CN102488687A - 雷帕霉素在制备治疗精神分裂症中的应用 - Google Patents

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李艳琴
丁虹
林觉
郑春明
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Abstract

本发明公开了雷帕霉素在制备治疗精神分裂症中的应用。本发明雷帕霉素为治疗精神分裂症的易激怒、活动高涨的症状提供了一种有效的药物，且本发明效果好，有望从根本上治疗精神分裂症。

Description

雷帕霉素在制备治疗精神分裂症中的应用
技术领域
本发明涉及雷帕霉素在制备治疗精神分裂药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
精神分裂症是精神疾病中的一种严重的精神障碍，患病率大约在1％。其症状分为正性症状如精神运动性兴奋、幻觉、妄想等；负性症状如缺乏自发性、情感淡漠、屈曲性障碍等，通常伴有认知障碍，其主要病理机制与中枢多巴胺(D2)功能亢进和前额叶功能低下有关。如今，抗精神病药物已有长足的发展，其确切的疗效，无可否认地大大改善了精神分裂症患者的预后，但仍不能改变其为一种严重致残性疾病的事实。世界卫生组织(WHO)1998年公布的全球疾病负担(GBD)调查研究，以伤残调整生命年(DALY)作为评价疾病负担的指标，结果提示，精神分裂症位于致残性疾病的前十位。
抗精神分裂症的药物主要有：第一代包括以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的传统抗精神病药物；第二代包括以利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮和氨磺必利等为代表的非典型抗精神病药物。有关抗精神病药物的作用机制研究较多，其药效机制极为复杂，通常以神经递质和受体学说来阐释，至今研究最多的为多巴胺(DA)与5-羟色胺(5-HT)系统。药物阻断中脑-大脑皮质和中脑-边缘系统的多巴胺D2受体发挥药理作用，但由于也影响到黑质-纹状体和结节-漏斗系统的DA功能，故而会引起锥体外系反应(EPS)，以及内分泌、代谢改变等不良反应。此外，当药物作用于其他神经传导系统时，如阻断肾上腺素系统的α受体，胆碱系统的M1受体，组胺系统的H1受体时，就会产生诸如心血管、自主神经系统，以及镇静、嗜睡、体重增加、肥胖等不良反应。第二代抗精神分裂症药物除了作用于DA系统外，还同时作用于5-HT系统，对其他神经传导系统的作用较小，可减少不良反应。对阴性症状有效。然而，目前的这些抗精神病药物对精神分裂症患者的治疗仅是对症治疗，而远非对因治疗。因此，当精神分裂症患者经治疗获得缓解后，尚须继续药物几年甚至终身的长期维持治疗以防复发。因此，目前精神分裂症治疗尚缺乏彻底治疗有效药。
目前，精神分裂症神经发育学说(Owen MJ et al.The British Journal ofPsychiatry，2011，198，173-175)认为遗传因素及一些早期环境因素干扰了神经系统的正常发育，导致大脑发育过程中出现了细胞结构紊乱，幼年期尚不出现精神症状，随着进入青春期或成年早期，在外界环境因素的不良刺激下，导致心理整合功能异常而出现精神分裂症症状。因此，抑制神经发育过程中异常神经可塑性是精神分裂症对因治疗的关键所在，目前还未见有相关的治疗药物。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of Rapamycin mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。mTOR信号转导通路控制的蛋白合成参与了神经可塑性形成(Dash PK，et al.J Neurosci，2006，26(31)：8048-56.Parsons RG，et al.JNeurosci，2006，26(50)：12977-83)。雷帕霉素(西罗莫司、Sirolimus、Rapamycin)是mTOR的天然抑制剂(Gingras AC，et al.Curr Top MicrobiolImmunol，2004，279(169-97；Hay N，et al.Genes Dev，2004，18(16)：1926-1945.Inoki K，et al.Nat Genet，2005，37(1)：19-24)，属新型大环内酯的抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应。它的免疫抑制活性比现行临床广泛使用的环孢素强数十倍，雷帕霉素毒性低、用量小(2mg/天/人)，且与环孢素有协同免疫抑制作用，临床上与环孢素联合使用。与环孢素和FK506(他克莫司)相比，雷帕霉素是肾毒性最低的免疫抑制剂，且无神经毒性。但雷帕霉素用于制备治疗精神分裂症的作用，尚未见报道。
发明内容
针对上述背景技术存在的问题，本发明提供雷帕霉素在制备治疗精神分裂症药物中的应用，使用上述产物制备的抗神分裂症药物具有较好的疗效。
本发明提供的技术方案是：雷帕霉素在制备治疗精神分裂症药物中的应用。
本发明经腹腔注射给予实验小鼠雷帕霉素1、2.5、5mg/kg，采用足部电击激怒法和MK-801激发制备精神分裂症小鼠模型。雷帕霉素腹腔注射1、2.5、5mg/kg后1小时，采用电击法和腹腔注射MK-801分别观察雷帕霉素对小鼠的激怒反应和自发活动的影响。
结果可见，未给药的小鼠，给予电击仍然出现激怒反应，行为学评分为100％；给予雷帕霉素处理后，抑制激怒反应的效应出现剂量依赖性，即低剂量无效，中高剂量呈明显抑制效应。而且，预给予雷帕霉素处理后可阻止由MK-801所致的高发性自发活动。表明雷帕霉素可改善精神分裂症状。
本发明中所述的雷帕霉素(英文名称为Rapamycin，Sirolimus，RAPA；中文还称为：西罗莫司)属大环内酯类抗生素，雷帕霉素的分子式为C51H79N013，分子量为914.17，为白色固体结晶，熔点为183～185℃，亲脂性，可溶解于甲醇、乙醇、丙酮和氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。
雷帕霉素的分子结构式为：
Figure BDA0000123481170000031
本发明还提供了治疗精神分裂症的药物，其中含有有效剂量的雷帕霉素和辅料，按现有医药工业常用技术合成即可。
本发明具有的有益效果在于：本发明雷帕霉素效果好，制成的药物有望从根本上治疗精神分裂症及防止停药后的复发。
附图说明
图1为雷帕霉素对正常小鼠自发活动的影响。
图2为雷帕霉素对MK-801模型小鼠高发性自发活动的作用，*与正常对照组相比P＜0.05；**P＜0.01。Rapa代表Rapamycin。
具体实施方式
下面以实施例对本发明做进一步的说明，但是不对本发明的保护范围构成任何限制。
实施例1：雷帕霉素对足底电击致小鼠激怒反应的作用
雷帕霉素是一种新型免疫抑制剂，具有疗效好，低毒，无肾毒性的特点，本实施例选择雷帕霉素作为抗精神分裂症的药物，通过建立足底电击精神分裂症小鼠模型，探讨雷帕霉素对小鼠激怒反应的改善作用，旨在选择一种疗效确切、毒性小的抗精神分裂症易激惹症状的药物。
材料与方法
药品及试剂  雷帕霉素：sigma-R0395；DMSO等试剂均为市售分析纯试剂。
动物SPF级C57雄性小鼠，体重20-25g。武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.00014833，生产许可证号：SCXK(鄂)2003-2004。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
动物分组与处理：小鼠随机分为雷帕霉素0、1、2.5和5mg/kg 4个剂量组。给药均采用腹腔注射，与给药后1小时进行行为学指标检测。
动物造模：各组小鼠在实验前进行筛选，将一对小鼠放入电刺激装置中，盖上盖子，把电源打开，从0mV至100mV调节交流电输出旋钮，直至这对小鼠出现激怒反应，记录电压值即为小鼠出现激怒反应的电压阈值。若刺激1min以上仍未出现者弃用。然后，各组小鼠分别给予相应剂量的雷帕霉素后1小时，再次检测其是否出现激怒反应。
检测指标：
各组小鼠在实验前进行筛选，将一对小鼠放入电刺激装置中，盖上盖子，把电源打开，从0mV至100mV调节交流电输出旋钮，直至这对小鼠出现激怒反应，记录电压值即为小鼠出现激怒反应的电压阈值。若刺激1min以上仍未出现者弃用。然后，各组小鼠分别给予相应剂量的雷帕霉素后1小时，再次检测在阈电压足底电击时是否出现激怒反应，得出行为学评分即给药后激怒反应出现的小鼠数与给药前激怒反应出现的小鼠数之比。
实验结果
1.雷帕霉素对小鼠激怒反应的作用
结果可见，未给药的小鼠，在足底电击前后均出现激怒反应，行为学评分为100％；给予雷帕霉素处理后，抑制激怒反应的效应出现剂量依赖性，即低剂量1mg/g时无效，行为学评分为100％，中高剂量(2.5mg/g、5.0mg/g)时呈明显抑制效应，其行为学评分分别是12.5％和0，结果见表1。给药组与对照组相比差异具有显著性，说明雷帕霉素可改善精神分裂症的激怒反应。
表1.雷帕霉素对小鼠激怒反应的作用
*与正常对照组相比P＜0.05；**P＜0.01。
实施例2：雷帕霉素对MK-801致小鼠精神分裂症高发性自发活动的作用
本实施例选择雷帕霉素作为抗精神分裂症高发性活动的药物，通过建MK-801精神分裂症小鼠模型，探讨雷帕霉素对小鼠高发性自发活动的改善作用，旨在选择一种疗效确切、毒性小的抗精神分裂症高发性自发活动的药物。
材料与方法
药品及试剂雷帕霉素：sigma-R0395；MK-801：sigma-M107；DMSO等试剂均为市售分析纯试剂。
动物SPF级C57雄性小鼠，体重20-25g。武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.00014833，生产许可证号：SCXK(鄂)2003-2004。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
动物分组与处理：小鼠随机分为正常对照+雷帕霉素0、1、2.5和5mg/kg组和MK-801模型+雷帕霉素0、1、2.5和5mg/kg组共八组。给药均采用腹腔注射，与给药后1小时进行行为学指标检测。
动物造模：各组小鼠给予相应剂量的雷帕霉素1小时后，MK-801模型组给予0.5mg/kg的MK-801，正常对照组给予相应的溶媒，给药后检测其自发活动1小时。
检测指标：
(1)雷帕霉素对正常小鼠自发活动的影响：
各组小鼠给予相应剂量的雷帕霉素放入自发活动检测箱记录其穿梭格子的次数1小时后，腹腔注射MK-801的溶媒并继续记录自发活动1小时。小鼠自发活动采用DigBehv自发活动视频分析系统(上海吉量软件科技有限公司生产)，是由4个规格为25cm×25cm×40cm(长×宽×高)的自发活动观察箱、视频合成器、视频图样采样卡和分析软件等组成。本系统能对小鼠活动进行视频跟踪，自动记录小鼠活动轨迹，计算活动路程。自发活动评价的指标是：小鼠一定时间段内(如60min)的活动总路程，即总路程变长显示自发活动增加。
(2)雷帕霉素对MK-801模型小鼠高发性自发活动的作用：
各组小鼠给予相应剂量的雷帕霉素放入自发活动检测箱记录其穿梭格子的次数1小时后，腹腔注射0.5mg/kg的MK-801并继续记录自发活动1小时。小鼠自发活动采用DigBehv自发活动视频分析系统(上海吉量软件科技有限公司生产)，是由4个规格为25cm×25cm×40cm(长×宽×高)的自发活动观察箱、视频合成器、视频图样采样卡和分析软件等组成。本系统能对小鼠活动进行视频跟踪，自动记录小鼠活动轨迹，计算活动路程。自发活动评价的指标是：小鼠一定时间段内(如60min)的活动总路程，即总路程变长显示自发活动增加。
实验结果
1.雷帕霉素对正常小鼠自发活动的影响
结果可见，正常对照组给予相应剂量雷帕霉素对小鼠的自发活动没有影响(见附图1)，
2.雷帕霉素对MK-801模型小鼠高发性自发活动的作用
MK-801模型组给予雷帕霉素后，对由MK-801至发的高发性自发活动具有明显的抑制效果，即低剂量1mg/g时无效，中高剂量(2.5mg/g、5.0mg/g)时呈明显抑制效应，结果见图2，差异具有显著性。说明雷帕霉素可改善精神分裂症的高发性自发活动反应。
实验结论
雷帕霉素能有效改善足底电击致小鼠精神分裂症易激惹症状，其作用具有剂量依赖性，疗效显著。

Claims (2)

1.雷帕霉素在制备治疗精神分裂症药物中的应用，雷帕霉素结构式如下：
                                                        
                          。
2.治疗精神分裂症的药物，其中含有雷帕霉素。
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