CN102520044A - 基于标准cmos工艺的细胞膜电位传感器 - Google Patents
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Abstract
一种基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，所述细胞膜电位传感器包括场效应管漏区和场效应管源区构成的MOS场效应管，所述MOS场效应管与氧化层连接，所述氧化层上覆盖多层金属栅极结构，所述多层金属栅极结构自下而上依次包括连接层、金属1层、通孔层和金属2层，所述金属2层上设有供活体细胞培养的裸露微电极。本发明提供一种实现与标准CMOS工艺兼容、便于集成化的基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器。
Description
技术领域
本发明涉及使用标准CMOS工艺实现的细胞膜电位传感芯片设计，适用于未来微型化、集成化和智能化的新型生物传感系统和医学等领域。
背景技术
以活体细胞为研究对象，分析细胞的膜电位在受外界光、电或药物刺激下的行为可用来检测和分析细胞生理特性，并能取代传统以动物为实验对象进行的毒理学分析和药物筛选。对细胞膜电位的研究将在很大程度上拓宽目前生物医学测量与控制的研究领域。
80年代初发展起来的膜片钳技术通过对与电极接触的细胞膜小片区域实行电压钳位，是属于细胞内测量的方法，会改变细胞的电特性。用微电子加工技术可在玻璃基底上制作尺寸为微米级的电极阵列，细胞通过体外培养的方法与电极阵列接触，可以记录细胞膜电位频率、幅值以及细胞间信号传导等参数。该方法可以无损、长期、并行输出多路探测的信号。但由于细胞膜电位是属于微弱信号，在电极阵列走线上损耗信号相对较大，且走线间信号串扰较大。
1991年Fromherz领导的小组在Science杂志上发表文章，声明可用微型的场效应晶体管来检测单个神经细胞的电活动。该技术将活体细胞置于栅绝缘层上，细胞膜电位变化可自发的或被激发的调节FET器件的源漏电流，并用阻抗转换放大器转换成电压输出。
该结构细胞膜传感单元虽然对细胞膜电位进行了原位放大，提高了测试的精度，但是设计的场效应晶体管与标准CMOS工艺不兼容， 所需的阻抗转换放大器属于片外电路，无法将细胞膜电位传感单元与信号处理电路集成在同一芯片上。
发明内容
为了克服已有细胞膜电位传感单元无法与标准CMOS工艺兼容、不利于集成化的不足，本发明提供一种实现与标准CMOS工艺兼容、便于集成化的基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，所述细胞膜电位传感器包括场效应管漏区和场效应管源区构成的MOS场效应管，所述MOS场效应管与氧化层连接，所述氧化层上覆盖多层金属栅极结构，所述多层金属栅极结构自下而上依次包括连接层、金属1层、通孔层和金属2层，所述金属2层上设有供活体细胞培养的裸露微电极。
进一步，所述金属2层通过微电子开压焊区工艺形成行列排列的裸露微电极。
再进一步，所述裸露微电极经过蒸发或者化学镀金工艺后可直接将活体细胞培养其上。
优选的，所述细胞膜电位传感器还包括片上信号处理电路，用以原位放大微弱的细胞膜电位信号。结合集成电路放大器基本电路结构，本设计采用了差分放大器完成小信号的读取和放大功能。所述差分放大器以PMOS管作为输入管以提高输入端的抗噪声能力。
所述片上信号处理电路包括有源预处理传感电路、参考源电路、逻辑控制电路和输出缓冲电路，所述有源预处理传感电路采用阵列加模块化结构，控制电路用以完成传感单元的行列扫描和工作模式控制，所述传感电路、参考源电路均与逻辑控制电路连接，所述逻辑控制电 路与输出缓冲电路连接。其中传感电路部分是系统的核心，采用阵列加模块化的设计，旨在提高传感器并行处理的能力，并使传感器能够提取局部范围测试对象表面电信号的细节，提高传感器的精度和效率。控制电路能够完成传感单元的行列扫描和工作模式控制。输出缓冲电路旨在提高输出驱动能力，并且减少后级电路对传感系统的干扰。
所述有源预处理传感电路包括差分放大器和二次采样电路，所述差分放大器正向输入端串联第一MOS开关与所述裸露微电极相连，所述差分放大器负向输入端接外部参考电极，所述正向输入端与负向输入端之间并联第二MOS开关；
所述二次采样电路包括第三MOS开关、第四MOS开关、第一采样电容和第二采样电容，所述差分放大器的输出端同时与第三MOS开关、第四MOS开关连接，所述第三MOS开关与第一采样电容连接，所述第四MOS开关与第二采样电容连接。
所述差分放大器通过开关控制对信号进行相关二次采样差分输出。当所述并联MOS开关闭合时，差分放大器处于共模输入模式，采样输出共模电压；当所述串联MOS开关闭合时，正向输入端读取微电极上膜电位信号，采样输出差模电压。所述差模电压与共模电压经过差分处理能有效去除生物环境测试引入的噪声和由工艺偏差引起的固定模式噪声。
本发明的技术构思为：在标准CMOS工艺的前提下，将平面微电极阵列对细胞膜电位的无损测量和MOS场效应晶体管栅氧耦合细胞实现信号原位放大的两种测试方法优点相结合，在同一芯片上实现了细胞膜电位的无损测量和传感单元的信号预处理电路。同时为了提高测试的精度，在有源预处理单元电路中增加了自校准功能，设计了相 关二次采样电路来消除测试过程中引入的噪声。实现了细胞膜电位传感器的微型化、集成化和智能化。为生物芯片和片上实验室等研究提供了技术平台。
本发明的有益效果主要表现在：1、可以与标准CMOS工艺兼容，即与现今的主流微电子工艺兼容，对以后设计多功能的生物芯片，片上处理系统提供了基础；2、通过在片上集成了差分放大电路，可以将微弱的细胞膜电位进行原位放大，实现了片上信号的预处理功能，该信号转换方便了后面进一步的信号处理；3、设计的相关二次采样电路通过开关的控制并经过差分处理可以消除测试中引入的环境噪声和固定模式噪声；4、设计的传感阵列电路，采用阵列加模块化的设计，能提高传感器并行处理的能力，并使传感器能够提取局部范围测试对象表面电信号的细节，提高传感器的精度和效率。
附图说明
图1是基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感单元剖面图。
图2是带相关二次采样功能的差分放大有源预处理电路。
图3是细胞膜电位有源传感阵列及系统功能图。
图4是有源预处理电路线性放大测试曲线。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。
参照图1～图4，一种基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，包括场效应管漏区1和场效应管源区2构成的MOS场效应管，所述MOS场效应管与氧化层3连接，所述氧化层3上覆盖多层金属栅极结构，所述多层金属栅极结构自下而上依次包括连接层4、金属1层5、通孔层6和金属2层7，所述金属2层7上设有供活体细胞培养的裸 露微电极。
所述金属2层7通过微电子开压焊区工艺形成行列排列的裸露微电极，所述裸露微电极经过蒸发或者化学镀金等工艺后可直接将活体细胞培养其上。
所述细胞膜电位传感单元还包括片上信号处理电路，用以原位放大微弱的细胞膜电位信号。结合集成电路放大器基本电路结构，本设计采用了差分放大器完成小信号的读取和放大功能。所述差分放大器以PMOS管作为输入管以提高输入端的抗噪声能力。
所述单元电路增加了自校准功能，所述差分放大器通过开关控制对信号进行相关二次采样差分输出。所述差分放大器正向输入端串联一MOS开关与微电极相连，负向输入端接外部参考电极，正向输入端与负向输入端之间并联一MOS开关。当所述并联MOS开关闭合时，差分放大器处于共模输入模式，采样输出共模电压；当所述串联MOS开关闭合时，正向输入端读取微电极上膜电位信号，采样输出差模电压。所述差模电压与共模电压经过差分处理能有效去除生物环境测试引入的噪声和由工艺偏差引起的固定模式噪声。
设计的片上信号处理电路可分为有源预处理传感电路，参考源电路，逻辑控制电路以及输出缓冲电路等几个部分。其中传感电路部分是系统的核心，采用阵列加模块化的设计，旨在提高传感器并行处理的能力，并使传感器能够提取局部范围测试对象表面电信号的细节，提高传感器的精度和效率。控制电路能够完成传感单元的行列扫描和工作模式控制。输出缓冲电路旨在提高输出驱动能力，并且减少后级电路对传感系统的干扰。
图1为本实施例基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感单元剖面图。场效应管漏区1和场效应管源区2构成PMOS场效应管。PMOS管的抗噪声特性较好，同时，PMOS管可工作在溶液偏置为0的条件下，进一步抑制溶液环境中引入的噪声。细胞膜8产生的膜电位通过电解液耦合到金属2层7的裸露微电极上，金属2层7通过通孔层6、金属1层5、连接层4(接触孔)与氧化层3相连。细胞膜电位可无损的被处于原位的MOS管线性放大。进行溶液实测时需要在溶液中加入参考电极9。
图2是带相关二次采样功能的差分放大有源预处理传感电路，通过开关控制达到电路的自校准功能。所述差分放大器正向输入端串联第一MOS开关11与所述裸露微电极10相连，所述差分放大器负向输入端接外部参考电极12，所述正向输入端与负向输入端之间并联第二MOS开关13，所述差分放大器的输出端连接二次采样电路，所述二次采样电路包括第三MOS开关14、第四MOS开关15、第一采样电容16和第二采样电容17，所述差分放大器的输出端同时与第三MOS开关14、第四MOS开关15连接，所述第三MOS开关14与第一采样电容16连接，所述第四MOS开关15与第二采样电容17连接。
当第一MOS开关11、第三MOS开关14闭合，第二MOS开关13、第四MOS开关15断开时，差分放大器处于差模输入模式，放大器正向输入端为溶液偏置电压和裸露微电极10上采集到的细胞膜电位叠加，放大器负向输入端加与溶液偏置电压相同的参考电位，第一采样电容16得到膜电位放大信号和电路的直流偏置输出；当第一MOS开关11、第三MOS开关14断开，第二MOS开关13、第四MOS开关15闭合时，差分放大器处于共模输入模式，放大器正负两端短路 结参考电位，第二采样电容17得到直流偏置输出。第一采样电容16、第二采样电容17上的电压经过后面信号处理电路进行作差后可有效去除生物环境测试引入的噪声和由工艺偏差引起的固定模式噪声，提高测试的精度。
图3是细胞膜电位有源传感阵列及片上系统功能图。片上系统可分为传感电路，参考源电路，逻辑控制电路以及输出缓冲电路等几个部分。其中传感电路部分是系统的核心，它由64个传感单元电路组成，采用了8×8的排列方式。同时这一阵列又被划分为16个功能模块，每个模块中的4个单元电路能同时读取信号并输出。这种阵列加模块化的设计，旨在提高传感器并行处理的能力，并使传感器能够提取局部范围测试对象表面电信号的细节，提高传感器的精度和效率。控制电路能够完成传感单元的行列扫描和工作模式控制。输出缓冲电路旨在提高输出驱动能力，并且减少后级电路对传感系统的干扰。
图4是有源预处理电路线性放大测试曲线。当共模输入电压为0V时，在小信号输入幅值100μV～5mV范围内，有源预处理电路可线性放大100倍左右，并且在小信号频率10KHz之内增益不变。放大的小信号幅值和频率满足细胞膜电位的特性。
芯片采用上华0.6μm CMOS两层多晶硅两层金属工艺实现，芯片的面积为2mm×2mm。
实例：基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感单元MOS管栅通过接触孔与金属1相连，金属1通过通孔与金属2相连，金属2层通过微电子开压焊区工艺形成行列排列的裸露微电极，该微电极可与细胞耦合传导细胞膜电位，如图1所示。由于细胞膜电位信号比较微弱，设计了差分放大电路对其进行预处理，采用以PMOS管作为输入管的 结构来提高电路的抗噪声能力。考虑到传感器本身的不稳定和引入的大量溶液噪声等各个方面，输出采用差分的模式，一路作为传感信号，一路作为参考信号，通过两路信号的作差可以消除一部分信号转换电路中引入的固定模式噪声，相关二次采样电路结构如图2所示。
图3是细胞膜电位有源传感阵列及片上系统功能图。片上系统可分为传感电路，参考源电路，逻辑控制电路以及输出缓冲电路等几个部分。其中传感电路部分是系统的核心，它由64个传感单元电路组成，采用了8×8的排列方式。同时这一阵列又被划分为16个功能模块，每个模块中的4个单元电路能同时读取信号并输出。这种阵列加模块化的设计，旨在提高传感器并行处理的能力，并使传感器能够提取局部范围测试对象表面电信号的细节，提高传感器的精度和效率。有源预处理电路中差分放大器的尾电流偏置对运放的放大倍数、线性放大区域有影响。参考源电路可以给有源预处理电路提供一个较为精准的偏置电流。另外参考源电路给电流源提供一个稳定的偏置电压，同时也可以给有源预处理电路提供一个稳定的共模偏置电压。由于有源预处理电路要放大的是很微弱的信号，一个外加的共模偏置电压的任何波动都会破坏测试的可靠性。因此，芯片中需要的电压偏置我们都希望通过电压基准源给出。另外，电压基准源输出阻抗较小，需要设计一个缓冲电路作为电压基准源的输出驱动电路，才能作为下一级电路的输入。确定传感阵列后需要设计控制电路对信号进行二维扫描输出。控制电路的设计就是实现对群阵列单元中的四个传感信号的同时采样输出。输出缓冲电路旨在提高输出驱动能力，并且减少后级电路对传感系统的干扰。
有源预处理电路线性放大测试曲线如图4所示。当共模输入电压 为0V时，在小信号输入幅值100μV～25mV范围内，有源预处理电路可线性放大100倍左右，并且在小信号频率10KHz之内增益不变。
本实施例的细胞膜电位传感器，芯片采用上华0.6μm CMOS两层多晶硅两层金属工艺实现，芯片的面积为2mm×2mm。片上集成了可行列扫描输出的有源群单元传感阵列、可提高电流和电压偏置的参考源电路、逻辑控制电路和输出缓冲电路等。利用集成电路开压焊区的工艺将金属微电极裸露，该微电极通过化学镀金或蒸发金后与细胞有良好的生物兼容性。
本实施例设计的基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，是未来生物芯片设计的有益探索。该类传感器可将生物化学传感单元与微电子技术相结合，进一步与标准CMOS工艺相结合，实现多功能传感单元和信号处理电路的单片集成。本发明利用标准CMOS工艺的开压焊区工艺形成阵列排列的微电极，并设计了具有自校准功能的差分放大电路对细胞膜电位进行放大。另外设计的逻辑控制电路和输出缓冲电路能够实现传感阵列的行列扫描输出，是真正意义上的微型化、集成化、智能化的传感芯片设计。
Claims (6)
1.一种基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，其特征在于：所述细胞膜电位传感器包括场效应管漏区和场效应管源区构成的MOS场效应管，所述MOS场效应管与氧化层连接，所述氧化层上覆盖多层金属栅极结构，所述多层金属栅极结构自下而上依次包括连接层、金属1层、通孔层和金属2层，所述金属2层上设有供活体细胞培养的裸露微电极。
2.如权利要求1所述的基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，其特征在于：所述金属2层通过微电子开压焊区工艺形成行列排列的裸露微电极。
3.如权利要求1或2所述的基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，其特征在于：所述裸露微电极经过蒸发或者化学镀金工艺后可直接将活体细胞培养其上。
4.如权利要求1或2所述的基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，其特征在于：所述细胞膜电位传感器还包括片上信号处理电路，用以原位放大微弱的细胞膜电位信号。
5.如权利要求4所述的基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，其特征在于：所述片上信号处理电路包括有源预处理传感电路、参考源电路、逻辑控制电路和输出缓冲电路，所述有源预处理传感电路采用阵列加模块化结构，控制电路用以完成传感单元的行列扫描和工作模式控制，所述传感电路、参考源电路均与逻辑控制电路连接，所述逻辑控制电路与输出缓冲电路连接。
6.如权利要求5所述的基于标准CMOS工艺的细胞膜电位传感器，其特征在于：所述有源预处理传感电路包括差分放大器和二次采样电路，所述差分放大器正向输入端串联第一MOS开关与所述裸露微电极相连，所述差分放大器负向输入端接外部参考电极，所述正向输入端与负向输入端之间并联第二MOS开关；
所述二次采样电路包括第三MOS开关、第四MOS开关、第一采样电容和第二采样电容，所述差分放大器的输出端同时与第三MOS开关、第四MOS开关连接，所述第三MOS开关与第一采样电容16连接，所述第四MOS开关与第二采样电容连接。
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| PB01 | Publication | ||
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