CN102500013A - 基于模型预测控制的大剂量胰岛素全自动智能输注方法和装置 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种基于模型预测控制自动设计大剂量胰岛素的智能方法。其特征在于：动态血糖监测系统(CGMS)和胰岛素泵是其硬件基础；基于强跟踪滤波器在线检测饮食；检测出饮食后，马上输注初始大剂量胰岛素，该胰岛素的大小主要由历史饮食确定；然后，每30分钟，模型预测控制判断是否需要追加大剂量，并且设计大剂量的大小；血糖浓度进入下降通道后，根据血糖预测值，决定是否需要暂停基础量胰岛素；最终，将血糖浓度控制在安全的范围内。本发明与已有的相应技术相比，具有高智能、全自动的特点，可以在缺乏患者自我管理的情形下显著提高血糖控制效果。

Description

基于模型预测控制的大剂量胰岛素全自动智能输注方法和装置

技术领域

本发明涉及的是一种自动设计大剂量胰岛素的智能方法，特别是一种基于模型预测控制的智能设计方法，属于生物医学工程领域。

背景技术

随着物质生活水平的提高和环境的恶化，糖尿病日益成为严重危害人类健康的重要疾病。糖尿病成为了失明、肾衰竭和下肢截肢的主要原因，也是心血管并发症引起死亡的主要因素。糖尿病是人类第四大死因，糖尿病导致的死亡人数占总死亡人数的6.8％，每年有近400万人死于糖尿病及其并发症。每年全球11.6％的医疗保健费用用于治疗糖尿病及其并发症。

出现并发症的主要原因是糖尿病导致的高血糖(血糖浓度高于10mmol/L(毫摩尔每升))。为了降低血糖浓度，1型糖尿病患者和部分2型糖尿病患者需要外源性胰岛素治疗。目前，最先进的疗法是佩戴胰岛素泵，一天24小时实时输注。

为了模拟健康人体的胰岛素分泌规律，目前的胰岛素泵输注疗法包括两种模式：大剂量胰岛素和基础量胰岛素。基础量胰岛素用来补偿人体自身产生的血糖。大剂量胰岛素主要用来补偿饮食的影响和校正高血糖。由于饮食很难被实时测量，输注大剂量胰岛素需要使用者的参与，即使用者的自我管理：使用者在进食前后需要将饮食的时刻和大小输入给胰岛素泵。这里的饮食大小是指饮食中碳水化合物的含量。

为了准确估计饮食中的碳水化合物的含量，糖尿病患者需要接受严格而系统的食物营养知识教育。即便如此，饮食大小的估计偏差也很难避免。为了克服上述缺陷，不少智能胰岛素泵都引入了饮食数据库。患者只需要告诉胰岛素泵，吃了哪些东西以及各自的重量。胰岛素泵就会调用饮食数据库，自动计算碳水化合物的含量。这些先进的智能胰岛素泵部分地减轻了患者的使用负担。

然而，目前所有的胰岛素泵的大剂量都需要患者的参与设计，这给他们及其家人的生活带来了极大不便。特别是很多1型糖尿病患者都是儿童和青少年，让他们每次进餐前把饮食信息输入给胰岛素泵往往是不现实的。

发明内容

本发明针对现有技术的不足和缺陷，提供了一种基于模型预测控制的全自动智能设计大剂量的方法。本发明的一个重要硬件基础是动态血糖监测系统(CGMS或者CGM)，它的日益成熟使得实时测量血糖浓度成为了可能。基于实时测量信息和反馈控制原理，本申请设计了一种全自动智能算法来自动设计大剂量胰岛素的时间和大小。

与本发明有关的硬件结构简图如图1所示。患者佩戴胰岛素泵，内含胰岛素，并在泵管理系统(大剂量胰岛素全自动智能算法)的控制下注射胰岛素。患者还佩戴CGMS，实时监测患者血糖浓度。系统还可以包括一个手持的泵管理器，患者通过它进行系统的控制和设定。

本发明是通过以下技术方案实现的：首先，CGMS将当前的血糖值提供给设计算法所在的芯片并存入存储器；其次，利用强跟踪滤波器实时估计血糖浓度的变化率，当其超过某一阈值时，检测出饮食，并输注一个较保守的大剂量胰岛素；然后，启动模型预测控制算法，每半小时决策一次是否追加大剂量胰岛素；最后，当血糖浓度进入下降通道后，停止输注大剂量胰岛素，基于模型预测控制算法判断是否存在低血糖风险，从而决定是否关闭基础量胰岛素。最终期望将血糖水平保持在安全的范围内。

本发明主要具有饮食检测、大剂量自动设计、暂停基础量三个功能。其中，饮食检测可以用来判断患者有没有进食，如果有进食，就马上输注初始大剂量并启动模型预测控制算法，每半小时判断一下是否追加大剂量；大剂量的自动设计包含两部分：初始大剂量和追加大剂量，用来补偿饮食的影响；暂停基础量是为了预防低血糖的发生。

附图说明

图1是本发明所述大剂量胰岛素全自动智能输注装置示意图；

图2是本发明所述述大剂量胰岛素全自动智能输注方法中估计血糖浓度变化率的强跟踪滤波器算法流程图；

图3是本发明所述述大剂量胰岛素全自动智能输注方法步骤流程图；

图4是是本发明所述大剂量胰岛素全自动智能输注装置系统结构图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限定。

(1)饮食检测算法。

记k时刻的血糖值为G(k)，血糖变化率为G′(k)，假设血糖变化率较稳定，则可以得到如下二阶线性动态模型：

$\left\{\begin{array}{c}\left[\begin{array}{c}G(k+1)\\ G^{\′}(k+1)\end{array}\right]=\left[\begin{array}{cc}1& \mathrm{\Δt}\\ 0& 1\end{array}\right]\left[\begin{array}{c}G\left(k\right)\\ G^{\′}\left(k\right)\end{array}\right]+w\left(k\right)\\ y\left(k\right)=\left[\begin{array}{cc}1& 0\end{array}\right]\left[\begin{array}{c}G\left(k\right)\\ G^{\′}\left(k\right)\end{array}\right]+v\left(k\right)\end{array}\right.---\left(1\right)$

其中，Δt为采样周期，通常为1分钟或5分钟，已知；w(k)为建模不确定性或外部干扰，未知；v(k)为测量噪声，未知；y(k)为CGMS的输出值，已知；G(k)代表真实的血糖浓度值，未知，不过y(k)为它的测量值，因此两者十分接近；G′(k)代表血糖变化率，未知，且不可测。基于上述动态模型和实时测量值y(k)，可以用强跟踪滤波器来估计血糖变化率G′(k)，其估计值记作

强跟踪滤波器具有如下优点：1)对模型不确定性具有较强的鲁棒性；2)对突变状态有较强的跟踪能力，甚至在系统达到平衡状态时，仍保持对缓变状态和突变状态的跟踪能力。因此，强跟踪滤波器是检测饮食的有效工具，特别适合检测血糖变化率。

下面结合附图具体对如何估计G′(k)作进一步说明。

强跟踪滤波器算法估计

1)令 $X\left(k\right)=\left[\begin{array}{c}G\left(k\right)\\ G^{\′}\left(k\right)\end{array}\right],$ $F\left(k\right)=\left[\begin{array}{cc}1& \mathrm{\Δt}\\ 0& 1\end{array}\right],$ H(k)＝[1 0]

2)令k＝0；选择初始值P(0|0)(P(k|k)为估计方差；P(k+1|k)为预测方差)；选择一个合适的弱化因子β。

3)由式

$\hat{X}(k+1|k)=F\left(k\right)\hat{X}\left(k\right|k),\mathrm{\γ}(k+1)=y(k+1)-H\left(k\right)\hat{X}(k+1|k)$

计算

由式

$S_0(k+1)=\left\{\begin{array}{cc}\mathrm{\γ}\left(1\right){\mathrm{\γ}}^T\left(1\right),& k=0\\ \frac{[\mathrm{\ρ}{S}_0\left(k\right)+\mathrm{\γ}(k+1){\mathrm{\γ}}^T(k+1)]}{1+\mathrm{\ρ}},& k\≥1\end{array}\right.$

计算S₀(k+1)，

由式

N(k+1)＝S₀(k+1)-H(k)Q(k)H^T(k)-βR(k+1)，

M(k+1)＝H(k)F(k)P(k|k)F^T(k)H^T(k)，

${\mathrm{\λ}}_0=\frac{\mathrm{tr}\left[N(k+1)\right]}{\mathrm{tr}\left[M(k+1)\right]},,$

$\mathrm{\λ}(k+1)=\left\{\begin{array}{cc}{\mathrm{\λ}}_0,& {\mathrm{\λ}}_0\≥1\\ 1,& {\mathrm{\λ}}_0\≤1\end{array}\right.$

计算出次优渐消因子λ(k+1)。

4)根据式

P(k+1|k)＝λ(k+1)F(k)P(k|k)F^T(k)+Q(k)，

计算P(k+1|k)；

由式

K(k+1)＝P(k+1|k)H^T(k)·[H(k)P(k+1|k)H^T(k)+R(k+1)]^-1

算出K(k+1)；

最终得到由

$\hat{X}(k+1|k+1)=\hat{X}(k+1|k)+K(k+1)\mathrm{\γ}(k+1)$

状态估计值

5)更新P(k+1|k+1)

P(k+1|k+1)＝[I-K(k+1)H]P(k+1|k)

6)k+1→k转向3)，继续循环。

上述算法的详细流程图见图2。通过上述算法，可以得到X(k)的估计值

进而得到G′(k)的估计值

空腹状态下，G′(k)的取值较小，进食后，G′(k)就会变得很大。因此，系统可以设计一个阈值η＞0。当

时，检测出饮食。阈值η的取值因人而异，需要针对不同患者的历史数据进行统计分析，找到最佳的阈值(通常，阈值在1.5-3mg/dL/min之间)。

(2)大剂量自动设计

本部分的大剂量包括两部分：检测出饮食后马上输注的大剂量；启动模型预测控制算法后，每半小时判断是否追加大剂量。

在设计第一个大剂量时，由于系统对饮食大小未知，因此，可以利用具体患者的历史饮食信息来设计一个保守的大剂量。例如，该患者的历史平均饮食大小为M，可以根据M/2或M/3来设计大剂量，从而提高系统的安全性。为了进一步提高系统的安全性，还可以增加一个判断单元：如果血糖水平高于某个阈值(例如140mg/dL)，才输注大剂量胰岛素。

检测出饮食后，模型预测控制算法就会被启动。使用模型预测控制，就需要一个预测模型，本发明采用如下基于离散传递函数的预测模型：

$G\left(k\right)=\frac{K_I{z}^{-d_I}}{1+a_I{z}^{-1}+b_I{z}^{-2}}I\left(k\right)+\frac{K_M{z}^{{-d}_M}}{1+a_M{z}^{-1}+b_M{z}^{-2}}M\left(k\right)---\left(2\right)$

其中，G(k)，I(k)和M(k)分别表示k时刻的血糖浓度、胰岛素输注速度和饮食大小；z^-1为后移算子，例如z^-3G(k)＝G(k-3)为三步后移项。系数K_I，d_I，a_I，b_I，K_M，d_M，a_M，b_M由开环辨识得到，因此已知。K_I反映了胰岛素输注速度对血糖水平的影响大小；d_I代表胰岛素的起效时间大小；a_I反映了上一步血糖浓度G(k-1)对当前血糖浓度G(k)的影响程度；b_I反映了G(k-2)对G(k)的影响程度；K_M，d_M，a_M，b_M的物理意义类似。由公式(2)我们知道，当前时刻的血糖浓度可以由胰岛素输注速度、饮食大小、上一步的血糖浓度和上两步的血糖浓度来预测。

上述系统中，I(k)和G(k)可以实时测量，饮食大小M(k)很难被实时测量，因此可以被看作一个未知输入。然而，进食通常在10分钟内完成；采样周期通常选为5分钟，d_M为饮食影响血糖浓度的滞后步长，通常为2，即滞后时间为2*5＝10分钟。因此，大概10+2*5＝20分钟后，饮食就不会直接影响血糖预测值。换句话说，基于预测模型(2)，20分钟后的血糖预测值不依赖饮食大小，因此本发明就可以回避掉饮食大小未知的难点，实现准确自动预测。

选择如下评价指标(代价函数)，评价指标给出判断一个控制策略优劣的标准：

$\mathrm{\Ω}\widehat{=}\underset{i=0}{\overset{N-1}{\mathrm{\Σ}}}\{{[\hat{G}(k+d_I+i|k)-G_R(k+d_I+i)]}^2+\mathrm{\λ}{\left[\mathrm{\Δ}\hat{I}(k+i|k)\right]}^2\}---\left(3\right)$

其中，N是预测步长，是在k时刻对j时刻的血糖水平的预测值，G_R是血糖设定值，

是设计的未来的胰岛素输注速度的差分值。上述评价指标其实包含两部分：第一部分反映了未来血糖水平与设定值之间的差距；第二部分反映了胰岛素输注速度的变化程度。参数λ用来调整两者之间的权重，由系统来设计和定义。

最优的胰岛素输注速度序列需要使得评价指标最小，即，使得未来一段时间内的血糖跟踪残差平方与胰岛素输注速度的变化率的平方之和最小：

$\mathrm{\Δ}{\hat{I}}^{*}{(k+i|k)}_{i=0,L,N-1}=\underset{\mathrm{\Δ}\hat{I}}{\arg \min }\mathrm{\Ω}---\left(4\right)$

得到

后，很容易得到最优胰岛素输注速度序列这就是在评价指标Ω下的最优的控制策略。假设血糖预测值在时刻k+d_I+j达到最大值。那么，大剂量胰岛素可以设计为：

$B\left(k\right)=\underset{i=0}{\overset{j}{\mathrm{\Σ}}}{\hat{I}}^{*}(k+i|k)---\left(5\right)$

(3)暂停基础量

当血糖进入下降通道后，就要停止输注大剂量胰岛素了，这是为了避免低血糖事件。因为低血糖事件的短期危害很大，可以造成脑中风甚至死亡。

为了进一步降低低血糖的发生概率，需要在线预测低血糖事件，及时关闭基础量胰岛素。令公式(2)中的I(k)为基础量、M(k)为零，可以预测未来的血糖浓度，如果预测时长(通常为30-60分钟)后的血糖预测值低于某低血糖阈值(如70mg/dL)，就关闭基础量60-90分钟。

本发明具有实质性特点和显著进步。基于模型预测控制的大剂量胰岛素自动设计方法是在性能良好的强跟踪滤波器技术、模型预测控制技术、自动检测技术等的基础上研发的。该发明方法的详细流程图见图3。

图3中的算法如下所述：

基于模型预测控制的大剂量自动设计算法：

1)系统初始化；

2)接收到一个新的CGMS读数后，存入存储器并输入强跟踪滤波器计算最新的血糖变化率；

3)如果血糖变化率低于阈值(通常为1.5-3mg/dL/min之间)，等待下一个CGMS读数，并回到步骤2)；如果超过阈值，进入下一步；

4)注射保守的初始大剂量胰岛素；

5)每30分钟，基于模型预测控制算法设计一次大剂量胰岛素；

6)实时判断血糖浓度是否开始下降：否，则回到步骤5)；是，则进入下一步；

7)实时判断未来是否有低血糖风险：否，重复步骤7)；是，则暂停基础量胰岛素；

8)血糖进入安全范围后，结束上述过程。

与已有的开环胰岛素输注方法相比，该发明具有高智能、全自动的特点，可以在缺乏患者自我管理的情形下显著提高血糖控制效果。

图4为本发明优选实施例硬件结构框图，现结合图4进一步详细介绍。

在患者身体上，设置有胰岛素泵41，内含一定剂量的胰岛素，可以在自动设计大剂量胰岛素系统的控制下进行精确量注射。患者身体还设置有CGMS动态血糖监测系统42，用于实时测量糖尿病患者血糖浓度，并将数据发送给自动设计大剂量胰岛素系统的控制器。

患者体外的部件为自动设计大剂量胰岛素系统控制模块，包括以下部件：通信模块43、存储器44、控制器45，、用户输入模块46、显示模块47、供电模块(未在图4中表明)。上述体外的控制模块设计为如手机大小，便于携带，操作方便。其中，通信模块43用于胰岛素泵41、CGMS动态血糖监测系统42和控制器45之间的数据传输，控制器45发送指令给胰岛素泵41、胰岛素泵41发送胰岛素注射数据返回给控制器45；CGMS42通过它实时传输数据给控制器45。存储器44用于存储系统程序数据，还有患者的历史饮食量数据、历史血糖浓度等病患数据。通过用户输入模块46，患者可以向系统输入控制信息，对胰岛素注射量进行手工控制。显示模块47，用于向患者显示胰岛素注射信息、血糖浓度信息、血糖过高或过低报警信息等数据。控制器45控制整个系统，根据CGMS读数估计血糖变化率，判断患者有进食后输入初始大剂量胰岛素，每隔30分钟注射一次大剂量胰岛素，直到血糖值进入安全范围，其又包括饮食监测模块451、血糖预测模块452和大剂量设计模块453。饮食监测模块451用于根据患者血糖变化率判断患者是否有进食；血糖预测模块452用于预测未来时间患者的血糖浓度值；大剂量设计模块453用于根据血糖预测模块452计算得到的未来血糖水平与设定值之间的差距，以及胰岛素输注速度的变化程度，来计算每隔30分钟应该注射的大剂量胰岛素数量。

另外，基于标准糖尿病新陈代谢模型，在MATLAB上开发了糖尿病仿真平台，该仿真平台中含有100名虚拟病人。本发明方法在全部虚拟病人上进行了测试。

仿真测试从0:00开始，全部虚拟病人的初始血糖水平选为110mg/dL；在1:00，所有病人进食，饮食中碳水化合物的含量根据病人体重不同而有所区别，分布在45-85克之间；约在10-25分钟内，强跟踪滤波器检测出了饮食，并输注了初始大剂量；然后启动模型预测控制设计追加大剂量，追加大剂量的数目为0-3次不等；血糖进入下降通道后，停止大剂量，并根据血糖预测结果来决定是否暂停基础量；仿真试验在12:00结束。在整个试验中，平均血糖浓度约为140mg/dL，发生低血糖的时间百分比低于1％。

本发明方法经过仿真测试，效果较理想。智能算法的引入，使得自我管理缺失的情形下血糖控制效果有很大的改观。此外，由于该方法简单易行，计算量较低，可以很容易地嵌入到目前的胰岛素泵中，改善其效果。

以上所述的实施例，只是本发明较优选的具体实施方式，本领域的技术人员在本发明技术方案范围内进行的通常变化和替换都应包含在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种基于模型预测控制的大剂量胰岛素设计和输注方法，其特征在于本方法包括如下步骤：

(1)利用动态血糖监测系统(CGMS)输出的血糖浓度值，估计血糖变化率，根据血糖变化率，判断患者是否有进食；

(2)如果判断患者确实进食，则马上输注初始大剂量胰岛素，并进行未来血糖水平预测，每半个小时判断一次是否追加大剂量胰岛素；

(3)实时监测血糖浓度是否开始下降：如果没有下降，则返回步骤(2)；如果开始下降，则判断未来是否有低血糖风险，如果有低血糖风险，则暂停基础胰岛素注射。

(4)血糖进入安全范围后，停止注射胰岛素。

2.根据权利要求1所述的大剂量胰岛素设计方法，其特征在于：步骤(1)中，使用二阶线性动态模型和强跟踪滤波器来估计血糖变化率，根据血糖变化率是否大于某阈值来检测是否有进食。

3.根据权利要求2所述的大剂量胰岛素设计方法，其特征在于：判断是否有进食的血糖变化率阈值根据患者的历史数据统计分析得到，通常可以选择1.5-3mg/dL/min(毫克每升每分钟)之间。

4.根据权利要求1所述的大剂量胰岛素设计方法，其特征在于：步骤(2)中，在饮食刚被检测出来的时刻，初始大剂量由患者历史平均饮食大小确定；为了提高安全性，利用历史平均饮食大小的1/3至1/2来计算初始大剂量。

5.根据权利要求1所述的大剂量胰岛素设计方法，其特征在于：步骤(2)中，由基于离散传递函数的两输入单输出预测模型来预测未来血糖水平。

6.根据权利要求5所述的胰岛素注射方法，其特征在于：追加大剂量由模型预测控制方法来设计，由下面两个因素决定：未来血糖水平与设定值之间的差距；以及胰岛素输注速度的变化程度。

7.根据权利要求1所述的大剂量胰岛素设计方法，其特征在于：步骤(3)中，血糖进入下降通道后，基于血糖预测值，判断是否暂停注射胰岛素；预测步长选为30-60分钟；暂停时长为60-90分钟。

8.一种基于模型预测控制的大剂量胰岛素设计和输注装置，其特征在于：

在患者身体上，设置有：

胰岛素泵41，内含一定剂量的胰岛素，可以在自动设计大剂量胰岛素系统的控制下进行精确量注射；

和CGMS动态血糖监测系统42，用于实时监测糖尿病患者血糖浓度，并将数据发送给自动设计大剂量胰岛素系统的控制器；

患者体外设置有自动设计大剂量胰岛素系统控制模块，包括以下部件：

通信模块43用于胰岛素泵41、CGMS动态血糖监测系统42和控制器45之间的数据传输，

存储器44用于存储系统程序数据，还有患者的历史饮食量数据、历史血糖浓度等病患数据；

用户输入模块46，用于患者向系统输入控制信息，进行控制；

显示模块47，用于向患者显示胰岛素注射信息、血糖浓度信息、血糖过高或过低报警信息等数据；

控制器45，控制整个系统，根据CGMS读数估计血糖变化率，判断患者有进食后输入初始大剂量胰岛素，每隔30分钟注射一次大剂量胰岛素，直到血糖值进入安全范围。

9.根据权利要求8所述的大剂量胰岛素设计和输注装置，其特征在于，控制器45包含如下模块：

饮食检测模块451，用于根据患者血糖变化率判断患者是否有进食；

血糖预测模块452，用于预测未来时间患者的血糖浓度值；

大剂量设计模块453，用于根据血糖预测模块452计算得到的未来血糖水平与设定值之间的差距，以及胰岛素输注速度的变化程度，来计算每隔30分钟应该注射的大剂量胰岛素数量。

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