CN102600168A - 化合物枸椽酸西地拉非在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品 - Google Patents

Abstract

本发明公开了化合物枸椽酸西地拉非在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品，所述的信息治疗药物是治疗时不使药物直接接触人体，不消耗药物物质成份，只利用药物信息物理治疗，可达到化学治疗的效果，并扩大其治疗窗口千倍以上，避免化学治疗的副作用。枸椽酸西地拉非用作信息治疗药物使用后，有效成份含量没有改变，还可用作化学治疗常规制剂二次有效使用。

Description

化合物枸椽酸西地拉非在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种枸椽酸西地拉非新型药品。 

背景技术

化合物枸椽酸西地拉非(Sildenafil citrate)，化学名：1-[4-乙氧基-3-[5(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]苯碘酰)-4-甲基-呱嗪枸椽酸盐，化学分子式C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇，分子量666.70。性状为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。枸椽酸西地拉非为治疗性功能障碍药，临床用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。枸椽酸西地拉非的药品制剂有片剂、胶囊剂等。已知的枸椽酸西地拉非药物均是作为化学治疗药物的用途，是让化合物枸椽酸西地拉非分子进入人体(通过口服吸收进入血液)，分布至各组织，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用。在现有技术中枸椽酸西地拉非作为化学治疗药物用途，有着讫今不能克服的缺陷，一是对人体的毒副作用，其令人讨厌的不良反应，包括心梗、心源性猝死风险，心力失常、心力衰竭、低血压、脑出血、脑血栓形成，消化不良、腹泻、口干、呕吐、鼻塞、视物模糊等；二是治疗窗口小，由于存在对人体的毒副作用，能够使用的有效剂量很小，限制了治疗效果，口服给药的极量为一次100mg，一日150mg，超越极量则可致中毒；三是只有化学治疗药物一种用途，药物进入人体即被代谢分解或排泄，不能二次应用。 

发明内容

本发明的目的是针对化合物枸椽酸西地拉非作为化学治疗药物用途的缺陷，重新发现一种能够克服其缺陷的新用途、新方法，创造一种前所未有的新型产品。 

为了完成本发明的目的，本发明采用以下技术方案： 

取新合成的枸椽酸西地拉非原料(1)药(符合国家药典标准)粉末，也可加入载体辅料，用微孔载体材料(2)封装，再置入布有孔隙(5)的容器(4)内封装，在布有孔隙(5)的容器(4)上装配悬挂件，制成枸椽酸西地拉非信息治疗药品剂(12)，治疗时将其置于人体体表面使药物距皮肤1-10mm(优选2mm)处悬挂(固定)使用，优选人体脐部位置，使有孔隙(5)的一面贴皮肤，每日使用一次，每次使用4-6小时，或每日2次，每次2-3小时，通过枸椽酸西地拉非药物信息与人体信息受体反应，用药物信息物理治疗方法，达到治疗效果，而不是通过枸椽酸西地拉非药物物质分子进入人体与人体物质受体反应达到治疗效果。在本发明中枸椽酸西地拉非是作为一种信息治疗药物使用，而不是作为一种化学治疗药物使用。因此，枸椽酸西地拉非作为信息治疗药物使用后，由于作信息药物治疗不消耗枸椽酸西地拉非物质，不影响枸椽酸西地拉非含量，作信息药物治疗使用一个疗程后的药物原料，还可以第二次作为化学治疗药物使用，制成常规的口服制剂、注射剂及透皮吸收等制剂用于化学治疗，具有普通的枸椽酸西地拉非制剂的治疗效果。 

本发明所述的新合成枸椽酸西地拉非原料(1)粉末，是指完成合成生产时间在3个月以内的枸椽酸西地拉非药物原料，按干燥品计算，含C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇不少于99.0％。 

本发明所述的载体辅料，为天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠锰电气石、钙镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径100nm-10um。 

本发明所述的微孔载体材料(2)是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好。 

本发明所述的布有孔隙(5)的容器(4)为圆形、扁圆型或其他形状的盒体、袋体或其他形式的容器(4)，在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径0.3-3mm。 

本发明所述的悬挂件是能够利用一个支点，将药物悬空支撑的悬挂物或固定物，这些悬挂物或固定物是普通磁片(7)、绳、带、袋、架、钩或粘贴等。悬挂件是磁悬挂(卡)(8)或绳(带)悬挂装置(11)。所述的磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒的制备方法：磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒 的制作方法是：用塑料模具注塑生产内空直径5-10cm，高度0.5-1.5cm的扁圆形容器(4)盒，容器(4)盒下部的外面布若干直径0.1cm的孔隙(5)，容器(4)盒顶部内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖(6)，塑料盖(6)内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，与容器(4)盒顶面内置入的磁片(7)形成磁吸引力将塑料盖(6)吸住，在容器(4)盒顶面与塑料盖(6)内设有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器(4)盒与塑料盖(6)。所述绳(带)悬挂装置(11)是不安装磁悬挂(卡)(8)的容器(4)，安装绳(带)悬挂装置(11)连接。 

本发明所述的信息治疗药品剂(12)是药物封装后让其距离人体皮肤1-10mm，优选2mm悬空状使用的剂型，不让药物物质直接接触人体皮肤，没有药物物质成份吸收，只通过药物信息超导治疗疾病。 

本发明的制备方法包括：①称取3个月内新合成的枸椽酸西地拉非原料(1)药(C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇含量不低于99.0％)；②选择性的添加药物重量1-10％的载体辅料，优选的剂量5％，所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉，粒径100nm-10um；③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10-25℃，优选20℃，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；④将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包10-50克的重量，优选25克的剂量，将药物信息填料装入微孔载体材料(2)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(3)；⑤将分包后的药物信息填料包(3)装入布有孔隙(5)的容器(4)，每个容器(4)内装1包；⑥容器(4)上加悬挂件组合制成。 

为了便于理解本发明，以下对本发明所用的术语作进一步的解释。 

本发明所用术语“信息治疗药物”，是一种非化学治疗的药物。化学治疗药物是药物物质成份经常规的途径包括直接注射进入人体血液、口服吸收进入血液或者通过皮肤透皮吸收及粘膜吸收进入血液，进而分布于人体各组织系统，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用，药物分子在人体内被分解、代谢与排泄。而信息治疗药物治疗时不接触人体也不进入人体，不需要消耗药物物质成份，没药物分子进入人体，只利用药物分子信息调节人体机能，达到治疗效果，因而在人体内没有药物分子代谢，治 疗后在人体内或人体排泄物中亦检测不到该药物的物质成份。这也一种新的治疗方法，即药物信息物理疗法。 

本发明所用术语“药物二次应用”或“二次使用”是指药物可以被二次应用或二次使用。本发明发现了常识无法理解的药物的信息治疗用途，由于用作信息治疗药物没有药物物质被人体吸收与利用，药物信息治疗只利用于药物信息，没有消耗药物物质，药物的物质成份没有改变，有效含量没有降低，也就是说药物仍然符合化学治疗需要的标准，因而用作信息治疗用途后还可以二次作化学有效治疗用途，即药物二次有效应用或使用，不影响药物化学治疗的常规治疗效果。 

本发明术语“治疗窗口”，即疗效与副作用之比值。对治疗窗口大小的理解，如果药物对靶点和副作用位点的亲和性相差很大，且对靶点亲和力较强，那么它的“治疗窗口”(Therapeutic window)就大。治疗窗口足够大时，可以把剂量增加5倍、10倍，甚至50倍以上，而不会出现严重的副作用。理想情况下，作为一个新药开发者、医生或病人，你会希望患者服用药物在真靶点和其他作用位点之间有100倍或500倍以上的治疗窗口。要记住的是，决定对一大群人的剂量时，要考虑药物代谢速度的个体差异可能高达10倍，对某些病人来说，一个仅为10倍的治疗窗口等于没有窗口。实际上化合物枸椽酸西地拉非的常规化学治疗药物治疗窗口就很小，化合物枸椽酸西地拉非作为化学药物治疗窗口仅10倍左右，而作为信息治疗药物治疗窗口可达到千倍以上。 

本发明临床增加治疗窗口后，治疗的疾病包括用于治疗性功能障碍的各种疾病及肺动脉高压等。 

本发明可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂，扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。 

本发明发现了化合物枸椽酸西地拉非作为信息治疗药物的新用途，创造了一种全新的枸椽酸西地拉非药品新剂型，具有十分显著的进步意义： 

1、本发明极大的扩大了枸椽酸西地拉非的治疗窗口。由于本发明发现枸椽酸西地拉非信息治疗的方法，使用枸椽酸西地拉非治疗时没有枸椽酸西地拉非物质成份进入人体，从而避免了枸椽酸西地拉非讨厌的毒副作用， 使枸椽酸西地拉非的治疗窗口从只有10倍可以扩大到千倍以上，可提高枸椽酸西地拉非的治疗效果，克服枸椽酸西地拉非的副作用。同时，在使用已知常规剂型的枸椽酸西地拉非制剂疗效不理想时，增加本发明的使用，可增强枸椽酸西地拉非的疗效而不增加其毒副作用，成为枸椽酸西地拉非化学治疗的增效剂。 

2、本发明破天荒地实现了枸椽酸西地拉非药物的二次应用，枸椽酸西地拉非作为信息治疗药物使用，发挥了有效治疗作用，首次有效使用一个疗程(1至2个月为1个疗程)后，还可以二次使用重新作为化学治疗药物使用，可以大大降低药物治疗成本，增加药物的使用价值。同时由于对枸椽酸西地拉非的重复利用，减少药物浪费节省医药资源，减少制药工业带来的环境污染。 

3、本发明不需要使用现有常规药品制剂为了保证药物成份进入人体的稳定有效而不得不添加的大量辅料或助剂、稳定剂、赋形剂等非药物成份，也避免了这些非药物成份进入人体对人体的不利影响，同时也节省大量的辅助材料，减少药物制剂消耗。 

4、本发明使用简单、方便、安全、可靠、容易接受。特别是对于年老、体弱、儿童，或有意识障碍、智力障碍、行为障碍患者更适用。 

5、本发明还可以减少医院护理人员给药的麻烦，减轻其劳动强度，节省人力资源。 

附图说明

图1填料包示意图 

1、原料 

2、微孔载体材料 

3、填料包 

图2容器示意图 

4、容器 

5、孔隙 

6、塑料盖 

7、磁片 

8、磁悬挂(卡) 

9、子牙柱口 

10、盒盖 

图3容器顶部内面示意图 

图4容器顶部外面示意图 

图5药品信息治疗药品剂示意图 

11、绳(带)悬挂装置 

12、信息治疗药品剂 

具体实施方式

通过以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明内容。 

实施例 

按以下重量称取枸椽酸西地拉非原料(1)：枸椽酸西地拉非原料(1)(含量≥99％)600克，将原料(1)投入分装机，用微孔透气纸袋按每袋净重25克分装成24袋，热融封口，制成枸椽酸西地拉非药物信息填料包(3)。同时，另制作磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒35个。磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒的制作方法是：用塑料模具注塑生产内空直径5-10cm，高度0.5-1.5cm的扁圆形容器(4)盒，容器(4)盒下部的外面布若干直径0.1cm的孔隙(5)，容器(4)盒顶部内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖(6)，塑料盖(6)内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，与容器(4)盒顶面内置入的磁片(7)形成磁吸引力将塑料盖(6)吸住，在容器(4)盒顶面与塑料盖(6)内设有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器(4)盒与塑料盖(6)。24个磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒装入内容物的方法：打开容器(4)盒盖(10)，每个容器(4)盒装入一包枸椽酸西地拉非药物信息填料包(3)，盖上盒盖(10)并用502胶粘接密封，制成枸椽酸西地拉非信息治疗药品剂(12)。 

临床使用枸椽酸西地拉非信息治疗药品剂(12)与口服枸椽酸西地拉非片疗效比较观察，结果如下： 

1.资料与方法 

1.1临床资料32例ED患者。均为已婚男性，年龄22-70岁，身高162-196cm，体重55-85kg.采用国际勃起功能指数量表(IIEF-5)确诊，本组患者IIEF-5得分均≤21分。病使均超过3个月。在最近6个月内及本研究过程中，患者夫妻关系稳定。研究人员必须获得受试者签署的知情同意书。排除有明显影响阴茎勃起的生殖器先天性畸形和解剖学异常者、首次诊断为性欲低下者、有酒精中毒史或药物滥用史、患有严重的心理异常或精神异常者、过去6个月内有心肌梗死或脑溢血病史者，以及患有严重的心血管疾病者、目前正在服用任何剂型的硝酸酯创作素材或NO供体药物者、患有严重且未控制的糖尿病者、患有严重的高血压疾病或有低血压者、患有消化道患疡者、患有出血性疾病及有明显的肝肾功能异常者、曾做过白内障手术者、在筛选前2个月内曾服用可能导致ED的药物者、对枸椽西地拉非过敏者、正采用负压吸引(VCD)或ICI疗法以及其他药物治疗ED且不准备中断上述治疗者、受试者辅助检查中发现有临床意义的异常并可能干扰本试验研究结果者、过去3个月内参加过任何其它药物临床研究者。 

1.2治疗方法和疗效、安全性的评估治疗前患者签署知情同意书，填写IIEF-5量表，在4周清洗期间要求患者有4次以上的性尝试，清洗期后将患者随机分为观察组24例和对照组8例，分别使用枸缘酸西地拉非信息治疗药品剂(12)和安慰剂(为未装入西地拉非信息填料包(3)的空磁悬挂(卡)(8)盒容器(4))治疗12周。患者将其悬挂或固定在脐部，每日一次，每次4小时。不限饮食，使用后应有性刺激。使用12周后再次填写IIEF-5表。分析治疗前后量表总分和各个问题的得分的变化。 

随访16周。记录患者自签署知情同意书开始至最后一次随访之间，所发生的任何与治疗目的无关的事件，无论与试验药物是否有因果关系。包括可疑的不良药物反应，由于药物过量、滥用、停药、过敏或毒性产生的不良反应，明显无关的疾病，受伤或事故，体格检查发现的异常，实验室检查发现的异常等。 

1.3统计学方法采用SPSS16.0统计软件。采用描述性统计方法分析安全性，采用秩和检验比较两组疗效的差异，采用成对资料t检验对用药 后两组相对于基线的变化进行检验。分析人群包括全分析人群(FAS)、符合方案人群(PP)、和安全性分析人群。P≤0.05为差异有统计学意义。 

2.结果 

32例入选患者全部进入FAS人群，30例进入PP人群和安全性分析人群(治疗组23例，安慰剂组7例)，2例患者失访。两组患者治疗前后IIEF-5T得分见表1。 

表1两组患者IIEF-5量表得分比较 

使用过1个疗程后枸椽酸西地拉非信息治疗药品剂(12)内容物原料(1)含量测定，依据中国药典规定的枸椽酸西地拉非含量测定方法，测定其含量，结果：C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇干燥品含量为99.0％。 

Claims (7)

1.化合物枸椽酸西地拉非的新用途，其特征在于可用于制备信息治疗药物，所述的信息治疗药物是一种非化学治疗的药物，即治疗时不使药物直接接触人体，不使药物分子进入人体，不消耗药物物质成份，只利用药物分子信息调节人体机能，用药物信息物理治疗方法，达到治疗效果，在治疗时人体内没有药物分子代谢，在治疗后在人体内或人体排泄物中检测不到该药物的物质成份；在作为信息治疗药物使用一个疗程后，不改变药物的成份与含量，还可用作化学治疗药物制成常规制剂(如口服制剂、注射剂、透皮吸收制剂)二次有效治疗使用。

2.根据权利要求1所述的新用途，是采用化合物枸椽酸西地拉非原料(1)(含量≥99.0％)，用微孔载体材料(2)按治疗需要以不同重量分装并热融封口制成药物信息填料包(3)，置入表面布有若干孔隙(5)的容器(4)，悬挂固定在人体皮肤上，优选人体脐部位置，有孔隙(5)的一面贴皮肤，药物距离皮肤1-10mm，优选2mm，用药物信息超导治疗，避免药物的毒副作用。

3.根据权利要求1所述的新用途，制备的信息治疗药物，可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂，扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。

4.化合物枸椽酸西地拉非用于制备信息治疗药物的制备方法，其特征在于：①称取3个月内新合成的枸椽酸西地拉非原料(1)药(C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇含量不低于99.0％)；②选择性的添加药物重量1-10％的载体辅料，优选的剂量5％，所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉，粒径100nm-10um；③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10-25℃，优选20℃，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；④将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包10-50克的重量，优选25克的重量，将药物信息填料装入微孔载体材料(2)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(3)；⑤将分包后的药物信息填料包(3)装入布有孔隙(5)的容器(4)，每个容器(4)内1包；⑥容器(4)上加悬挂件组合制成。 

5.根据权利要求4所述的枸椽酸西地拉非原料(1)，是完成合成生产时间在3个月以内的枸椽酸西地拉非药物原料(1)，按干燥品计算，含C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇不少于99.0％；所述载体辅料，是天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠锰电气石、钙镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径100nm-10um；所述的微孔载体材料(2)，是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好；所述的容器(4)，是圆形、扁圆型或其他形状的盒体、袋体或其他形式的容器(4)，在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径0.3-3mm；所述的悬挂件，是能够利用一个支点，将药物悬空支撑的悬挂物或固定物，这些悬挂物或固定物是普通磁片(7)、绳、带、袋、架、钩或粘贴等。

6.化合物枸椽酸西地拉非信息治疗药品剂(12)，其特征在于由枸椽酸西地拉非药物信息填料包(3)、布有孔隙(5)的容器(4)、悬挂件组成，所述枸椽酸西地拉非药物信息填料包(3)重量为10克-50克，优选25克；所述的布有孔隙(5)的容器(4)，可多面布有若干孔隙(5)或一面布有若干孔隙(5)，优选容器(4)底部面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径0.2-2mm，优选1mm；所述的悬挂件，是磁悬挂(卡)(8)或绳(带)悬挂装置(11)，磁悬挂(卡)(8)是在容器(4)顶部面内凹处装有500-1500高斯磁量磁片(7)，在容器(4)顶部塑料盖(6)内面凹处装有500-1500高斯磁量的磁片(7)，依靠正负磁极吸力悬挂于人体内衣上的装置；所述绳(带)悬挂装置(11)是不安装磁悬挂(卡)(8)的容器(4)，安装绳(带)悬挂装置(11)连接。

7.根据权利要求6所述的化合物枸椽酸西地拉非信息治疗药品剂(12)，临床应用可增加千倍以上治疗窗口，治疗的疾病包括用于治疗性功能障碍性疾病及肺动脉高压等。 

Images