CN102573869A - 用于预防和治疗心血管疾病的、包括来自棕榈油研磨废弃物的化合物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了预防和治疗心血管疾病的组合物,其中从棕榈油研磨废弃物、尤其从棕榈油果实的研磨植物液获得所述组合物化合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗心血管疾病的组合物的使用,尤其地,本发明涉及基于从棕榈油废弃物(effluent)获取的提取物获取的组合物,所述组合物包括维生素E、酚类类黄酮及其结合,所述组合物用于预防和治疗心血管疾病、尤其动脉粥样硬化的方法(means)的准备。
背景技术
动脉粥样硬化是心血管疾病(CVD)的示例,其需要预防和治疗方面的终身处理(management)。近来认为动脉粥样硬化是东南亚地区死亡的主要原因,每年该死亡占大约4百万的致死性病例。这一特殊疾病以使具有沉积物的动脉内膜硬化和增厚为特征,所述沉积物由脂肪性物质、胆固醇、细胞废物、钙和纤维蛋白组成。因此,如果没有治疗,嵌入动脉壁的、称为斑块或粥瘤的积累物将最终堵塞动脉,并且是心脏病发作、胸痛或中风的主要促进因素(contributory factor)。
与胆固醇的出现相关的主要载体以及它在动脉中如上所述的损坏性积聚和堵塞的主要来源是低密度脂蛋白(LDL)。一般地,LDL将胆固醇运载至外周组织并相应地穿过内皮细胞,其导致斑块的进一步发展并因此形成动脉壁胆固醇。决定性地,具有大量LDL的病人明显具有高的动脉粥样硬化的风险。
根据以上所述,以及意识到通过减少或降低病人LDL的量可显著协助减少动脉粥样硬化发生的事实,多年来基于这一关键性因素已使科学验证的药物和治疗的发展完成准备工作。
正在进行的科学发展包含抑制或降低胆固醇产生的几种化学开发药物和药物组合物;例如,这些药物包含他汀类(statins)。目前,替代性方法还包含消费含有高级抗氧化物的果汁或物质,例如石榴汁。抗氧化物的存在可协助中和自由基损伤。自由基是可损伤细胞物质的高反应性化学物质,并因此造成包含心血管疾病和癌症的主要退行性疾病。
此外,以组合物为基础的植物性药材或植物在提供与心血管疾病相关的有效治疗方面也起主要作用。
植物提取物中具有有益性能的主要成分包含因治疗和预防一系列胆固醇相关疾病而广泛闻名的抗氧化物,其中植物中抗氧化物的实例包含酚酸和类黄酮。可从植物提取的、具有极大医疗效果的其他植物基础组分或矿物质包含钾、钙和镁,其中所述矿物质公认为预防和管理例如高血压、心血管疾病和糖尿病的机能紊乱。
紧接着以上所述,为治疗心血管疾病使用具有抗氧化性能的天然植物提取物而不是合成抗氧化物正发展开来。
油棕果是两种主要的植物化学物质、即维生素E(生育酚和生育三烯酚)和类胡萝卜素的示例性优秀来源,所述两种主要的植物化学物质均为脂溶性。已报导的是,棕榈维生素E充当防御氧化应激和动脉粥样硬化过程的有效生物抗氧化物。
本发明的主要目的在于基于植物提取物为制备用于治疗心血管疾病的药剂提供组合物。
本发明的其他目的在于为制备用于治疗心血管疾病的安全药物提供组合物,所述组合物包含棕榈油酚类物质和棕榈维生素E。潜在益处在于抑制斑块的形成并因此抑制动脉粥样硬化病变的发展。
发明内容
一种组合物,所述组合物用于制备预防和治疗心血管疾病的药物,所述组合物包括从棕榈油研磨废弃物提取的组分。
在本发明的另一方面,提供用于预防心血管疾病的组合物,所述组合物还包括维生素E。
进一步地,本发明涉及治疗有效量的组合物连同或不连同维生素E在制备供给有需要(in need)的个体的、用于预防和抑制个体的心血管疾病的药物中的使用。
附图说明
当结合附图阅读时,参照以下详细描述可最佳地理解操作方法连同其特征、目标和优点,所述附图中:
图1显示了可观察的各处理对兔子的血脂谱(plasma lipid profile)的作用(A:总胆固醇,B:LDL-胆固醇,C:HDL-胆固醇,D:甘油三酯);
图2显示了在100天处理后动脉粥样硬化病变的发展(A:纤维斑块,B:脂肪斑块,C:脂纹,D:无病变)。
具体实施方式
本发明涉及基于棕榈酚类物质和维生素E的、对预防和治疗心血管疾病(尤其动脉粥样硬化)的良好治疗效果的鉴定,以及其组合物的生产。
从植物液中成功重获富含类黄酮(flavanoid)和酚酸的水溶性粗提物,所述植物液产生自油棕果的研磨。巴拉苏德拉姆(Balasundram,2006)已报导了棕榈酚类物质提取物在体外和体内系统内的抗氧化活性。在动物和细胞培养模式系统中,这一提取物经测验并确认具有对抗癌症和动脉粥样硬化的抗氧化性能和有效的防护作用。
维生素E防御自由基介导的疾病的潜在作用是许多研究的主题。目前,对棕榈油内维生素E、尤其生育三烯酚的营养和生理特性的兴趣不断增加。流行病学研究已将维生素E和其他抗氧化物的饮食摄入与降低风险的冠心病(林曼(Rimm)等,1993)和缺血性中风(邦纳(bonner)等,1995)联系起来、以及与颈动脉厚度的减少(克里切夫斯基(Kritchevsky)等,1995)联系起来。霍迪斯(Hodis)等(1995)报导了抗氧化维生素减慢冠状动脉动脉粥样硬化的进程,塞瑞奥尔特(Theriault)等(2002)发现Δ-生育三烯酚是降低单核细胞上粘附分子和粘着物的内皮表达、因此降低发展动脉粥样硬化危险的最有效的维生素E。
与对照饮食相比,以下试验显示了棕榈维生素E的内含物显著降低了这些动物内纤维斑块的程度。这一发现与克里切夫斯基(Kritchevsky)等(2000)的观察一致,他们报导了与精炼、脱色、除臭(RBD)的棕榈油或随机棕榈油相比,包含维生素E和胡萝卜素的红棕榈油导致最不严重的动脉粥样硬化病变发展,并提出胡萝卜素和维生素E可防御动脉粥样硬化。从威尔逊(Wilson)等(1978)的其他研究中也可观察到类似效果,他们发现饮食中添加1%(w/w)的维生素E造成兔子主动脉和冠状动脉动脉粥样硬化的显著减少。更早的研究(海曼(Haiman),1960)中还报导了维生素E对胆固醇诱导的动脉粥样硬化的防护作用。另一方面,一些研究者(达姆(Dam),1994)发现维生素E对兔子的血脂参数或动脉粥样化形成没有影响,而其他人报导维生素E改进了一些脂质参数但没有抑制动脉粥样硬化的斑块形成(伊斯梅尔(Ismail)等,2000)。
相应地,依照本发明的优选实施例且基于将简短描述的操作实例,棕榈酚类物质单独地(AO)或与维生素E结合地(AOE)显示出,与CTR和VIT E相比,在AO和AOE组中观察到对动脉粥样硬化病变显著地优良抑制作用。
为了这一发明,通过两种不同方法,即FRAP和ABTS·+测量血浆抗氧化能力。从ABTS·+清除试验获得的结果显示了所有四个组无显著性差异。FRAP试验的结果也无统计显著性,尽管AO组和AOE组的血浆抗氧化能力倾向于比CTR组的血浆抗氧化能力更高。
本文将描述基于各个试验获取的方法和结果,所述各个试验用于确定棕榈油植物中所述化合物的有效性。
实施本发明的最佳模式
操作实例
材料和方法
1.动物、饮食和试验设计
4-5个月大的32只雄性新西兰白兔随机分为4个不同处理组、每组8只动物。将各动物单个收容在不锈钢笼子中,并将其维持在具有12小时光照周期(daylight cycle)的温度受控房间中(25℃-28℃)。所有动物随机地以致动脉粥样硬化饮食(diet)为食100天。另外,还为动物提供维生素E、棕榈酚类物质或其结合。四个试验组分类如下:
1.高脂肪致动脉粥样硬化饮食-对照(CTR)
2.高脂肪致动脉粥样硬化饮食+维生素E(VIT E)
3.高脂肪致动脉粥样硬化饮食+棕榈酚类物质(AO)。
4.高脂肪致动脉粥样硬化饮食+维生素E+棕榈酚类物质(AOE)。
致动脉粥样硬化饮食如表1中所示按配方制造。饮食包含来自脂肪的35%的能量。
表1配制的兔子致动脉粥样硬化饮食的组合物
使用的膳食脂肪设计为致动脉粥样硬化,并包括:饱和脂肪酸67.1%(C12:0+C14:0=54.9%)、单不饱和脂肪酸15.7%(C18:1)以及多不饱和脂肪酸12.0%(表2)。根据它们的甲酯使用气相色谱确定膳食油的脂肪酸组合物(桑德兰姆等,1997)。
在VIT E和AOE组的饮食中,富含生育三烯酚的棕榈维生素E用作维生素E来源,1250mg的这一维生素E添加至每千克的膳食脂肪中。VIT E颗粒饮食中最终的维生素E含量为237.0mg/kg,而基本的颗粒饮食(喂给CTR和AO组)含50mg/kg的维生素E,其主要来源于饮食配方中使用的油。向AO和AOE组提供棕榈酚类物质,作为它们含1500mg GAE/L总酚类物质的饮用流体。在饲养试验期间,连续监控动物的食物摄取量、水消耗量和体重增加。在14天的连续持续时间内测试AO和AOE组棕榈酚类物质的消耗量,发现其大约为150mg GAE/日/动物。
表2:试验饮食中主要脂肪酸的含量(%)
在饲养试验结束时,处死所有动物。在处死之前使动物整夜禁食,用卡特敏和舒泰的混合物(0.1mL/kg体重)麻醉动物,并通过心穿刺术取30mL血。在3000g离心20分钟制备血浆,并在分析前将其在-80℃保存。然后,在解剖前使动物服用过量的戊巴比妥钠,从而移除感兴趣的各个器官,例如肝脏、心脏、肺和肾。密切跟踪、解剖动脉系统,并清理动脉系统的粘附外膜组织。接着切开动脉,并在为了量化动脉粥样硬化病变用油红-O染色前将其保存在10%的福尔马林溶液中。
2.致动脉粥样硬化指数的生化分析和测量
以下列举的所有试验分析在多数相关实验室中是现行的和标准的。
血脂分析
根据制造商的规程(protocol),在罗氏/日立902(Roche/Hitachi 902)的临床化学自动分析仪上使用酶试剂盒(罗氏诊断有限公司(Roche DiagnosticsGmbH),曼海姆(mannheim),德国)分析血脂(TC、甘油三酯(TG)、HDL-C)。
血浆抗氧化状态
通过两种方法,即2,2’-连氮基-双-(3-乙基苯并二氢噻唑啉)-6-磺酸阳离子(ABTS·+)脱色试验和血浆的铁还原能力(FRAP),测试血浆抗氧化状态。
使用雷(Re)等(1999)的、经巴拉苏德拉姆(2006)适应性调整的方法测量兔血浆清除ABTS·+的能力。本质上这一试验测量血浆中的抗氧化物清除过硫酸钾氧化ABTS产生的预制(preformed)ABTS·+的能力。色彩强烈的ABTS·+较稳定,但在抗氧化物存在时,它容易还原为ABTS·2-。将6分钟后734nm处的吸收损失当做ABTS·+清除活性的量度。使用6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸(衍生物)构建标准ABTS·+清除曲线,按照毫克(mg)衍生物当量/mL(mg TE/mL)记录血浆的ABTS·+清除能力。
使用费鲁兹(Firuzi)等(2005)的、经巴拉苏德拉姆(2006)适应性调整的方法测量血浆的铁还原抗氧化能力。初始的FRAP试验由本西(Benzie)和斯特雷恩(Strain)(1996)开发,作为测量血浆铁还原能力的测试,即通过电子转移机制将三价铁-2,4,6三吡啶-s-三嗪(Fe3+-TPTZ)还原为二价铁-2,4,6三吡啶-s-三嗪(Fe2+-TPTZ)的能力。这一还原导致具有最大吸收为593nm的强蓝色还原络合物的产生(本西和斯特雷恩,1996)。
组织病理学检验
采用油红-O染色动脉,通过使用图像分析软件(IDT-解决方案)着手动脉粥样硬化病变的量化。病变的分类如下表3中所示:
表3:病变表征
统计分析
使用方差分析(ANOVA)和事后图基HSD(post hoc Tukey HSD)分析所有数据、从而测试饮食组/处理之间的差别。在p<0.05时认为差异统计显著。
结果
在研究之前和结束时,100天饲养后所有饮食组间兔子的平均体重无显著差别(表4)。这表明试验饮食对试验动物的正常生长曲线无任何副作用。
表4:100天处理后的动物体重;n=8动物/组
各处理之间无显著差别。
在处死时,各处理组(VIT E、AO、AOE)和对照组之间的肝脏、心脏、肺和肾的重量无显著差异(表5)。
表5:解剖时抗氧化物对兔子各个器官的作用
n=8动物/组
各处理之间无显著差异
四个处理组中兔子的血脂谱在图1A-D中显示。这些结果未显示组间的任何显著差异。必须注意的是,这些血浆样本为高度脂血。兰芝(Nanji)(1984)报导了由于脂血干扰多种临床化学分析,脂血样本的脂谱测量是有问题的。因此,为了获得更精确的结果需要进一步预处理样本。结果绘制为图1,其中可观察到各处理对兔子的血脂谱的作用(A:总胆固醇,B:LDL-胆固醇,C:HDL-胆固醇,D:甘油三酯)。数据体现为8动物/组的平均值±sd。
在以致动脉粥样硬化饮食为食100天后,观察到这一实验中的所有兔子均形成动脉粥样硬化病变(图2A-D)。与其他三个组相比(VIT E、AO和AOE),CTR组明显具有更高的纤维斑块成分(图2A)。在AOE组中,与CTR、VIT E和AO组相比,所有动物均显示没有出现纤维斑块,这是显著不同的(更低)。与AO和AOE处理相比,CTR和VIT E组中脂肪斑块明显更高(图2B)。另外,采用AOE处理时,脂肪斑块成分显然最低。脂纹在VIT E处理动物中最高,接下来为CTR组(图2C)。与CTR和VIT E组相比,脂纹的出现在AO和AOE组显然更低。与VIT E和CTR饮食相比,伴随AOE和AO处理,表示无形态学改变(及无脂纹、脂肪斑块和纤维斑块)的总面积的无病变区域明显更大。与CTR和VIT E处理相比,由于AO和AOE处理,这提出了对抗出现动脉粥样硬化的防护作用。
图2显示了100天处理后动脉粥样硬化病变的发展(A:纤维斑块,B:脂肪斑块,C:脂纹,D:无病变)。值为平均值±SD(每组中n=8只老鼠),具有通用上标的平均值为显著性差异(p<0.05)。
为了测量兔血浆的抗氧化能力,使用两种方法,即ABTS·+脱色试验和FRAP试验。虽然AO(12.32±5.69mg TE/mL)和AOE组(10.53±4.84mgTE/mL)的FRAP结果比对照组(7.18±2.66mg TE/mL)的FRAP结果高,但差异并不统计显著(表6)。相似地,在所有四个组的血浆ABTS·+清除能力之间无显著差异。用于测量抗氧化活性的两种方法的使用基于弗兰克尔(Frankel)和梅耶(Meyer)(2000)以及费尔哈亨(verhagen)等(2003)需要使用不同方法评估抗氧化活性的建议。选择这两种方法是因为,由于它们分析迅速、使用方便并高度灵敏,它们包括在最常用于测量抗氧化活性的那些方法中(麦苏塞萨卡(Maisuthisakul)等,2007)。
表6:各处理对兔血浆抗氧化活性的作用
在这一研究中,尽管观察到HDL-C水平略微高出CTR和VIT E组(统计不显著),给定有棕榈酚类物质作为它们的饮用流体的AO和AOE组在它们的血脂谱(TC、TG、LDL-C和HDL-C)方面没有显示出显著改变。但是,这些动物(AO和AOE组)动脉粥样硬化的发病率比CTR和VIT E组明显降低(即更少的脂纹和斑块)。王(Wang)等(2005)也报导了相似观察,在12周的饲养持续时间结束时,在对照和任一试验组之间没有看到血脂参数的显著改变。这些作者发现,包含已知量白藜芦醇的脱醇红酒抑制高胆固醇血兔的动脉粥样硬化,并推断红酒的植物化学物质可在没有影响血脂水平的情况下抑制动脉粥样硬化。在另一兔子研究中,陈(Chen)等(2005)用高胆固醇饮食饲养兔子10周,在两个不同浓度(即0.5%或1%)补充或不补充桑树果实提取物,并显示出血浆TC、LDL和TG水平的显著降低。
这一研究中,与CTR和VIT E组相比,AO和AOE组中棕榈酚类物质对形成纤维斑块的抑制作用是明显的,表明棕榈酚类物质可潜在地抑制动脉粥样硬化。这一发现与弗尔曼(Fuhrman)等(2005)的发现一致,其报导了新鲜葡萄粉通过减少载脂蛋白E基因缺陷(E0)鼠中氧化态LDL的巨噬细胞吸收和减少巨噬细胞胆固醇累积衰减动脉粥样硬化的发展。这些作者在E0鼠的脂谱方面未发现改变。相似地,虽然用红酒喂养E0鼠在血浆LDL-C或HDL-C中未看出变化,但海耶克(Hayek)等(1997)报导了病变的减慢进展。其他近期的动物研究也报导了老鼠的石榴汁消费(卡普兰(Kaplan)等,2001)、仓鼠的葡萄提取物(俄歇(Auger)等,2004)。相似地,发现红酒、脱醇酒和酒多酚的消费降低E0鼠、仓鼠和兔子的动脉粥样硬化病变(马纳(Manach)等,2005)。因此,这些结果显示了来自棕榈的酚类物质可相似地具有对抗动脉粥样硬化趋势的保护性。
可以上述剂型独立制备这一发明的化合物,也可结合在一起制备为结合产品。
本文以上所使用的剂型包含制药技术中已知的、用于药物给药的任一适合的赋形剂,通过实例包含具有指定的药物浓度范围的胶囊、片剂、糖浆剂、酏剂和肠外注射液。
但是,这些实例不是为了以任何方式限制或约束本发明的范围,而应该理解为提供实践本发明而必须专用的条件、参数、试剂或原材料。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.用于预防和治疗致动脉粥样硬化疾病的组合物,包括来自棕榈油研磨废弃物的提取物,其特征在于,所述组合物在哺乳动物的脂肪斑块和纤维斑块的形成以及动脉粥样硬化病变方面体现出抑制作用。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包括维生素E。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于,所述组合物包括棕榈油研磨废弃物提取的酚类物质和类黄酮。
4.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述组合物还具有药物可接受载体。
5.治疗有效量的组合物在预防和治疗有需要的哺乳动物的致动脉粥样硬化疾病中的使用,所述组合物包含来自棕榈油研磨废弃物的提取物,其特征在于,所述组合物减少和抑制了所述哺乳动物中脂肪斑块和纤维斑块的形成,并抑制动脉粥样硬化病变的发展。
6.在哺乳动物的致动脉粥样硬化疾病的治疗中抑制脂肪斑块和纤维斑块的形成以及动脉粥样硬化病变的方法,其特征在于,包括给药包含来自棕榈油研磨废弃物的提取物的组合物。
Claims (5)
1.用于制备预防和治疗心血管疾病的药物的组合物,其特征在于,所述组合物包括从棕榈油研磨废弃物中提取的成分。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包括维生素E。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于,所述组合物包括从棕榈油研磨废弃物提取的酚类物质和类黄酮。
4.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,它们可作为具有药物可接受载体的化合物提供。
5.治疗有效量的权利要求1所述的组合物连同或不连同维生素E、在制备供给有需要的个体的、用于预防和抑制个体的心血管疾病的药物中的使用。
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