CN102552464A - 一种奥沙普秦及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方奥沙普秦及其制备工艺，其由下述重量配比原料制备而得，奥沙普秦25份、制川乌300份、羌活260份、木瓜165份、杜仲100份，依照通常的制药方法添加如淀粉活食用纤维素药用辅料后制成胶囊、片剂、颗粒等剂型。本发明的复方奥沙普秦药物组合物对类风湿性关节炎标本兼治、对人体无毒无害、无副作用、价格低廉，制作简便，具有广阔的应用前景。

Description

一种奥沙普秦及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及治疗类风湿性关节炎的中西药制剂，特别是以西药奥沙普秦为主及中草药制成的药物在类风湿性关节炎中的应用。

背景技术

类风湿性关节炎是以关节和关节周围组织非化脓性炎症为主的性疾病，常伴关节外病症状，故称类风湿病。是一种常见的多发病。关节腔滑膜炎症、渗液、细胞增殖、肉芽肿形成，软骨及骨组织破坏，最后关节强直及功能障碍。主要侵害关节及心脏，表现为关节肌肉疼痛，麻木，肿胀，红热，血清中可查到自身抗体，故认为本病是自身性疾病。发病年龄多在20～50岁。女性多于男性。如何合理用药，早期控制病情进展，阻止骨关节破坏，已成为当前国内外的研究热点。

目前，西医对于类风湿性关节炎的治疗，不同意见各持一说。有所谓“经典金字塔”模式；所谓“倒金字塔模式”，即开始治疗就使用强有力的药物，如细胞毒性免疫抑制剂等改变病情的抗风湿药；所谓“下台阶式”，即开始用多种药物联台“围剿”，然后把组合药物逐渐分别停用，最后选择一种有效而副作用小的药物维持；所谓“波浪式模式”，即在一种药治疗基础上，加以阶段性治疗，在病情呈波动上升时给予加强治疗。以后再恢复基础治疗，如此重复多次。

奥沙普秦为4，5-二苯基口恶唑-2-丙酸，C18H15NO3，其结构式为

是丙酸类非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用，它通过抑制环氧合酶而减少炎症介质前列腺素的合成，使得局部组织因为前列腺素引起的肿胀疼痛得以控制。其抗炎作用强与布洛芬，镇痛作用优于保泰松和阿司匹林，而胃粘膜损伤作用低于阿司匹林和保泰松等，而且具有药效持久性，临床上作为主要用于治疗类风湿性关节炎的西药，然而，该药物起效慢，且停药容易反复，就其所取得的近期、远期疗效而言，结果也难以令人满意。并且会引起一定的毒副作用，如肾毒性、肝毒性等，还会产生耐药性。

祖国医学认为类风湿性关节炎乃因虚、邪、痰、瘀、毒而致，虚是肝肾不足，气血亏虚，是类风湿性关节炎发病的内在因素，正所谓“正气存在，不可干，邪之所凑，其气必虚”，故宜益气养血、补肾壮骨以扶正，祛风、散寒、除湿、清热以祛邪，兼以通络。且近年来大量研究发现，某些中药及其有效成分对类风湿性关节炎有显著的治疗作用，取得了一些可喜的成果，如雷公藤甲素或雷公藤多甙片等，临床报道均取得良好的疗效，但该药的毒副作用影响了其应用前景。因此寻求一种高效低毒、标本兼治的中西药复方新药是摆在医学界面前的一项技术难题。

发明内容

本发明的目的是提供一种标本兼治、无副作用、安全方便、价格低廉的复方奥沙普秦药物。其目的是为了解决治疗类风湿性关节炎等病症，克服单一奥沙普秦起效慢，且停药容易反复等明显不足，达到标本兼治的目的。

本申请发明人根据前人经验及自己多年的医疗实践，通过对传统中药的研究，并结合辩证论证，多方收集众家之长，寻求最佳治疗方案，从祖国医学宝库中，筛选出补肾壮骨、祛风、散寒、活血化淤，通络止痛的天然中药，按中医理论组方，结合传统中医技术精心配制成本发明的治疗类风湿性关节炎的中药药物，对类风湿性关节炎有治标治本的功效。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种复方奥沙普秦药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而得，

奥沙普秦20-30份、制川乌300-400份、羌活250-300份、木瓜150-180份、杜仲100-120份。

优选的，所述原料重量配比为：

奥沙普秦25份、制川乌300份、羌活260份、木瓜165份、杜仲100份。

其中所述奥沙普秦可以市售购买，优选制备方法为：

1、投料配比

2、生产工艺

2、1安息香半琥珀酸乙酯的制备：打开200L的反应罐，从投料口加入安息香和丁二酸酐，准确抽入吡啶。打开进氮气阀，通入氮气(先用大气流吹入10分钟，然后改用缓慢气流通过罐内)，开动搅拌，缓慢升温至92±1℃，开始计时，反应1.5小时。

2、2奥沙普秦的制备：酯化反应结束后，打开进冰醋酸的阀，加入30kg冰醋酸，关闭阀门，打开加料口，快速加入27kg乙酸铵，封闭加料口，升温至92±1℃，反应3小时.反应结束后，将料液经过滤压入另一个200L的反应罐内，然后将50kg的纯化水抽入反应罐，加热至90℃，然后降温至30℃，放料，离心得粗品。

2、3精制：将上步所得粗品投入200L反应罐内、加入80kg冰醋酸和50kg纯化水，搅拌加热至全溶，然后降温至30℃，放出料液，离心，用纯化水洗至PH4，干燥得奥沙普秦精品。收率为87.6％。

将上述组合物依照通常的制药方法添加如淀粉活食用纤维素药用辅料后制成胶囊、片剂、颗粒等剂型。

优选的，所述复方奥沙普秦药物组合物的制备方法为：取奥沙普秦25克、制川乌300克、羌活260克、木瓜165克、杜仲100克粉碎过80-100目筛，加入淀粉20g，2％羟丙甲纤维素60g，硬脂酸镁10g，制成片剂1000粒。

本发明所述的技术方案是在中医治疗痹证的临床经验基础上，结合现代药学成果研制开发的以中西药结合的复方制剂。将中药和西药有效地结合，具有很强地消炎镇痛作用，可以迅速改善症状、有效控制炎症，阻止病程发展，保护关节功能，对类风湿性关节炎有治愈的功效，克服现有技术中药物起效慢及停药容易反复等副作用，达到标本兼治的目的，推荐每天服用上述复方奥沙普秦药物组合物两次，每次三粒。

本发明的复方奥沙普秦药物组合物有点如下：

1本发明采用改进方法制备奥沙普秦，其得率高，为87.6％。

2全方配合恰切类风湿关节炎病机，组方有理有序，药效深入持久，药简而力专；

3有明显的抗炎、镇痛、消肿作用，具有调节激素、性激素水平，多环节、多靶点起治疗作用；

4本发明通过对药物组份、配比的合理选择，取得了理想的治疗效果，既符合国家药典对有关药物剂量的要求，又能保证良好的治疗效果，无明显副作用。

具体实施方式

实施例1

一种复方奥沙普秦药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而得，

奥沙普秦25份、制川乌300份、羌活260份、木瓜165份、杜仲100份

其中所述奥沙普秦制备方法为：

1、投料配比

2、生产工艺

2、1安息香半琥珀酸乙酯的制备：打开200L的反应罐，从投料口加入安息香和丁二酸酐，准确抽入吡啶。打开进氮气阀，通入氮气(先用大气流吹入10分钟，然后改用缓慢气流通过罐内)，开动搅拌，缓慢升温至92±1℃，开始计时，反应1.5小时。

2、2奥沙普秦的制备：酯化反应结束后，打开进冰醋酸的阀，加入30kg

冰醋酸，关闭阀门，打开加料口，快速加入27kg乙酸铵，封闭加料口，升温至92±1℃，反应3小时.反应结束后，将料液经过滤压入另一个200L的反应罐内，然后将50kg的纯化水抽入反应罐，加热至90℃，然后降温至30℃，放料，离心得粗品。

2、3精制：将上步所得粗品投入200L反应罐内、加入80kg冰醋酸和50kg纯化水，搅拌加热至全溶，然后降温至30℃，放出料液，离心，用纯化水洗至PH4，干燥得奥沙普秦精品。收率为87.6％。

所述复方奥沙普秦药物组合物的制备方法为：取制川乌300克、羌活260克、木瓜165克、杜仲100克、奥沙普秦25克粉碎过80-100目筛，加入淀粉20g，2％羟丙甲纤维素60g，硬脂酸镁10g，制成片剂1000粒。

推荐每天服用上述复方奥沙普秦药物组合物两次，每次三粒。

药效研究：1镇痛作用，小鼠热板法及扭体法镇痛实验结果表明，本发明有显著的镇痛作用；对小鼠醋酸致扭体反应的作用：小鼠20只，随机分为2组，每天给药一次，连续灌胃给药5天，于末次灌胃给药1h后，腹腔注射0.6％冰乙酸0.2ml/只，观察20min内小鼠扭体次数，结果如下：

组别	小鼠数目(只)	扭体次数(30min)
			生理盐水组	10	38.25
实施例药物组	10	9.75

2抗炎作用，本发明具有显著的抑制毛细血管通透性和抑制毛细血管通透性增加所致的耳肿胀作用，以及抑制肉芽组织增生的作用；

3药物动力学研究，实验采用双周期交叉试验涉及，研究本发明复方奥沙普秦组合物和奥沙普秦的药动学行为，结果显示，两制剂间T_max与T_1/2无显著性差异，进一步用双单t检验法进行生物等效性判断，本发明药物组合物的AUG_0-T的90％置信区间为奥沙普秦相应参数的95.8-151.1％。

实施例2

1.临床资料

临床资料：选自具有完整病例的门诊病人共150例。随机分为治疗组80例，对照组70例。治疗组年龄为31-57岁，平均年龄40.5岁，病程2-10年，平均4.8年；对照组年龄在35-60岁，平均年龄41.3岁，病程2-13年，平均5.2年，年龄及病程经卡方检验，无统计学显著差异(p＞0.05)。

2.诊断标准：

西医诊断标准：参照1989年美国风湿学学会类风湿关节炎的诊断标准：①晨僵：关节及其周围僵硬感至少持续1h(病程≥6周)；②3个或3个以上区域关节部位的关节炎：医生观察到14个区域(左侧或右侧的近端指间关节、掌关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节)中累及3个，且同时软组织肿胀或积液(不是单纯骨隆起)(病程≥6周)；③手关节炎：腕、掌指或近端指间关节炎中，至少有一个关节肿胀(病程≥6周)；④对称性关节炎：两侧关节同时受累(双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称)(病程≥6周)；⑤类风湿结节：医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节；⑥类风湿因子阳性：任何检测方法证明血清类风湿因子含量异常，而该方法在正常人群中的阳性率小于5％；⑦放射学改变：在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙。以上7条满足4条以上并排除其他关节炎即可诊断为类风湿性关节炎。

中医诊断标准：①主要临床表现：关节、肌肤、筋骨等部位疼痛或肿胀晨僵，麻木重着，屈伸不利，甚至关节肿大变形、强直不伸、肌肉萎缩等：②发病特点：多与气候变化有关；③性别、年龄特点：好发于青壮年，女多于男；④理化检查：类风湿因子阳性或血沉增快，X线可见骨质侵蚀。具备上述①、④两项，结合②或③项即可确诊。

3.治疗方法：治疗组按照本发明所述方法服用实施例1制备的复方奥沙普秦药物组合物，治疗3个疗程，每个疗程1个月；对照组采用青霉素800万U加入0.9％氯化钠注射液250ml静脉滴注，每天一次，配合双氯芬酸钠缓释片75mg口服，每天一次，一个月为1个疗程，治疗3个疗程。

4.疗效评定标准：①治愈：关节疼痛、肿胀消失(指数减少≥90％)，活动功能正常，实验室检查正常；②显效：关节疼痛、肿胀减轻(指数减少60％～89％)，活动功能好转，实验室检查有好转；③好转：关节疼痛、肿胀有所减轻(指数减少31％～59％)，活动功能好转，实验室检查有所改善；④无效：关节疼痛、肿胀(指数减少≤30％)症状及实验室检查无改善。

5.治疗结果：两组治疗结果如下所示(P＜0.01)：

组别	例次	治愈	显效	好转	无效	总有效率
							治疗组	80	36	23	15	6	92.5％
对照组	70	7	20	25	18	74.3％

两组的显效率分别为92.5％和74.3％，有显著性差异。

实施例3

典型实施例

那某，女，47岁，主因四肢小关节肿痛2年余，近1个月加重，活动严重受限，晨起双手不能握拳，穿衣、进食需他人扶持。曾服奥沙普秦、美洛昔康、布洛芬等药治疗。因胃肠道反应停服上药。查体：双手指近端指间关节呈梭状肿大，掌指关节、跖趾明显痛，功能活动受限。化验ESR52mm/h，RF强阳性。X线片示双掌指及近端指间关节有骨质疏松改变，关节面粗糙，间隙变窄。诊断：类风湿关节炎。服用实施例1制备复方奥沙普秦药物组合物一个疗程后，褚关节疼痛明显减轻，关节肿胀明显消退，功能障碍亦显著改善，化验ESR36mm/h、RF弱阳性。嘱继续服用两个疗程。再诊时关节肿痛消失，ESR12mm/h、RF转阴，X线示骨质疏松亦改善。随访至今，疗效巩固。

李某，男，51岁，患类风湿关节炎7年，双手腕关节红肿、疼痛、手指僵硬难以屈伸，腕关节轻度变形错位，晨僵达2小时以上，两脚踝部疼痛难忍，症状白天疼痛较轻，晚上加重，关节呈对称性肿痛。曾服用强的松、消炎痛、甲氨蝶呤、痹祺胶囊等药治疗症，状时轻时重，屡治不愈。服用实施例1制备复方奥沙普秦药物组合物两个疗程后，关节肿胀、疼痛、功能活动明显改善，化验ESR35mm/h，嘱继续服用两个疗程。再诊时，褚关节肿胀消退，疼痛消失。四肢远端小关节活动自如。化验ESR13mm/h，随诊至今，疗效巩固，未见复发。

本发明采用的上述各中西药互作配伍，能发挥其协同治病作用，所用中药原料各成分之间具有药效相互交织相互促进和协调效能，经临床验证，对类风湿性关节炎有很好的治疗效果，本申请人多年的医疗实践中，治愈的病例数目众多，均取得良好的效果，而且成本低廉，减轻患者的负担。

本申请的治疗类风湿性关节炎的复方奥沙普秦药物组合物成本低廉，疗效显著，具有广阔的应用前景。

Claims (5)

1.一种复方奥沙普秦药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而得，

奥沙普秦20-30份、制川乌300-400份、羌活250-300份、木瓜150-180份、杜仲100-120份。

2.根据权利要求1所述的复方奥沙普秦药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而得，奥沙普秦25份、制川乌300份、羌活260份、木瓜165份、杜仲100份。

3.权利要求1或2所述的复方奥沙普秦药物组合物，其特征在于所述奥沙普秦的制备方法为：

(1)安息香半琥珀酸乙酯的制备：在200L的反应罐中加入安息香32kg和丁二酸酐23kg，加入吡啶18kg，打开进氮气阀，通入氮气，开动搅拌，缓慢升温至92±1℃，开始计时，反应1.5小时；

(2)奥沙普秦的制备：酯化反应结束后，加入冰醋酸30kg，快速加入27kg乙酸铵，封闭加料口，升温至92±1℃，反应3小时；反应结束后，将料液经过滤压入另一个200L的反应罐内，然后将50kg的纯化水抽入反应罐，加热至90℃，然后降温至30℃，放料，离心得粗品；

(3)精制：将上步所得粗品投入200L反应罐内、加入80kg冰醋酸和50kg纯化水，搅拌加热至全溶，然后降温至30℃，放出料液，离心，用纯化水洗至pH4，干燥得奥沙普秦。

4.权利要求1所述的复方奥沙普秦药物组合物制备方法：取奥沙普秦25克、制川乌300克、羌活260克、木瓜165克、杜仲100克，粉碎过80-100目筛，加入淀粉20g，2％羟丙甲纤维素60g，硬脂酸镁适量，制成片剂1000粒。

5.权利要求1-3任一项所述的复方奥沙普秦药物组合物在治疗类风湿性关节炎中的用途。