CN102481261A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于固体剂型药物组合物的复合型添加剂，所述添加剂包含约50％～99.5％重量的至少一种药用压制助剂和约0.5％～50％重量的至少一种药用润滑剂，所述一种或多种压制助剂的熔点高于所述一种或多种润滑剂的熔点。所述复合型添加剂可以呈物理结合复合物的形式，由此所述润滑剂与所述压制助剂的表面相缔合。

Description

药物组合物
本发明涉及一种药物组合物。特别是，本发明涉及一种用于固体剂型药物组合物的复合型添加剂以及包含所述复合型添加剂的固体剂型药物组合物。
在制药公司中，压片和包封工艺包括将赋形剂和活性成分混合以制备片剂或胶囊。通常，在形成片剂和胶囊中使用药用压制助剂。一旦所述物质与活性成分相混合，则在进入压片机之前的最后一步是与润滑剂的短暂混合步骤，因而当粉末被压成片剂时，该润滑剂将润滑压片机使得片剂可以被吐出。没有润滑剂，则片剂将粘附在压片机的冲模上，从而使冲模折断或包覆。在制药工业中最常用的润滑剂是硬脂酸镁。然而，存在不少与硬脂酸镁的使用有关的问题，例如过度混合，这会导致在粉末中形成薄片以及润滑不良。其还会对片剂产生负面作用，导致片剂更易碎裂以及片剂溶出更慢。
本发明的目的在于避免或最小化现有技术中的缺点。
目前意外地发现，当药用压制助剂与药用润滑剂共处理时，所得产物是自润滑性的，并且当将其掺入到固体剂型药物组合物中时，则提供了优异的润滑作用以及避免了使用单独硬脂酸镁作为润滑剂所产生的问题。
本发明提供了一种用于固体剂型药物组合物的复合型添加剂，所述添加剂包含约50％～99.5％重量的至少一种药用压制助剂和约0.5％～50％重量的至少一种药用润滑剂，所述一种或多种压制助剂的熔点高于所述一种或多种润滑剂的熔点。
如本文所用的，术语“药用压制助剂”或“压制助剂”意指一种适合用于固体剂型药物组合物且有助于获得制药压片或包封中所用的粉末材料所要求的压缩特性的物质。
如本文所用的，术语“药用润滑剂”或“润滑剂”意指一种适合用于固体剂型药物组合物且减小在所述药物组合物的组分的压缩或压实过程中活动部件之间的摩擦的物质
如本文所用的，术语“复合型添加剂(co-processed additive)”或“复合产物(co-processed product)”意指一种包含一起经过处理并且优选在掺入到固体剂型药物组合物之前形成压制助剂和润滑剂的物理结合复合物的至少一种药用压制助剂和至少一种药用润滑剂的产物。
在一个实施方案中，复合型添加剂复合型添加剂基本上包括约50％～99.5％重量的药用压制助剂和约0.5％～50％重量的药用润滑剂，所述压制助剂的熔点高于所述润滑剂的熔点。
复合型添加剂可以适当地包含或基本上包括下述的任一种：约75％～约99.5％重量的压制助剂和约0.5％～约25％重量的润滑剂；约80％～约99％重量的压制助剂和约1％～约20％重量的润滑剂；约85％～约98％重量的压制助剂和约2％～约15％重量的润滑剂；约90％～约98％重量的压制助剂和约2％～约10％重量的润滑剂。
本发明的复合型添加剂中，所述压制助剂或各压制助剂的熔点优选较所述润滑剂或每种润滑剂的熔点高至少10℃、或高至少20℃、或高至少30℃、或高至少40℃、或高至少50℃。
适合在本发明的复合型添加剂中使用的压制助剂包含乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、甘露醇、葡萄糖、纤维素、碳酸镁、磷酸氢钙二水合物、亚硫酸钙二水合物和磷酸三钙中的一种或多种。优选为乳糖、微晶纤维素和改性淀粉。所述乳糖可以是无水乳糖或乳糖一水合物。所述乳糖一水合物还可经喷雾干燥。
适合在本发明的复合型添加剂中使用的润滑剂包含硬脂酰乳酸钠、油酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙及含至少50％单甘油酯的脂肪酸单甘油酯(和二甘油酯(以下称作“单甘油酯”)中的一种或多种。适用于本发明的所述脂肪酸单甘油酯可以基于饱和的、不饱和的或适度饱和的脂肪酸。脂肪酸单甘油酯根据其来源包含不同水平的二甘油酯、甚至是三甘油酯。本发明的复合型添加剂中使用的脂肪酸单甘油酯包含至少50％的单甘油酯、优选包含至少80％的单甘油酯、更优选包含至少90％的单甘油酯。优选的是经蒸馏的单甘油酯，其以商标名Myverol市售可得。特别优选的是Myverol 18-04，其为由大豆油得到的饱和的、经纯化的单甘油酯，熔点为66℃(151°F)。
复合型添加剂本发明的复合型添加剂可以呈颗粒、微粒、粒状和粉末形式。颗粒优选具有低于约800μm的平均粒径。
本文所使用的压制助剂和润滑剂优选是可挤出的。
本发明的复合型添加剂包含约50％～99.5％重量的压制助剂和约0.5％～50％重量的润滑剂。实际用量将取决于压制助剂和润滑剂的性质。例如，当润滑剂是Myverol 18-04时，其合适地以复合型添加剂约4％重量的量存在，而压制助剂以复合型添加剂约96％重量的复合型添加剂的量存在。
复合型添加剂优选呈所述压制助剂和所述润滑剂的物理结合复合物的形式。所述润滑剂优选与所述压制助剂颗粒的外表面相缔合。
本发明还提供一种用于制备本发明的复合型添加剂的方法，其包括：
(1)将压制助剂和润滑剂组合；
(2)将所得组合物置于等于或高于所述润滑剂的熔点但低于所述压制助剂的熔点的温度下，使得所述润滑剂熔融时将分散在所述压制助剂颗粒的外表面上；
(3)降低步骤(2)的产物的温度至低于所述润滑剂的熔点，以使形成所述压制助剂和所述润滑剂的物理结合复合物。
在上述步骤(1)中，将所述压制助剂和润滑剂一起混合直至获得均质混合物，适当地混合大约10至20分钟。
在一个实施方案中，上述步骤(2)可通过如下实施：挤出所组合的压制助剂和润滑剂，挤出过程中的温度使所述润滑剂会熔融但具有更高熔点的所述压制助剂不会融化。
优选步骤(2)中的温度为至少高于所述润滑剂的熔点2℃且至少低于所述压制助剂的熔点8℃。更优选步骤(2)中的温度为至少高于所述润滑剂的熔点10℃或20℃且至少低于所述压制助剂的熔点10℃。
当所述润滑剂熔融时，其会分散在所述压制助剂颗粒的外表面上。如果使用挤出法，当产物从挤出机中被吐出时，所述润滑剂因冷却而在所述压制助剂颗粒的表面上固化，使得所述压制助剂颗粒的表面至少部分地被所述润滑剂包覆。
优选至少50％、更优选至少75％的所述压制助剂颗粒的表面被所述润滑剂包覆。
通常，本发明中可使用的挤出机具有多个温度区域。在这种挤出机中，将除了最后区域之外的所有区域优选被设置为所述润滑剂与压制助剂的熔点之间的所需温度，并且优选剩下最后区域不进行加热，使得离开挤出机的产物的温度低于挤出机的温度，由此促进所述润滑剂在所述压制助剂颗粒的表面上固化，从而形成所述压制助剂和润滑剂的物理结合复合物，所述润滑剂与所述压制助剂颗粒的外表面相缔合。
所述复合物颗粒可以在室温(约15℃～25℃(59°F-77°F))下收集。如有必要，例如通过筛分将平均粒径大于800μm的颗粒从所收集的颗粒除去。
本发明还提供包含根据本发明的复合型添加剂以及治疗有效量的药理活性成分的固体剂型药物组合物。
本发明还提供本发明所涉及的复合型添加剂在制备固体剂型药物组合物中的用途。
本发明的药物组合物可以呈适于口服施用的形式，例如片剂、胶囊或丸剂。本发明的复合型添加剂以低至约30％重量的组合物、典型地为约30％至约99％重量、或优选为约50％至约99％重量的药物组合物存在于所述药物组合物中。
优选本发明的药物组合物除了作为本发明的复合型添加剂的组分，不含硬脂酸镁复合型添加剂。
本发明的药物组合物可通过包含以下步骤的方法来制备：
(1)将本发明的复合型添加剂与治疗有效量的药理活性成分组合；
(2)混合所得组合物直至获得均质混合物；
(3)将步骤(2)所形成的混合物运送至适于形成药物组合物的装置中。
该方法的步骤(1)中，可将任选的常规添加剂与所述复合型添加剂和活性成分组合。所述任选的常规添加剂包含崩解剂、甜味剂、调味剂等中的一种或多种。
本发明的药物组合物中的活性成分包括镇痛药、退热药、抗生素、抗组胺药、胃肠道药物、心血管药物和呼吸道药物、维生素、膳食补充剂等。
步骤(3)中的设备可以是压片机。
在制备固体剂型药物组合物中使用本发明的复合型添加剂的优点如下所述：
不需要其他的润滑剂，例如硬脂酸镁。
Figure BDA0000140273860000062
避免硬脂酸镁的过度混合，这会导致常规片剂中的片剂均匀度差异以及润滑不良，进而导致片剂压盖并粘附在压片机的冲模上。
Figure BDA0000140273860000063
不会形成产物“尾部”，此处由于与硬脂酸镁的长期混合而导致最后阶段的产物是不合格的。
Figure BDA0000140273860000064
由于不含有水不溶性的游离硬脂酸镁，因而包含所述复合型添加剂的片剂、胶囊或丸剂具有更快的溶出。
Figure BDA0000140273860000065
片剂较使用单独硬脂酸镁作为润滑剂所形成的片剂更硬(更坚硬)。
Figure BDA0000140273860000066
药物组合物的形成更为简化。由于游离硬脂酸镁不作为润滑剂存在，因而不需要压片、包封或造粒之前的第二混合步骤(以掺入硬脂酸镁)。
Figure BDA0000140273860000067
由于不存在游离硬脂酸镁，因而包含乳糖的片剂不会泛黄。
本发明将在之后的非限定性实施例中进行阐释。
实施例
实施例1
利用以下成分制备本发明的复合型添加剂：
压制助剂：无水乳糖        181.14kg    mp＝232℃(450°F)
                             (399.36lb)；
润滑剂：经蒸馏的单甘油        7.56kg    mp＝66℃(151°F)
              酯
                             (16.64lb)；
        (Myverol 18-04)
将压制助剂(无水乳糖)添加至566.34l(20立方英尺)Littleford带式混合器中。发动混合器并且向其中添加润滑剂(经蒸馏的单甘油酯)。将所述压制助剂与润滑剂混合20分钟直至形成均质混合物。使用具有4个温度区域的APV 80mm双螺杆挤出机。将所述挤出机的前三个区域加热至大约127℃(260°F)。发动挤出机并打开混合器的阀开始产物流动。不对所述挤出机的第四个区域进行加热，因此离开挤出机的产物温度处于49℃～71℃(120°F-160°F)。由所述挤出机在温度处于20℃～25℃(68°F-77°F)的传送带上收集所得产物，进行传送直至所述产物的温度达到低于27℃(80°F)。利用20筛孔的Sweco筛将平均粒径大于800μm的颗粒除去。然后将所得粉末准备用于包装。
实施例2
除了将所述压制助剂-无水乳糖替换成具有熔点202℃(396°F)的经喷雾干燥的乳糖之外，重复实施例1的步骤。所述压制助剂和润滑剂的量与实施例1中的量相同。
实施例3
除了将所述压制助剂-无水乳糖替换成具有熔点243℃(469°F)的微晶纤维素之外，重复实施例1的步骤。所述压制助剂和润滑剂的量与实施例1中的量相同。
实施例4
除了将所述润滑剂-经蒸馏的单甘油酯替换成具有熔点88℃(190°F)的硬脂酸镁之外，重复实施例1的步骤。所述压制助剂和润滑剂的量与实施例1中的量相同。
实施例5
通过将100g粉末倾注到装备有Globe Pharma 10操作台的旋转式压片机的加料斗中，利用实施例1中制得的包含96％重量的无水乳糖和4％重量的经蒸馏的单甘油酯的复合产物制备片剂。不需要混合。发动压片机且在20rpm下运行，使用带有9.525mm(3/8英寸)圆形压片模具的5个操作台。使用压片机软件测定压缩力和脱模力。使用Cropharm片剂硬度测量仪测定药品硬度。使用USP/NF(美国药典-国家药方集)列出的崩解仪测定片剂的崩解度。结果示于表1。还观察了所述片剂和模具的压盖和粘附，所述压盖和粘附是润滑不充分或不均匀的特性。
表1：片剂数据
  压缩力(kg)  压缩力(lbs)   脱模力(kg)  脱模力(lbs)  硬度(N)  崩解度(sec)
  301.96   665.7   3.99   8.8   16.5   586.3
  385.96   850.9   4.85   10.7   23.4   716.0
  460.40   1015.0   5.85   12.9   27.5   819.7
  575.34   1268.4   7.35   16.2   35.8   1043.3
  666.87   1470.2   8.53   18.8   39.6   1160.0
观察：在100g的运行过程中，所制备的片剂非常光滑并稍带光泽。没有片剂残次品及在压片机模具上没有残留。
实施例6
除了使用实施例2中制得的100g包含96％重量的经喷雾干燥的乳糖和4％重量的经蒸馏的单甘油酯的共处理粉末之外，根据实施例5的步骤制备片剂。如实施例5中那样，不需要混合。对于所得片剂所获得的结果示于表2。
表2：片剂数据
  压缩力(kg)  压缩力(lbs)   脱模力(kg)  脱模力(lbs)  硬度(N)  崩解度(sec)
  312.48   688.9   4.17   9.2   35.7   128.7
  377.07   831.3   4.99   11.0   52.0   269.3
  457.86   1009.4   6.12   13.5   70.4   404.0
  535.69   1181.0   8.16   18.0   88.1   632.3
观察：在100g的运行过程中，所制备的片剂非常光滑并稍带光泽。没有片剂残次品及在压片机模具上没有残留。
实施例7
除了使用实施例3中制得的100g包含96％重量的微晶纤维素和4％重量的经蒸馏的单甘油酯的共处理粉末之外，根据实施例5的步骤制备片剂。如实施例5中那样，不需要混合。对于所得片剂所获得结果示于表3。
表3：片剂数据
  压缩力(kg)  压缩力(lbs)   脱模力(kg)  脱模力(lbs)  硬度(N)  崩解度(sec)
  251.52   554.5   3.13   6.9   22.5   334.0
  391.22   862.5   5.17   11.4   35.2   338.0
  507.89   1119.7   5.99   13.2   49.8   409.0
  586.49   1293.0   7.71   17.0   63.1   411.0
观察：在100g的运行过程中，所制备的片剂非常光滑并稍带光泽。没有片剂残次品及在压片机模具上没有残留。
实施例8
除了使用实施例4中制得的100g包含96％重量的无水乳糖和4％重量的硬脂酸镁的共处理粉末之外，根据实施例5的步骤制备片剂。如实施例5中那样，不需要混合。对于所得片剂所获得的结果示于表4。
表4：片剂数据
  压缩力(kg)  压缩力(lbs)   脱模力(kg)  脱模力(lbs)  硬度(N)  崩解度(sec)
  283.95   626.0   4.22   9.3   28.3   723.6
  446.38   984.1   7.39   16.3   42.7   795.0
  628.23   1385.0   11.52   25.4   61.2   827.0
观察：在100g的运行过程中，所制备的片剂非常光滑并稍带光泽。没有片剂残次品及在压片机模具上没有残留。
实施例9(比较例)
除了使用99g无水乳糖和1g硬脂酸镁代替复合产物之外，根据实施例5的步骤制备片剂。压片之前在5.66l(0.2立方英尺)实验室用带式混合器中以100rpm将这些成分混合3分钟。对于所得片剂所获得的结果示于表5。
表5：片剂数据
  压缩力(kg)  压缩力(lbs)   脱模力(kg)  脱模力(lbs)  硬度(N)  崩解度(sec)
  304.18   670.6   3.22   7.1   21.0   657.7
  370.63   817.1   3.99   8.8   23.2   636.7
  454.59   1002.2   5.26   11.6   28.7   687.0
  558.37   1231.0   6.94   15.3   37.9   689.7
  640.29   1411.6   8.21   18.1   46.2   711.3
观察：在运行初期，片剂光滑并稍带光泽。在接近运行尾声时，片剂发生压盖和粘附。估计其原因在于在加料管道中的长期混合。在压片机模具上也有残留。所述混合机在混合后也被硬脂酸镁包覆并且难以清理。
实施例10(比较例)
除了使用不含润滑剂的100g无水乳糖粉末代替复合产物之外，根据实施例5的步骤尝试制备片剂。不需要混合。未获得片剂数据，其原因如下述观察所述。
观察：在压片机的2个循环内，片剂粘附在所有模具上。片剂当碰撞片剂吐出槽时折断，没有吐出完整的片剂。
结论
使用本发明的复合型添加剂所获得的片剂数据在压缩力和脱模力方面至少与使用单独硬脂酸镁作为润滑剂所获得的片剂数据一样好，而在硬度和崩解度方面则显著有所改善，同时避免了使用单独硬脂酸镁作为润滑剂时所产生的问题。
本发明并非限于所述实施例，而是可在不偏离本发明的范围的情况下进行修正或变更。

Claims (15)

1.一种用于固体剂型药物组合物的复合型添加剂，所述添加剂包含约50％～99.5％重量的至少一种药用压制助剂和约0.5％～50％重量的至少一种药用润滑剂，所述一种或多种压制助剂的熔点高于所述一种或多种润滑剂的熔点。
2.根据权利要求1所述的复合型添加剂，其中所述复合型添加剂基本上由约50％～99.5％重量的压制助剂和约0.5％～50％重量的润滑剂组成。
3.根据权利要求1或2所述的复合型添加剂，其中所述复合型添加剂包含或基本上由约75％～99.5％重量的所述压制助剂和约0.5％～25％重量的润滑剂组成。
4.根据前述权利要求的任一项所述的复合型添加剂，其中所述压制助剂或每种压制助剂的熔点较所述润滑剂或每种润滑剂的熔点至少高10℃或至少高50℃。
5.根据前述权利要求的任一项所述的复合型添加剂，其中所述压制助剂选自乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、甘露醇、葡萄糖、纤维素、碳酸镁、磷酸氢钙二水合物、亚硫酸钙二水合物和磷酸三钙中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的复合型添加剂，其中所述压制助剂选自乳糖、微晶纤维素和改性淀粉中的一种或多种。
7.根据前述权利要求的任一项所述的复合型添加剂，其中所述润滑剂选自硬脂酰乳酸钠、油酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙及包含至少50％单甘油酯的脂肪酸单甘油酯和二甘油酯(下文称作“单甘油酯”)中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的复合型添加剂，其中所述润滑剂选自包含至少80％单甘油酯的脂肪酸单甘油酯和硬脂酸镁中的一种或多种。
9.根据前述权利要求的任一项所述的复合型添加剂，其呈所述压制助剂和润滑剂的物理结合复合物的形式，所述润滑剂与所述压制助剂的外表面相缔合。
10.一种用于制备根据权利要求1所述的复合型添加剂的方法，其包括：
(1)将压制助剂和润滑剂混合；
(2)将所得混合物置于等于或高于所述润滑剂的熔点但低于所述压制助剂的熔点的温度下，使得所述润滑剂熔融时将分散在所述压制助剂颗粒的外表面上；
(3)降低步骤(2)的产物的温度至低于所述润滑剂的熔点，以使形成所述压制助剂和润滑剂的物理结合复合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(2)通过如下实施：在等于或高于所述润滑剂的熔点但低于所述压制助剂的熔点的温度下，挤出所混合的压制助剂和润滑剂。
12.一种固体剂型药物组合物，其包含权利要求1～9的任一项所述的复合型添加剂和治疗有效量的药理活性成分。
13.根据权利要求12所述的固体剂型药物组合物，其中所述复合型添加剂在所述药物组合物中存在的量为约30％～约99％重量。
14.根据权利要求12或13所述的固体剂型药物组合物，其呈用于口服施用的片剂、胶囊剂或丸剂的形式。
15.根据权利要求1～9复合型添加剂的任一项所述的复合型添加剂在制备固体剂型药物组合物中的用途。
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