CN102548659A - 用于生物化学分析的芯片卡型扁平体和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于对物质进行生物化学分析的芯片卡型扁平体(1)，其包括至少两个微流体装置(3，4)和至少一个传感器芯片(2)。所述至少一个传感器芯片(2)直接接触至少一个第一微流体装置(3)。移液器型第二微流体装置(4)整合在所述扁平体(1)中或连接至扁平体(1)。扁平体(1)的使用方法包括借由扁平体(1)的夹固装置(6a，6b)将E-杯(5)对接至所述扁平体(1)上以及借由第二微流体装置(4)在E-杯(5)和扁平体(1)之间交换流体。

Description

用于生物化学分析的芯片卡型扁平体和其使用方法
本发明包括用于对物质进行生物化学分析的芯片卡型扁平体
Figure BDA0000147641840000011
及其使用方法。该扁平体具有至少两个微流体装置和至少一个传感器芯片。该至少一个传感器芯片整合在扁平体中并且直接接触至少一个第一微流体装置。
在生物传感领域中使用芯片上实验室(Chip-on a Chip)系统，从而可以简单和成本低廉的方式进行生物化学分析。因此，例如，DE 10 2005 049 976 A1公开了一种用于对物质进行生物化学分析的扁平体，所述物质例如DNA和蛋白质。该扁平体呈芯片卡的形状，其具有类似信用卡的设计。扁平体包括半导体芯片，其包含传感器阵列和集成电路，其中半导体芯片浇铸在由扁平的塑料材料中以及电连接至电接触件用于通过外部读出单元而读取芯片。在扁平体的正面上，微流体装置例如反应腔室和通道作为凹槽形成在塑料材料中。膜粘结至正面，微流体装置从而以相对环境而言不漏流体的方式进行密封，即对液体和/或气体是密封的密封。
在生物化学分析液体(以例如血液或尿提供)期间，芯片卡的膜通过类似注射器尖端的尖锐针状物刺穿，液体注入芯片卡的微流体装置中。液体经由通道和反应腔室接触芯片上的传感器阵列的传感器，并且可以直接地或间接地检测液体。检测可以通过光学或电化学手段进行。对于检测液体成分用的化学反应而言所必需的物质，可以预先就位于芯片卡上或中，或者也可以通过尖锐针状物注入芯片卡中。
芯片卡上的微流体装置用于容纳液体的容纳量通常仅是非常小的，并且经常限制为仅几毫升或微升或在极少数情况中仅纳米升。在待分析的液体中生物化学物质的浓度仅非常低，这将导致填充芯片卡的液体总量不足以达到或超过生物化学物质的检测极限。生物化学物质的检测只有在化学复制生物化学物质的情况中才可行，例如在DNA的情况中借由PCR才能被检测。在检测整个细胞时，需要例如在培养器中耗时和高成本地进行繁殖。在例如尿或水中的化学痕量元素的情况中，由于不能进行化学复制，仅能非常困难地进行检测或根本不可能进行检测。
通过尖锐针状物将液体提供至芯片卡或进入芯片卡中的另一问题是带入了污染物。特别是在检测衡量元素、DNA或肽时，非常小量的化学或生物化学污染物将导致定量和/或定性检测中出现失误。随着接触待分析的液体的每个额外装置、例如针状物的增加，污染的可能性加大。为了确保检测质量，不得不产生耗时和高成本的消耗，例如彻底清洗所有的装置。
因此，本发明的目的是提供一种用于生物化学分析的芯片卡型扁平体，以及特别是该扁平体的使用方法，通过该方法使得可以简单和低成本的方式引入流体(如液体)直接从容器引入扁平体的微流体装置中。具体地，一个目的是将流体引入扁平体的微流体装置中，其中流体接触或流动通过尽可能少的自给自足(autark)的单独成分。另外，一个目的是给出扁平体，大量流体可以直接地从容器流入扁平体中和/或从扁平体流入容器中，其中所述容器例如为E-杯(E-Cup)。
所提供的用于对物质进行生物化学分析的芯片卡型扁平体的目的通过权利要求1的特征实现，扁平体的使用方法通过权利要求13的特征实现。
根据本发明的用于对物质进行生物化学分析的芯片卡型扁平体的有利实施方案以及其使用方法在各相关的从属权利要求中给出。在此，独立权利要求的特征可以组合从属权利要求的特征，从属权利要求的特征可以相互组合。
根据本发明的用于对物质进行生物化学分析的芯片卡型扁平体包括至少两个微流体装置和至少一个传感器芯片。至少一个传感器芯片整合在扁平体中并且直接接触至少一个第一微流体装置。扁平体整体地包括移液器(Pipette)型第二微流体装置。这里“整体”意为第二微流体装置和扁平体的剩余部分由至少一种材料共同制成并且形成连接体，而不是第二微流体装置以插入、夹固或任何其他可重复地分离及连接的方式安装在扁平体上。
具有整合的移液器的扁平体的优势在于：在容器例如E-杯和扁平体之间可以方便且快速地交换大量的液体。由于扁平体和整合在其中的移液器可以由一种材料一起制造，所以这两者具有相同的化学纯度和生物化学纯度。这阻止了因额外部件而导致污染物进入扁平体中。通过可能的一步法制造降低了成本和消耗，并且产生了比插装溶液例如由金属制成的注射器/管/针状物的情况下更高的稳定性。
扁平体可以包括第一夹固装置，将其设计为使E-杯以直接的机械方式连接在扁平体上。E-杯用作反应容器，并且例如可从
Figure BDA0000147641840000031
获得，且作为缩写“Eppi”已知。容器具有多种标准尺寸，因此可以容纳相应的不同体积的溶液，例如0.2ml至2ml。它们的特征在于好的耐化学性以及在高于100℃的尺寸稳定性。夹固装置的直径基本上等于待连接在其开口处的E-杯的内径。E-杯通过夹固而直接机械连接在扁平体上，由此形成了特别简单和稳定的将E-杯连接在扁平体上的方案。
扁平体可以包括第二夹固装置，将其设计为使E-杯的盖以直接的机械方式连接在扁平体上。这提高了E-杯连接在扁平体上的稳定性并改进了操作性，这是因为相对扁平体可移动的盖在向E-杯填充或从E-杯中取出液体时不会形成干扰。
第二微流体装置可以具有伸长的设计，并且在一端可以包括具有流体开口的尖端。可以将其设计为使得当E-杯连接在第一和/或第二夹固装置时，第二微流体装置的具有流体开口的尖端设置在E-杯的底端区域中。由此实现了可以借助第二微流体装置从E-杯中几乎完全地取出液体。
扁平体可以由塑料材料制成，特别是由注模塑料(Spritzgussplastik)制成。注模塑料容易进行加工，可以低成本地制造扁平体。微流体装置可以设计在扁平体的正面，并且可以被膜覆盖，特别是被塑料材料制成的自粘膜覆盖。由此可以简单地和低成本地制造具有微流体装置的扁平体。
该至少两个微流体装置可以包括通道和/或腔室，其设计为扁平体正面上的平面中的凹槽(Vertiefung)。另外，该至少两个微流体装置可以包括形成扁平体中的阀。该至少两个微流体装置也可以包括凹部(Ausnehmung)，其设计为扁平体背面上的平面中的凹槽并且在该凹部中嵌入了传感器芯片，特别地所述传感器芯片具有与所述扁平体背面的平面在一个面中的所述传感器芯片的电接触件以及具有直接接触所述扁平体正面上的至少一个腔室的所述传感器芯片的传感器阵列。因此，该至少两个微流体装置可以合适地用于很好地操作液体并将液体从E-杯输送到芯片上的传感器处。在从E-杯到传感器的途径上，液体或液体中的物质可能例如在腔室中与固相试剂发生化学反应。
扁平体的厚度可以基本为1毫米，长度基本为85毫米以及宽度基本为54毫米。可以将至少一个微流体装置设计成包含干试剂，特别是在横截面为1个或多个平方毫米范围的通道和/或反应室中。第二微流体装置的长度可以基本为(im Bereich von)45毫米。
第二微流体装置可以经由第一微流体装置流体接触(in fluidischenKontakt)传感器芯片的传感器。
经过垂直于扁平体正面的第二微流体装置的横截面可以具有基本上呈矩形的外周，其具有朝向所述扁平体正面的开口凹部。这在简单制造期间实现了稳定性的增加，因为第二微流体装置具有扁平体的扁平形状。
传感器芯片可以包括电化学传感器阵列。由此使用该扁平体可以进行电化学测量，其可以比光学测量更简单、成本更低以及更好地在最小的空间实施。传感器芯片可以另外包括集成电路用于处理传感器的电信号。传感器芯片也可以包括用于电读(elektrischen Auslesen)传感器芯片的电接触件，特别是包括借助外部数据处理单元电读传感器芯片的电接触件。
扁平体可以在其正面和/或背面具有至少一个开口，其流体接触至少一个第一微流体装置，和/或将其设计为连接外部泵。经由这个开口或这些开口，可以额外地将检测用的少量物质、特别是液体形式的少量物质供应至扁平体。因此，例如标记物质可以在实际电化学测量来自E-杯的液体之前以新制形式供应至扁平体的微流体装置中，并且可以与液体中的物质反应。在微流体装置中的负压还可以经由至少一个开口例如使用泵，以及用于将液体从E-杯吸入扁平体或其微流体装置中。
根据本发明的上述扁平体的使用方法包括以下步骤：
-向E-杯填充待分析的液体，以及
-以使所述第二微流体装置直接接触所述待分析液体的方式将所述第二微流体装置引入所述E-杯中，以及
-通过所述第二微流体装置将所述液体输送至所述第一微流体装置中，特别地通过负压和/或毛细管力输送，以及
-将所述待分析的液体导入所述传感器芯片上方，和
-使至少一个所述传感器芯片的传感器与所述待分析液体的至少一种化学物质和/或生物化学物质和/或所述待分析液体的物质的反应产物相互作用。
在此，第二微流体装置可以在第一步骤中从E-杯吸收液体以及在第二步骤中向E-杯释放液体，其中特别地以间隔形式重复所述第一和第二步骤。由此提供了一种通过使用来自E-杯的液体冲洗微流体装置的方案。另外，可以进行需要大量溶液的反应，其中该反应不是在微流体装置中而是在对接的E-杯中进行。同样可以不同顺序组合在E-杯和微流体装置中的反应。
例如，血液、尿、淡水或废水可以用作待分析的液体。根据本发明的扁平体和其使用方法特别适用于但不限于低浓度待检测物质和大溶液体积的检测所需液体的情况。如果待检测物质的浓度如此低以至于检测所需的液体体积超过形成在扁平体之中或之上的微流体装置的容量，那么反应可以在对接的E-杯中进行，并且完成反应的液体可以经由第二微流体装置供应至扁平体中的传感器芯片的传感器。传感器芯片的传感器可以检测例如DNA、RNA、肽或抗体。检测和制备时，例如细胞溶解中涉及的物质可以特别地作为干试剂贮存在例如扁平体的腔室或通道中。对于化学反应，液体可以从E-杯吸入微流体装置中并且与贮存的物质混合例如用于溶解干试剂，接着返回到E-杯处。然后相比较在微流体装置中而言，更大的液体体积可以在E-杯中反应。接着，E-杯中的部分液体可以经由第一微流体装置进入第二微流体装置中，例如借由第一微流体装置的开口处所应用的负压实施，并且在传感器处可以检测反应产物或液体直接所含的物质。
扁平体的使用方法的优势类似于上述针对扁平体所述的优势。
以下将基于附图对具有有利发展的本发明的优选实施方案根据从属权利要求的特征更详细地进行解释，但是并不限于此。
在各附图中：
图1示出了具有第一微流体装置和移液器型第二微流体装置以及E-杯用的夹固装置的扁平体的正面的示意性俯视图，以及
图2示出了根据第二示例性实施方案的类似于图1所示的具有夹固装置的平面示意图，其中夹固E-杯以及夹固了E-杯的盖。
图1图示了未经覆盖的扁平体1正面7上的俯视图以及经过E-杯5的截面。扁平体1设计成芯片卡形式或信用卡形式。这样的芯片卡的尺寸关系是例如高度H×宽度B×深度D等于5.5cm×8.5cm×0.1cm。在正面7上，微流体装置4，7构造成扁平体1的凹槽。例如，扁平体1由塑料材料制成，特别是由注塑材料制成。微流体装置4例如是通道9和腔室10，其宽度在1mm至5mm的范围，深度为约100μm。例如，腔室的长度可以为1mm至10mm以及通道的长度可以在1cm至最高达100cm的范围。试剂，例如干燥形式的试剂，可以贮存在微流体装置4中。
传感器芯片2例如通过连接在扁平体1背面8上的凹部中，该扁平体1可以具有的尺寸高度H′×宽度B′×深度T′在1.4cm×1.3cm×800μm的范围。在一侧具有传感器阵列以及在另一侧具有用于电读传感器芯片2的电接触件的传感器芯片2如下设置在凹部，使得具有传感器阵列的传感器芯片2的一侧形成了用作反应腔室和/或检测腔室的微流体腔室10′的底部。具有电接触件的传感器芯片2的一侧与扁平体1背面8形成平面。传感器阵列的传感器可以通过光学手段或电化学手段检测位于微流体腔室10′的液体中的物质或反应产物。传感器的电信号可以经由传感器芯片2的电接触件传送至外部测量和数据处理设备或者可以通过传感器芯片2上的集成电路进行处理以及可以直接显示或经由电接触件传送。
用于制备样本例如用于细胞溶解和/或用于检测反应的液体可以经由入口和出口12以及微流体通道9供应至微流体装置3，9，10，10′。供应的控制可以通过形成在扁平体1中的阀11进行。也可以经由入口和出口12将流体例如空气供应至扁平体中或者从扁平体中除去，其中在微流体装置3，9，10，10′中产生正压或负压。
根据本发明，扁平体1包括第二微流体装置4，其具有平头移液器的形状和作用。第二微流体装置4和扁平体一起以整块制造，例如由塑料制造。长度L可以基本为2.5cm，取决于待使用的E-杯5的大小。长度应该几乎等于E-杯5的深度，即E-杯5从开口15至底部14的距离。这使得借助第二微流体装置4从E-杯5可以几乎全部取出液体。第二微流体装置4的厚度等于扁平体的厚度，例如1mm。在扁平体1正面7上的第二微流体装置4的中心处，通道9′形成为凹槽，通道9′大致对应于扁平体1其他部分中的第一微流体装置3的通道9的尺寸。因此，它的宽度基本为1mm以及它的深度基本为100μm。通道9′经由通道9和/或腔室10流体连接传感器芯片2的传感器。第二微流体装置4的宽度例如为2mm。
E-杯5可以通过扁平体1的夹固装置6a连接在扁平体1上。图1示出了经过E-杯5的截面。呈“Eppis形式的反应容器可以用作E-杯5，其例如容纳液体体积在1ml至100ml的范围。待分析的液体例如血液、尿、自来水或饮用水可以作为液体容纳在E-杯5中。该液体可以在E-杯5中准备用于分析。因此，在E-杯5中，例如细胞可以分解，DNA可以复制，标记物可以偶联和/或具体分子可以经由珠(Bead)被捕获或浓集。可选地，待分析的液体可以不经处理经由第二微流体装置4而引入扁平体1中。作为液体，在E-杯5中可以含有参与分析的物质代替待分析的液体。
第二微流体装置4流体连接第一微流体装置3并引入E-杯5中使得在第一微流体装置3中的毛细管力或负压的作用下来自E-杯5的液体且经由第二微流体装置4进入第一微流体装置3中并到达传感器芯片2的传感器阵列。通过第一微流体装置3中的正压可以将来自第一微流体装置3的液体经由第二微流体装置4引入E-杯5中。例如，这使得因需要大体积溶液而不能在微流体装置3中进行的化学反应可以在E-杯中“外部发生”。反应产物然后可以在扁平体1中进一步进行处理或直接地通过传感器进行检测。
为了简单操作联接扁平体1的E-杯5，将夹固装置6a构造为第二微流体装置4的加宽部分(Verbreiterung)。从而可以简单地和低成本地在一个步骤中与包括第二微流体装置4的扁平体1一起制造夹固装置6a作为由注模塑料形成的整体。微流体装置3，4借助膜密封。因此，例如，自粘和/或粘合膜可以完全覆盖包括第一和第二微流体装置3，4的扁平体1的正面7。可选地，可以将热焊接的膜部分地或完全地使用至扁平体1。当需要时，开口12可以通过针状物刺穿。当需要时，也可以通过撕开、切开或刺穿制造第二微流体装置4的尖端13处的开口，或者备选地当将膜施用于扁平体1时形成尖端13处的开口。
夹固装置6a的宽度基本上相应于E-杯的开口15的内径，或略大，例如大约1mm。最简单形式的夹固装置是矩形，特别地具有磨圆的角。当E-杯5推进至夹固装置6a上时，在开口15的区域中，两个相对的边对着E-杯的内壁挤压。摩擦引起E-杯5机械夹固至扁平体1上，特别是夹固至扁平体1的夹固装置6a上。E-杯5也可以简单推进至夹固装置6a上，如果夹固装置6a具有经过容器的截面的轮廓，在两个相对边上具有凸状弯曲。为了简化起见，图1仅示出了矩形形式的夹固装置6a。夹固装置的厚度等于或基本上等于扁平体1的其他部分的厚度。
图2示出了具有夹固装置6a和夹固装置6b的扁平体1的示例性实施方案。夹固装置6a类似于上述夹固装置6a。额外地，用于夹固E-杯5的盖的夹固装置6b已形成在扁平体1中。夹固装置6b由扁平体1邻近第二微流体装置4的边17的两个留白(Aussparung)构成。该留白就其尺寸而言具有与底盖部分相反的形状和尺寸，该底盖部分在E-杯5关闭时朝向E-杯5方向。
夹固装置6b改进了E-杯5和扁平体1之间的机械连接，以及增加了E-杯5和扁平体1的设置的稳定性。这使得可以简单操作E-杯5与扁平体1的连接。通过第二微流体装置4允许扁平体1和E-杯5之间进行液体交换，特别是在外部泵经由扁平体1的入口和出口12连接时。连接扁平体1的E-杯5可以作为样本容器用于供应待检测的、参与反应的一种或多种液体；它可以作为外部反应容器或作为废料容器用于待丢弃的液体。
如果使用具有500μl的可能液体体积的E-杯5，E-杯5的总长度为30mm以及E-杯5的内部空间中的长度为29mm。E-杯5的外径是7.6mm。然而，呈帽(Krempe)的E-杯5的圆形上部边缘的10mm的外径和6.5mm的内径对于夹固装置6a的尺寸是决定性的。因此，在这个示例性实施方案中，夹固装置6a同样具有基本为6.5mm或略微更大的宽度，例如6.6mm。因此，当推进E-杯5时实现了夹固的机械连接。夹固装置6a至扁平体1其余部分的过渡段相对于夹固装置6a尖端13的距离在E-杯5内部空间的长度上是29mm，或者略微更小。这确保了当E-杯推进至处于夹固装置6a至扁平体1其余部分的过渡段的终止点时，尖端13处于E-杯5底部14的区域中。由此，整个E-杯5中的液体可以通过第二微流体装置4进行操作。在E-杯5不完全插入夹固装置6a上的情况中，夹固装置6a至扁平体1其他部分的过渡段的距离相对于夹固装置6a尖端13的长度也可以大于29mm。在不使用或不操作E-杯5中全部液体体积的情况中时，长度也可以短于29mm。

Claims (14)

1.用于对物质进行生物化学分析的芯片卡型扁平体(1)，其包括至少两个微流体装置(3，4)和至少一个传感器芯片(2)，所述至少一个传感器芯片(2)整合在所述扁平体(1)中并且直接接触至少一个第一微流体装置(3)，其特征在于，所述扁平体(1)整体地包括移液器型第二微流体装置(4)。
2.根据权利要求1所述的扁平体(1)，其特征在于，所述扁平体(1)包括第一夹固装置(6a)，其设计用来使E-杯(5)以直接的机械方式连接在所述扁平体(1)上。
3.根据权利要求1或2所述的扁平体(1)，其特征在于所述扁平体(1)包括第二夹固装置(6b)，其设计用来使E-杯(5)的盖(16)以直接的机械方式连接在所述扁平体(1)上。
4.根据权利要求2或3所述的扁平体(1)，其特征在于，所述第二微流体装置(4)具有伸长的设计，并且在一端包括具有流体开口的尖端(13)，所述第二微流体装置(4)设计成使得当E-杯(5)连接在第一和/或第二夹固装置(6a，6b)上时，所述第二微流体装置(4)的具有流体开口的尖端(13)设置在所述E-杯(5)的底端的区域中。
5.根据上述权利要求中任一项所述的扁平体(1)，其特征在于，所述扁平体(1)由塑料材料、特别是注模塑料制成，所述微流体装置(3)形成在所述扁平体(1)的正面(7)上，并且被膜、特别是由塑料制成的自粘膜覆盖。
6.根据上述权利要求中任一项所述的扁平体(1)，其特征在于，所述至少两个微流体装置(3，4)包括通道(9，9′)和/或腔室(10，10′)，和/或包括设计在所述扁平体(1)中的阀(11)，和/或包括凹部，所述通道(9，9′)和/或腔室(10，10′)设计为在所述扁平体(1)正面(7)的平面中的凹槽，所述凹部设计为在所述扁平体(1)背面(8)上的平面中的凹槽并且在所述凹部中嵌入了所述传感器芯片(2)，特别地所述传感器芯片(2)具有与所述扁平体(1)背面(8)的平面在一个面中的所述传感器芯片(2)的电接触件和/或具有直接接触所述扁平体(1)正面(7)上的至少一个腔室(10′)的所述传感器芯片(2)的传感器阵列。
7.根据上述权利要求中任一项所述的扁平体(1)，其特征在于，所述扁平体(1)的厚度基本为1毫米，长度基本为85毫米，宽度基本为54毫米，和/或至少一个微流体装置(3)设计成含有干试剂，特别是在横截面为1个或多个平方毫米范围的通道(9)和/或反应室中含有干试剂，和/或所述第二微流体装置(4)的长度基本为45毫米。
8.根据上述权利要求中任一项所述的扁平体(1)，其特征在于，所述第二微流体装置(4)经由所述第一微流体装置(3)流体接触所述传感器芯片(2)的传感器。
9.根据上述权利要求中任一项所述的扁平体(1)，其特征在于，经过垂直所述扁平体(1)正面(7)的第二微流体装置(4)的横截面具有基本上呈矩形的外周，该外周具有朝向所述扁平体(1)正面(7)的开口凹部。
10.根据上述权利要求中任一项所述的扁平体(1)，其特征在于，所述传感器芯片(2)包括电化学传感器的阵列，和/或所述传感器芯片(2)包括集成电路用于处理所述传感器的电信号，和/或所述传感器芯片(2)包括用于电读所述传感器芯片(2)的电接触件，特别是包括用于借助外部数据处理单元电读所述传感器芯片(2)的电接触件。
11.根据上述权利要求中任一项所述的扁平体(1)，其特征在于，所述扁平体(1)在其正面和/或背面(7，8)具有至少一个开口(12)，其流体接触所述至少一个第一微流体装置(3)和/或设计成连接外部泵。
12.使用根据上述权利要求中任一项所述的扁平体(1)的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
-向E-杯(5)填充待分析的液体，以及
-以使所述第二微流体装置(4)直接接触所述待分析液体的方式将所述第二微流体装置(4)引入所述E-杯(5)中，以及
-通过所述第二微流体装置(4)将所述液体输送至所述第一微流体装置(3)中，特别地通过负压和/或毛细管力输送，以及
-将所述待分析的液体导入所述传感器芯片(2)上方，和
-使至少一个所述传感器芯片(2)的传感器与所述待分析液体的至少一种化学物质和/或生物化学物质和/或所述待分析液体的物质的反应产物相互作用。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述第二微流体装置(4)在第一步骤中从所述E-杯(5)吸收液体以及在第二步骤中向所述E-杯(5)释放液体，其中特别地以间隔形式重复所述第一和第二步骤。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于，作为待分析的液体使用的是血液、尿、淡水或废水，和/或所述传感器芯片(2)的传感器检测DNA、RNA、肽或抗体。
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