, onde a substân- cia de acentuação de permeabilidade compreende um inibidor enzimático selecionado a partir do grupo que consiste em inibidor enzimático seleciona- do a partir do grupo que consiste em inibidores de protease, antirretrovirais, di-isopropil fluorofosfato (DFP), α-difluorometilornitina (DEMO), tripanotiona redutase, metotrexato, alopurinol, aciclovir, e uma combinação dos mesmos.

22. Dispositivo intravaginal para administração transmucosal de fármaco, compreendendo: um alojamento configurado para implantação intravaginal em um indivíduo humano ou animal; um dosador de fármaco contendo um fármaco e tendo um ou mais bocais e um elemento de deslocamento positivo adaptado para liberar o fármaco a partir do alojamento através de um ou mais bocais por desloca- mento positivo; e um dosador de acentuador de permeabilidade configurado para liberar ou gerar uma substância de acentuação de permeabilidade para rom- per ao menos uma região de uma barreira mucosa adjacente ao alojamento em um momento selecionado enquanto implantado intravaginalmente no indivíduo humano ou animal, onde o dispositivo é operado para liberar o fármaco a partir do alojamento a uma região da barreira mucosa rompida pela substância de acentuação de permeabilidade.

23. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 22, onde o dosa- dor de acentuador de permeação compreende um ou mais elementos ele- troquímicos configurados para gerar peróxido de hidrogênio in vivo.

24. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 22, adicionalmen- te compreendendo um controlador configurado para controlar a atuação do elemento de deslocamento positivo e o dosador de acentuador de permeabi- lidade.

25. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 22, onde o ele- mento de deslocamento positivo é selecionado a partir do grupo que consis- te em um elemento de deslocamento mecânico, um elemento de desloca- mento de expansão osmótica, um elemento de deslocamento de volume de gás, um elemento de transformação de fase induzida magneticamente, um elemento de transformação de fase induzida termicamente, e uma combina- ção dos mesmos.

26. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 21, onde o fár- maco compreende uma proteína ou peptídeo.

27. Dispositivo médico, compreendendo: um alojamento configurado para implantação intraluminal em um indivíduo humano ou animal; e uma parte de administração de acentuador de permeabilidade configurada para liberar ou gerar peróxido de hidrogênio para romper ao menos uma região de uma barreira mucosa adjacente ao alojamento em um momento selecionado enquanto implantado de forma intraluminal no indiví- duo humano ou animal.