CN102512753B

CN102512753B - 一种经皮给药电磁导入仪

Info

Publication number: CN102512753B
Application number: CN201110436207XA
Authority: CN
Inventors: 包家立; 冀倩倩
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Wenzhou Caijin Light Industry Equipment Co.,Ltd.
Priority date: 2011-12-22
Filing date: 2011-12-22
Publication date: 2013-11-13
Anticipated expiration: 2031-12-22
Also published as: CN102512753A

Abstract

经皮给药电磁导入仪包括信号发生器、能量控制器、功率放大器、电极、储药盒组成。信号发生器的输出连接到能量控制器的输入，能量控制器的输出连接到功率放大器的输入，功率放大器的输出连接到电极，电极埋入于储药盒中，供给药物储存在储药盒内，带有电极的储药盒放置于皮肤表面。这种仪器的用途是促进药物经皮渗透，有益之处在于：(1)电极距离皮肤表面1-5mm，不直接接触皮肤，避免皮肤的电刺激；(2)电位器R2调节电磁场功率，实现用电磁能量控制药物经皮渗透率；(3)电位器R1调节电磁场频率，实现用电磁频率控制皮肤电阻抗，以改善皮肤的药物渗透特性。

Description

一种经皮给药电磁导入仪

技术领域

本发明属医疗器械领域，涉及一种电磁场发生器，具体地说，涉及一种促进药物经皮渗透的经皮给药电磁导入仪。这种发生器与药物的经皮渗透有关，尤其是将电磁场施加在皮肤上，以促进药物的经皮渗透。

背景技术

经皮给药是除口服和注射之外的另一种给药方式，它具有比较独特的优点：(1)避免药物在肠胃道被各种酶的破坏和肝脏“首过效应”排泄中的降解；(2)控制药物给药时间和剂量，保持体内稳定的血药浓度；(3)提供一种温和的给药方式，改善受药者的适应性，避免儿童见到针头的恐惧；(4)避免峰谷现象，减少药物副作用，提高用药的安全性；(5)自动定时给药而不依赖患者自我给药，以提高患者的给药依从性，等等。

药物经皮渗透已经得到证实。公元前三世纪中国医书《五十二病方》中记载了丸、饼、曲、酒、油膏、药浆、汤、散、丹、熏、胶、煎等十多种药剂，其中油膏就是敷贴法，公元2588年的简牍《治百病方》中对膏剂描述更为明确，曰：给药方法可以涂之。药物经皮渗透需具备两个基本条件：第一，皮肤上要有使物质能够通过的通道；第二，皮肤内外两侧要有驱动药物转运的动力。药物自然经皮渗透的通道有两种：一种是由汗腺、毛囊、皮脂腺等组成的皮肤附属器通道，另一种是角质细胞间隙脂质域的弯曲通道。皮肤最外层是由角质细胞和脂质域构成的15-20层的角质层。脂质域由多层高度有序排列的脂质双分子层组成，脂质分子中的亲水部分由磷脂、酰基鞘氨醇、糖基酰基鞘氨醇、神经节苷脂、甾醇脂、胆固醇、脂肪酸等亲水基团组成，与水结合形成水性区。脂质分子中的碳氢链形成了脂性区，阻止水的渗透。水性区和脂性区交叠而成。角质层在皮肤保护中起屏障功能，是阻碍药物经皮渗透的主要障碍。

1981年，第一个西药经皮贴片东莨菪碱获得美国食品药品管理局(FDA)批准。至今，FDA已经批准了东莨菪碱、硝酸甘油、雌二醇、睾酮、芬太尼、尼古丁、利多卡因、可乐宁、奥昔布宁等药物的经皮贴片和离子导入贴片、离子导入系统等经皮给药装置。然而，能够自然经皮渗透的药物很少，基本上是分子量在500Da以下的药物。为了提高药物经皮渗透能力，人们采用了化学和物理各种方法来促进药物的经皮渗透，其中化学方法有化学促渗剂、药物载体等，物理方法有电穿孔、离子导入、超声导入、光压波、微针、热穿孔、磁导入、时变微通道、驻极体等。

经皮给药电穿孔技术最早是由James C.Weaver在其美国专利US5,019,034(Weaver等，1991)和国际专利WO89/06555(Weaver等，1989)中提出在皮肤组织上施加足够强度和宽度的电脉冲，并用电动力、非电动力、化学力等驱动分子通过皮肤组织。其作用原理是脉冲电场使皮肤角质层产生新生的瞬时可逆亲水性孔道，药物通过这种孔道经皮渗透，提高经皮渗透率(Prausnitz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA；90：10504-8，1993)。国际专利WO96/00111(Wong等，1996)提出在皮肤上施加电脉冲导致皮肤电穿孔，驱动力包括被动扩散、离子导入或两者兼具可导致物质通过皮肤。美国专利US6,148,232(Avrahami，2000)设计的一种经皮给药仪是由多个电极组成的电极族和提供能量的电源两大部分组成，电源在电极族的两个或多个电极之间施加电能，先导致角质层消融，然后促进物质通过消融的区域。电源为频率在1kHz到300kHz的时变交流电流，施加电能的时间在200ms左右。利用这种经皮给药仪对盐酸格拉司琼和双氯芬酸钠等离子型药物离体和在体经皮促渗实验(Sintov等，J Control.Rel.；89，311-20，2003)，以及对人生长激素(hGH)(Levin等，Pharm.Res.，22(4)，550-5，2005)和质粒DNA基因表达(Birchall等，Int J Pharm.；312(1-2)：15-23，2006)的经皮释放均有显著性效果。

经皮给药电穿孔存在一些缺点：(1)脉冲电极需要与皮肤接触，高压脉冲直接作用在皮肤上提高了脉冲电刺激的几率，使临床应用受到限制；(2)缺乏促进药物经皮渗透的专一电脉冲参数，使脉冲电压、脉冲时间、脉冲数、脉冲率等参数的组合范围太大，难以掌握规律；(3)缺乏电脉冲参数控制药物经皮渗透率的方法。

电脉冲能量和皮肤电阻抗与药物经皮渗透率有相关性。我们的实验研究表明：脉冲电场能量对药物经皮渗透率有很大影响(侯海峰，浙江大学硕士学位论文，2006)，尤其是对胰岛素经皮渗透有显著性影响(杨媛媛，浙江大学硕士学位论文，2006)。尽管药物经皮渗透率与电场能量有比例增加特性(Vanbever等，Pharm.Res.，13(9)：1360 6，1996)，但不是电场能量愈高药物经皮渗透率也愈高，例如，高压短脉冲的促芬太尼经皮渗透率不比低压长脉冲更好(Vanbever等，Pharm.Res.，13(4)：559-65，1996)；当电场能量增加到一定值时，盐酸丁卡因和萘普生经皮渗透率会出现饱和现象(包家立等，仪器仪表学报，21(5)，546-550，2000)等。电场能量太高会引起皮肤红肿、发热等不安全因素(Vanbever等，Pharm.Res.，11(11)：1657-62，1994)。

我们的唯象模型分析表明：在脉冲电场作用下，皮肤电阻抗与药物经皮渗透率和药物经皮渗透起效时间均有同步变化趋势，药物经皮渗透率与皮肤电阻抗存在显著的相关性(侯海峰，浙江大学硕士学位论文，2006)。Burnette等实验也表明皮肤电阻抗下降与Na⁺渗透的相关系数高达0.99(J.Pharm.Sci.；77(6)；492-7，1988)。因此，可以推断减小皮肤电阻抗可以提高药物经皮渗透的通透系数，进而提高药物的经皮渗透性。

皮肤电阻抗主要由导电性差的角质层决定。角质层具有两个电学特性：(1)角质层电阻抗最大，并且随着电流频率的增高而减小；(2)角质层在直流电场作用下产生极化现象。角质层电阻抗Z_m可以用一个电阻R_m和一个电容C_m并联建立其等效电路(Yamamoto等，MedBiol Eng；14(2)：151 8，1976)：

Z_{m} = \frac{R_{m}}{1 + {jωC}_{m} R_{m}}

Burnette等实验表明对于水化1小时的皮肤，当频率从0.2Hz提高到1.1kHz时，皮肤电阻抗可以从原来的55.0±14.4kΩ下降 18.6±2.9kΩ(J.Pharm.Sci.；77(6)；492-7，1988)。李亚芳等也测定了中国大学生人手臂阻抗及其手臂阻抗随电流频率f的变化，当频率从30Hz增高到10kHz，皮肤阻抗可以从5.91±0.09kΩ下降到2.16±0.05kΩ(数理医药学杂志，20(6)，858-9，2007)。

由于电脉冲不能控制电场频率，并且促进药物经皮渗透专一的电学参数是能量。因此，本发明考虑把电脉冲改用时变电磁场作为控制药物经皮渗透的电学因素，通过控制电磁场的能量和频率，避免电极与皮肤直接接触，以达到促进药物经皮渗透，提高经皮给药安全性的目的。

发明内容

本发明的目的是提供一种经皮给药电磁导入仪，由信号发生器、能量控制器、功率放大器、电极、储药盒组成，信号发生器的输出连接到能量控制器的输入，能量控制器的输出连接到功率放大器的输入，功率放大器的输出连接到电极，电极埋入于储药盒中，供给药物储存在储药盒内，信号发生器输出信号的频率为3kHz～300MHz。

信号发生器由NE555振荡器、电容C1、电位器R1、正弦波电路、三角波电路、方波电路、锯齿波电路、数据选择器和开关K1组成。通过调节电位器R1使信号发生器输出信号的频率为3kHz～300MHz，通过按开关K1选择正弦波、三角波、方波和锯齿波信号。

能量控制器由它激振荡器和电位器R2组成。它激振荡器的输入与信号发生器的输出连接，它激振荡器有两个相位相反的输出Q和

分别与功率放大器的输入连接。电位器R2用于调节功率放大器输入R端的电位，电位范围为1.2-0.8V之间。

功率放大器由推挽式功率放大器、互感器组成。推挽式功率放大器的两个输入端Q和

分别与能量控制器两个输出Q和连接。推挽式功率放大器的另一个输入R与能量控制器中的电位器R2连接。可以通过调节电位器R2在R点的电位来调节功率放大器的输出功率，功率范围在0.1-6W之间。

推挽式功率放大器有两个推挽三极管T1和T2，它们的集电极与互感器原边连接，互感器副边线圈连接在电极的两个电极板上，构成了LC振荡电路。电极的两个电极板敞开面向皮肤。这样，电极板中电磁场向皮肤1辐射，皮肤成为电磁介质，吸收辐射出来的电磁能量。

储药盒由机壳和渗透膜组成。机壳与皮肤接触的一面无壳架，而是用渗透膜替代。药物和电极放置在机壳的封闭空间内，并且电极距离渗透膜约为1-5mm。药物充盈于整个机壳内。

本发明的有益之处在于：

(1)电极距离皮肤表面1-5mm，不直接接触皮肤，避免皮肤的电刺激。

(2)电位器R2调节电磁场功率，实现用电磁能量控制药物经皮渗透率。

(3)电位器R1调节电磁场频率，实现用电磁频率控制皮肤电阻抗，以改善皮肤的药物渗透特性。

附图说明

图1是经皮给药电磁导入仪结构示意图。

图2是信号发生器2。

图3是能量控制器3。

图4是功率放大器4和电极5。

图5是储药盒6。

图6是胰岛素能量效应图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1：

参见图1，经皮给药电磁导入仪，由信号发生器2、能量控制器3、功率放大器4、电极5、储药盒6组成，信号发生器2的输出连接到能量控制器3的输入，能量控制器3的输出连接到功率放大器4的输入，功率放大器4的输出连接到电极5，电极5埋入于储药盒6中，供给药物储存在储药盒6内，信号发生器2输出信号的频率为3kHz～300MHz。

实施例2：

参见图2，信号发生器2由NE555振荡器21、电容C1、电位器R1、正弦波电路22、三角波电路23、方波电路24、锯齿波电路25、数据选择器26和开关K1组成。NE555振荡器21、电容C1、电位器R1组成振荡电路，通过调节电位器R1使NE555振荡器21输出信号的频率为3kHz～300MHz，该信号输入到正弦波电路22、三角波电路23、方波电路24、锯齿波电路25的输入，这样，这些电路的信号频率就受到电位器R1的控制。正弦波电路22、三角波电路23、方波电路24、锯齿波电路25的输出连接到数据选择器26的输入。数据选择器26为四输入一输出，开关K1为数据选择器26的数选开关，按一下，数据选择器26的输出就与其中对应的1个输入连通，使所选择波形的信号通过数据选择器26的输出，数据选择器26的输出即为信号发生器2的输出。这样，信号发生器2可以通过电位器R1和开关K1输出频率为3kHz～300MHz的正弦波、三角波、方波和锯齿波信号。

实施例3：

参见图3，能量控制器3由它激振荡器31和电位器R2组成。它激振荡器31的输入与信号发生器2的输出连接，它激振荡器31有两个相位相反的输出Q和

(即能量控制器3的两个输出)分别与功率放大器4的输入连接。电位器R2用于调节功率放大器4输入R端的电位，电位范围为1.2-0.8V之间，与功率放大器4配合来调节功率放大器4的输出功率。

实施例4：

参见图4，功率放大器4由推挽式功率放大器41和互感器42组成。推挽式功率放大器41的两个输入端Q和

分别与能量控制器3的两个输出Q和

连接，为推挽式功率放大器41提供控制信号。推挽式功率放大器41的另一个输入R与能量控制器3中的电位器R2连接，图4中推挽式功率放大器41有两个R，它们为同一个节点并联连接到电位器R2上。这样，可以通过调节电位器R2在R点的电位来调节推挽式功率放大器41中两个推挽三极管T1和T2的集电极电流，以此来调节功率放大器4的输出电流，此电流决定了功率放大器4的输出功率，功率范围在0.1-6W之间。

推挽式功率放大器41包括两个推挽三极管T1和T2，它们的集电极与互感器42原边连接，T1和T2的集电极电流流入互感器42原边，使互感器42副边产生感应电势。互感器42副边线圈连接在电极5的两个电极板上，构成了LC振荡电路，互感器42副边线圈为电感L，电极5的两个电极板为电容C。该LC振荡电路由互感器42原边的时变电流激励，其激励频率和能量均取决于该电流。电极5的两个电极板敞开面向皮肤1，参见图4。这样，电极板中电磁场向皮肤1辐射，皮肤1成为电磁介质，吸收辐射出来的电磁能量。

实施例5：

参见图5，储药盒6由机壳61和渗透膜62组成。机壳61与皮肤1接触的一面无壳架，而是用渗透膜62替代，以保持机壳61为封闭空间。渗透膜62的作用是将药物保持在机壳61的封闭空间中，同时给药物留出经皮渗透的通道。药物和电极5放置在机壳61的封闭空间内，并且电极5距离渗透膜62约为1-5mm。带有电极5的储药盒6放置于皮肤1表面，并且渗透膜62一侧覆盖在皮肤1上，使药物可以经渗透膜62向皮肤1扩散。药物充盈于整个机壳62内。

实施例6：

参见图6，胰岛素的实验结果表明：电场强度不同，但电磁能量相同的情况下，胰岛素的渗透率是相近的，没有显著性差异(P＞0.05)。电场强度在一定范围内，电磁能量的提高可以增强胰岛素的经皮渗透率，并且随着能量的提高，胰岛素经皮渗透率变得愈来愈平坦。这种现象表明电磁场能量与药物经皮渗透率呈非线性关系，当能量提高到一定程度，药物经皮渗透率不再增加，趋于饱和。另一方面，当皮肤内电磁场能量很高，皮肤组织会产生热消融。这种在一定能量范围内有良好药物经皮渗透率和皮肤安全性，反之不然，这种能量特性我们称为能量窗效应。控制电磁场能量，使皮肤产生能量窗效应，达到即可以促进药物经皮渗透，又可以保护皮肤组织安全。

Claims

1.一种经皮给药电磁导入仪，由信号发生器（2）、能量控制器（3）、功率放大器（4）、电极（5）、储药盒（6）组成，信号发生器（2）的输出连接到能量控制器（3）的输入，能量控制器（3）的输出连接到功率放大器（4）的输入，功率放大器（4）的输出连接到电极（5），电极（5）埋入于储药盒（6）中，供给药物储存在储药盒（6）内，信号发生器（2）输出信号的频率为3kHz-300MHz；

其中所述的信号发生器（2）由NE555振荡器（21）、电容C1、电位器R1、正弦波电路(22)、三角波电路(23)、方波电路(24)、锯齿波电路(25)、数据选择器(26)和开关K1组成，通过调节电位器R1控制信号发生器（2）输出频率，通过开关K1选择正弦波、三角波、方波和锯齿波信号；

所述的能量控制器（3）由它激振荡器（31）和电位器R2组成，其中它激振荡器（31）的输入与信号发生器（2）的输出连接，其两个相位相反的输出Q和分别与功率放大器（4）的输入连接，所述的电位器R2，用于调节功率放大器（4）输入端R的电位和输出功率，电位范围为1.2-0.8 V之间，功率范围在0.1-6W之间；

所述的功率放大器（4）由推挽式功率放大器（41）、互感器（42）组成，推挽式功率放大器（41）的两个输入Q和分别与能量控制器（3）两个输出Q和

连接，另一个输入R与能量控制器（3）中的电位器R2连接，所述的互感器（42）原边与推挽式功率放大器（41）两个推挽三极管T1和T2的集电极连接，副边与电极（5）的两个电极板连接。

2.根据权利要求1所述的一种经皮给药电磁导入仪，其特征在于，所述的电极（5）的两个电极板敞开面向皮肤（1）。

3.根据权利要求1所述的一种经皮给药电磁导入仪，其特征在于，所述的储药盒（6）由机壳（61）和渗透膜（62）组成，机壳（61）与皮肤（1）接触的一面无壳架，而是用渗透膜（62）替代，药物和电极（5）放置在机壳（62）内，电极（5）距离皮肤表面1-5mm，药物充盈于整个机壳（62）内。