CN102600160A - 化合物左匹克隆在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品 - Google Patents

Abstract

本发明公开了化合物左匹克隆在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品，所述的信息治疗药物是治疗时不使药物直接接触人体，不消耗药物物质成份，只利用药物信息物理治疗，可达到化学治疗的效果，并扩大其治疗窗口2000倍以上，避免化学治疗的副作用。左匹克隆用作信息治疗药物使用后，有效成份含量没有改变，还可用作化学治疗常规制剂二次有效使用。

Description

化合物左匹克隆在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种左匹克隆新型药品。 

背景技术

化合物左匹克隆(Zopiclone)，化学名：6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基呱嗪-1-基)羰氧基]-5，6-二氢吡咯3，吡嗪-5-酮，化学分子式C₁₇H₁₇ClN₆O₃，分子量388.81。性状为白色至淡黄色结晶性粉末。左匹克隆为抗失眠药，临床用于治疗失眠症。左匹克隆的药品制剂有片剂、胶囊剂等。已知的左匹克隆药物均是作为化学治疗药物的用途，是让化合物左匹克隆分子进入人体(通过口服吸收进入血液)，分布至各组织，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用。在现有技术中左匹克隆作为化学治疗药物用途，有着讫今不能克服的缺陷，一是对人体的毒副作用，其令人讨厌的不良反应，包括易激惹、精神紊乱、头痛、乏力、口苦、口干、肌无力、遗忘、醉态、日间嗜睡、焦虑、震颤、肌痛、反跳性失眠及恶梦、恶心呕吐；二是治疗窗口小，由于存在对人体的毒副作用，能够使用的有效剂量很小，限制了治疗效果，口服给药的极量为一次7.5mg，一日15mg，超越极量则可致中毒；三是只有化学治疗药物一种用途，药物进入人体即被代谢分解或排泄，不能二次应用。 

发明内容

本发明的目的是针对化合物左匹克隆作为化学治疗药物用途的缺陷，重新发现一种能够克服其缺陷的新用途、新方法，创造一种前所未有的新型产品。 

为了完成本发明的目的，本发明采用以下技术方案： 

取新合成的左匹克隆原料(1)药(符合国家药典标准)粉末，也可加 入载体辅料，用微孔载体材料(2)封装，再置入布有孔隙(5)的容器(4)内封装，在布有孔隙(5)的容器(4)上装配悬挂件，制成左匹克隆信息治疗药品剂(12)，治疗时将其置于人体体表面使药物距皮肤1-10mm(优选2mm)处悬挂(固定)使用，优选人体脐部位置，使有孔隙(5)的一面贴皮肤，每日使用一次，每次使用4-6小时，或每日2次，每次2-3小时，通过左匹克隆药物信息与人体信息受体反应，用药物信息物理治疗方法，达到治疗效果，而不是通过左匹克隆药物物质分子进入人体与人体物质受体反应达到治疗效果。在本发明中左匹克隆是作为一种信息治疗药物使用，而不是作为一种化学治疗药物使用。因此，左匹克隆作为信息治疗药物使用后，由于作信息药物治疗不消耗左匹克隆物质，不影响左匹克隆含量，作信息药物治疗使用一个疗程后的药物原料，还可以第二次作为化学治疗药物使用，制成常规的口服制剂、注射剂及透皮吸收等制剂用于化学治疗，具有普通的左匹克隆制剂的治疗效果。 

本发明所述的新合成左匹克隆原料(1)粉末，是指完成合成生产时间在3个月以内的左匹克隆药物原料，按干燥品计算，含C₁₇H₁₇ClN₆O₃不少于99.0％。 

本发明所述的载体辅料，为天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠锰电气石、钙镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径100nm-10um。 

本发明所述的微孔载体材料(2)是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好。 

本发明所述的布有孔隙(5)的容器(4)为圆形、扁圆型或其他形状的盒体、袋体或其他形式的容器(4)，在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径0.3-3mm。 

本发明所述的悬挂件是能够利用一个支点，将药物悬空支撑的悬挂物或固定物，这些悬挂物或固定物是普通磁片(7)、绳、带、袋、架、钩或粘贴等。悬挂件是磁悬挂(卡)(8)或绳(带)悬挂装置(11)。所述的磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒的制备方法：磁悬(挂)卡(8)容器(4)盒的制作方法是：用塑料模具注塑生产内空直径4-8cm，高度0.8-1.2cm的扁圆形容器(4)盒，容器(4)盒下部的外面布若干直径0.1cm的孔隙(5)， 容器(4)盒顶部内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖(6)，塑料盖(6)内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，与容器(4)盒顶面内置入的磁片(7)形成磁吸引力将塑料盖(6)吸住，在容器(4)盒顶面与塑料盖(6)内设有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器(4)盒与塑料盖(6)。所述绳(带)悬挂装置(11)是不安装磁悬挂(卡)(8)的容器(4)，安装绳(带)悬挂装置(11)连接。 

本发明所述的信息治疗药品剂(12)是药物封装后让其距离人体皮肤1-10mm，优选2mm悬空状使用的剂型，不让药物物质直接接触人体皮肤，没有药物物质成份吸收，只通过药物信息超导治疗疾病。 

本发明的制备方法包括：①称取3个月内新合成的左匹克隆原料(1)药(C₁₇H₁₇ClN₆O₃含量不低于99.0％)；②选择性的添加药物重量1-10％的载体辅料，优选的剂量5％，所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉，粒径100nm-10um；③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10-25℃，优选20℃，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；④将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包5-50克的重量，优选15克的剂量，将药物信息填料装入微孔载体材料(2)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(3)；⑤将分包后的药物信息填料包(3)装入布有孔隙(5)的容器(4)，每个容器(4)内装1包；⑥容器(4)上加悬挂件组合制成。 

为了便于理解本发明，以下对本发明所用的术语作进一步的解释。 

本发明所用术语“信息治疗药物”，是一种非化学治疗的药物。化学治疗药物是药物物质成份经常规的途径包括直接注射进入人体血液、口服吸收进入血液或者通过皮肤透皮吸收及粘膜吸收进入血液，进而分布于人体各组织系统，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用，药物分子在人体内被分解、代谢与排泄。而信息治疗药物治疗时不接触人体也不进入人体，不需要消耗药物物质成份，没药物分子进入人体，只利用药物分子信息调节人体机能，达到治疗效果，因而在人体内没有药物分子代谢，治疗后在人体内或人体排泄物中亦检测不到该药物的物质成份。这也一种新的治疗方法，即药物信息物理疗法。 

本发明所用术语“药物二次应用”或“二次使用”是指药物可以被二次应用或二次使用。本发明发现了常识无法理解的药物的信息治疗用途，由于用作信息治疗药物没有药物物质被人体吸收与利用，药物信息治疗只利用于药物信息，没有消耗药物物质，药物的物质成份没有改变，有效含量没有降低，也就是说药物仍然符合化学治疗需要的标准，因而用作信息治疗用途后还可以二次作化学有效治疗用途，即药物二次有效应用或使用，不影响药物化学治疗的常规治疗效果。 

本发明术语“治疗窗口”，即疗效与副作用之比值。对治疗窗口大小的理解，如果药物对靶点和副作用位点的亲和性相差很大，且对靶点亲和力较强，那么它的“治疗窗口”(Therapeutic window)就大。治疗窗口足够大时，可以把剂量增加5倍、10倍，甚至50倍以上，而不会出现严重的副作用。理想情况下，作为一个新药开发者、医生或病人，你会希望患者服用药物在真靶点和其他作用位点之间有100倍或500倍以上的治疗窗口。要记住的是，决定对一大群人的剂量时，要考虑药物代谢速度的个体差异可能高达10倍，对某些病人来说，一个仅为10倍的治疗窗口等于没有窗口。实际上化合物左匹克隆的常规化学治疗药物治疗窗口就很小，化合物左匹克隆作为化学药物治疗窗口仅10倍左右，而作为信息治疗药物治疗窗口可达到2000倍以上。 

本发明临床增加治疗窗口后，治疗的疾病包括用于治疗失眠等。 

本发明可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂，扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。 

本发明发现了化合物左匹克隆作为信息治疗药物的新用途，创造了一种全新的左匹克隆药品新剂型，具有十分显著的进步意义： 

1、本发明极大的扩大了左匹克隆的治疗窗口。由于本发明发现左匹克隆信息治疗的方法，使用左匹克隆治疗时没有左匹克隆物质成份进入人体，从而避免了左匹克隆讨厌的毒副作用，使左匹克隆的治疗窗口从只有10倍可以扩大到2000倍以上，可提高左匹克隆的治疗效果，克服左匹克隆的副作用。同时，在使用已知常规剂型的左匹克隆制剂疗效不理想时，增加本发明的使用，可增强左匹克隆的疗效而不增加其毒副作用，成为左匹克隆 化学治疗的增效剂。 

2、本发明破天荒地实现了左匹克隆药物的二次应用，左匹克隆作为信息治疗药物使用，发挥了有效治疗作用，首次有效使用一个疗程(1至2个月为1个疗程)后，还可以二次使用重新作为化学治疗药物使用，可以大大降低药物治疗成本，增加药物的使用价值。同时由于对左匹克隆的重复利用，减少药物浪费节省医药资源，减少制药工业带来的环境污染。 

3、本发明不需要使用现有常规药品制剂为了保证药物成份进入人体的稳定有效而不得不添加的大量辅料或助剂、稳定剂、赋形剂等非药物成份，也避免了这些非药物成份进入人体对人体的不利影响，同时也节省大量的辅助材料，减少药物制剂消耗。 

4、本发明使用简单、方便、安全、可靠、容易接受。特别是对于年老、体弱、儿童，或有意识障碍、智力障碍、行为障碍患者更适用。 

5、本发明还可以减少医院护理人员给药的麻烦，减轻其劳动强度，节省人力资源。 

附图说明

图1填料包示意图 

1、原料 

2、微孔载体材料 

3、填料包 

图2容器示意图 

4、容器 

5、孔隙 

6、塑料盖 

7、磁片 

8、磁悬挂(卡) 

9、子牙柱口 

10、盒盖 

图3容器顶部内面示意图 

图4容器顶部外面示意图 

图5信息治疗药品剂示意图 

11、绳(带)悬挂装置 

12、信息治疗药品剂 

具体实施方式

通过以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明内容。 

实施例 

按以下重量称取左匹克隆原料(1)：左匹克隆原料(1)(含量≥99.0％)150克，将原料(1)投入分装机，用微孔透气纸袋按每袋净重15克分装成10袋，热融封口，制成左匹克隆药物信息填料包(3)。同时，另制作磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒10个。磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒的制作方法是：用塑料模具注塑生产内空直径4-8cm，高度0.8-1.2cm的扁圆形容器(4)盒，容器(4)盒下部的外面布若干直径0.1cm的孔隙(5)，容器(4)盒顶部内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖(6)，塑料盖(6)内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，与容器(4)盒顶面内置入的磁片(7)形成磁吸引力将塑料盖(6)吸住，在容器(4)盒顶面与塑料盖(6)内设有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器(4)盒与塑料盖(6)。10个磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒装入内容物的方法：打开容器(4)盒盖(10)，每个容器(4)盒装入一包左匹克隆药物信息填料包(3)，盖上盒盖(10)并用502胶粘接密封，制成左匹克隆信息治疗药品剂(12)。 

临床使用左匹克隆信息治疗药品剂(12)与口服左匹克隆片疗效比较观察，结果如下： 

1.资料和方法 

1.1临床资料选取失眠症患者，符合《中国精神障碍诊断分类与标准》第3版失眠症诊断标准，共收集病例20例。随机分为2组，治疗组10例，男5例，女5例，平均年龄(42.6±11.8)岁，病程(4.9±2.2)个月； 对照组10例，男6例，女例，年龄平均(40.3±13.8)岁，病程(5.4±2.5)个月。两组在性别、年龄、病程方面差异无显著性(P＞0.05)。 

1.2治疗方法所有患者于治疗前及治疗结束各检查次血常规、尿常规、心电图、脑电图、肝功能、肾功能。对照组给予左匹克隆胶囊口服，剂量7.5mg，每日1次，睡前服，治疗四周；治疗组即左匹克隆信息治疗药品剂(12)组：使用左匹克隆信息治疗药品剂(12)，悬挂固定于脐部，有孔隙的一面贴皮肤，每日一次，睡前悬挂固定在脐部，早上取下。两组患者停用各种镇静催眠药并清洗7d，治疗过程不合用其他镇静催眠药、抗抑郁药及抗精神病药。两组疗程均为15d。 

1.3疗效评定标准临床疗效采用睡眠障碍量表(SDRS)、临床总体印象量表(CGI)和不良反应量表(TESS)，对两组患者在用药后第8-15天进行评定。减分率(％)＝(基线总分-治疗后总分)/基线总分×100％，减分率≥80％者为痊愈，减分率50％者为显著进步，减分率30％为好转，减分率＜30％为无效。 

1.4统计学方法数据采用SPSS10.0软件进行统计分析，采用t检验和X²检验，疗效采用Riodit分析。 

2.结果 

2.1临床疗效治疗15d后，治疗组和对照组的有效率均为80％，两组疗效经Riodit分析差异无显著性(P＞0.05)，两组疗效见表1。 

表12组患者临床疗效比较 

2.2SDRS和CGI评分比较治疗组治疗前SDRS评分为(23.60±4.10)分，治疗后为(8.10±6.40)分；对照组治疗前SDRS评分为(24.2±4.00)分，治疗后为(2.58±1.05)分。治疗组治疗前CGI评分为(5.58±1.24)分，治疗后为(2.58±1.05)分，对照组CGI评分为(5.53±1.20)分，治疗后为(2.65±0.95)分。两组患者在治疗后各时段SDRS评分均比治疗前显著下降，SDRS总分与基线相比均显著减少(P＜0.01)，两组患者SDRS 总减分值差异无显著性(P＞0.05)，两组患者的SDRS和CGI总分在治疗后各阶段均并异无显著性(均P＞0.05)。 

2.3不良反应对照组不良反应为口干、头昏、嗜睡、口苦，发生率分别为21.8％，治疗组无不良反应病例。 

使用过1个疗程后的左匹克隆信息治疗药品剂(12)内容物原料(1)含量测定，依据药典规定的左匹克隆含量测定方法，测定其含量，结果：C₁₇H₁₇ClN₆O₃含量为99.0％。 

Claims (7)

1.化合物左匹克隆的新用途，其特征在于可用于制备信息治疗药物，所述的信息治疗药物是一种非化学治疗的药物，即治疗时不使药物直接接触人体，不使药物分子进入人体，不消耗药物物质成份，只利用药物分子信息调节人体机能，用药物信息物理治疗方法，达到治疗效果，在治疗时人体内没有药物分子代谢，在治疗后在人体内或人体排泄物中检测不到该药物的物质成份；在作为信息治疗药物使用一个疗程后，不改变药物的成份与含量，还可用作化学治疗药物制成常规制剂(如口服制剂、注射剂、透皮吸收制剂)二次有效治疗使用。

2.根据权利要求1所述的新用途，是采用化合物左匹克隆原料(1)(含量≥99.0％)，用微孔载体材料(2)按治疗需要以不同重量分装并热融封口制成药物信息填料包(3)，置入表面布有若干孔隙(5)的容器(4)，悬挂固定在人体皮肤上，优选人体脐部位置，有孔隙(5)的一面贴皮肤，药物距离皮肤1-10mm，优选2mm，用药物信息超导治疗，避免药物的毒副作用。

3.根据权利要求1所述的新用途，制备的信息治疗药物，可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂，扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。

4.化合物左匹克隆用于制备信息治疗药物的制备方法，其特征在于：①称取3个月内新合成的左匹克隆原料(1)药(C₁₇H₁₇ClN₆O₃含量不低于99.0％)；②选择性的添加药物重量1-10％的载体辅料，优选的剂量5％，所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉，粒径100nm-10um；③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10-25℃，优选20℃，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；④将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包5-50克的重量，优选15克的重量，将药物信息填料装入微孔载体材料(2)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(3)；⑤将分包后的药物信息填料包(3)装入布有孔隙(5)的容器(4)，每个容器(4)内1包；⑥容器(4)上加悬挂件组合制成。 

5.根据权利要求4所述的左匹克隆原料(1)，是完成合成生产时间在3个月以内的左匹克隆药物原料(1)，按干燥品计算，含C₁₇H₁₇ClN₆O₃不少于99.0％；所述载体辅料，是天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠锰电气石、钙镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径100nm-10um；所述的微孔载体材料(2)，是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好；所述的容器(4)，是圆形、扁圆型或其他形状的盒体、袋体或其他形式的容器(4)，在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径0.3-3mm；所述的悬挂件，是能够利用一个支点，将药物悬空支撑的悬挂物或固定物，这些悬挂物或固定物是普通磁片(7)、绳、带、袋、架、钩或粘贴等。

6.化合物左匹克隆信息治疗药品剂(12)，其特征在于由左匹克隆药物信息填料包(3)、布有孔隙(5)的容器(4)、悬挂件组成，所述左匹克隆药物信息填料包(3)重量为5克-50克，优选15克；所述的布有孔隙(5)的容器(4)，可多面布有若干孔隙(5)或一面布有若干孔隙(5)，优选容器(4)底部面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径0.2-2mm，优选1mm；所述的悬挂件，是磁悬挂(卡)(8)或绳(带)悬挂装置(11)，磁悬挂(卡)(8)是在容器(4)顶部面内凹处装有500-1500高斯磁量磁片(7)，在容器(4)顶部塑料盖(6)内面凹处装有500-1500高斯磁量的磁片(7)，依靠正负磁极吸力悬挂于人体内衣上的装置；所述绳(带)悬挂装置(11)是不安装磁悬挂(卡)(8)的容器(4)，安装绳(带)悬挂装置(11)连接。

7.根据权利要求6所述的化合物左匹克隆信息治疗药品剂(12)，临床应用可增加2000倍以上治疗窗口，治疗的疾病包括用于治疗失眠症等。 

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