CN1024548C - 环胺化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

公开了下式环胺化合物，其中各基团如说明书中所示。其制备方法系用如说明书中记载的原料经几步反应制得的。这类化合物能有效地治疗脑水肿，脑中风急症和保护脑和神经细胞，而且能用作抗胆碱酯酶或脑功能改进剂。

Description

本发明涉及药剂，更确切地说涉及新的环胺化合物，这些化合物能有效地治疗因脑缺氧或局部缺血、特别是脑水肿造成的各种病症。

治疗因脑瘤或外伤压迫造成颅内压提高、或脑缺血产生的脑水肿流行的方法是大量服用皮质类固醇和乙二醇（利用其渗透压），但没有一种治疗药物效果满意或不产生副作用。

本发明的目的是提供一类新的化合物，它们能有效地用作脑水肿的治疗药物。

本发明人开发出能用作为改善中枢神经系统功能的药剂的化合物、特别是能有效地解除因脑局部缺血造成的脑水肿的化合物，并已成功地制备出这类化合物或其盐类，该化合物的结构式为：

其中B代表可以被取代的饱和或不饱和5-7元叠氮杂环基，A代表一个键或可以被烃基、氧代、羟亚胺基和/或羟基取代的二-或三-价脂族烃基、

代表一个单键或双键（条件是当A代表一个键时， 代表一个单键）;R₂和R₃分别代表氢原子或可以被取代的烃基（条件是R₂和R₃不都是氢原子）或与相邻氮原子结 合成一个环胺基;n是0，1或2，P是1或2〔这类化合物以下称作化合物（Ⅰ）〕。已发现，这些化合物及其盐类对脑水肿具有强有力的改善作用。于是，本发明人进行了进一步研究并完成了本发明。

因此，本发明一方面是针对式（Ⅰ）的环胺化合物及其盐，另一方面是用含有所述化合物或盐的药物治疗脑水肿、脑中风等急症和/或提供含有所述化合物或盐的脑/神经细胞保护剂。还发现，在不同种类的化合物（Ⅰ）中，其中B是由苄基（其本身可以被取代）在氮位上取代的5-7元叠氮杂环基的化合物还具有强有力的抗胆碱酯酶活性。

在治疗脑水肿、脑微循环干扰（如红细胞变形提高）和脑中风急症以及预防神经元细胞死亡或胆碱酶酶抑制作用方面，在化合物（Ⅰ）中特别优选的是式（Ⅰ′）化合物及其盐类：

其中R^″ ₁是氢原子或可以被取代的苄基，l是0-4间一个整数，D′是从

或-CH₂-中选出的一个基团，R^′ ₂和R^′ ₃分别是C_1-6烷基或与相邻氮原子结合成环胺基〔以下称作化合物（Ⅰ′）〕。

参考式（Ⅰ），由B表示的可以被取代的饱和或不饱和5-7 元叠氮杂环基”包括饱和和不饱和的各种含氮5-7元杂环。特别理想的杂环包括各含有一个氮原子的饱和或不饱和5-7元杂环，例如下式表示的杂环：

其中R₁是氢原子、可以被取代的烃基或可以被取代的酰基，m是0、1或2。此外，在B所选的各种杂环基中，在环的一个位置（不是N-位，即碳位）连到-A-的杂环是优选的。以下，上述饱和和不饱和环有时定义为通式：

在这方面，R₁代表所述氢原子、可以被取代的烃基或可以被取代的酰基（仅当环在不是N位，即在碳位上连到-A-时），而且在不包括氮的情况下既可以是饱和的也可以是部分不饱和的。

参考式（Ⅰ′）中的R^″ ₁，R^″ ₁是氢原子或在R的定义中的苄基。

由R₁、R₂和R₃表示的“可以被取代的烃基”中的烃基和作为由A表示的“可以被烃基、氧代和/或羟基取代的亚烷基或亚烯基”上的取代基的烃基包括C_1-6烷基（如甲基，乙基，丙基，丁基，己基，4-甲基戊基等）、C_2-4烯基（如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基等）、C_2-4炔基（如丙炔基，2-丁炔基等）、 芳基（如苯基，萘基等）和芳烷基（如苄基，二苯基甲基，苯乙基，萘甲基和萘乙基）。对R₁、R₂和R₃来说，芳基或芳烷基（包括R″表示的苄基）可在环上具有1-3个取代基，例如C_1-3烷氧基（如甲氧基，乙氧基）、C_1-3烷基（如甲基，乙基，丙基）、氰基、氨基、一-或二-C_1-6烷氨基;5-7元环氨基、羟基、硝基、卤素（如氯，氟，溴）等等。所述芳烷基的烷基部分可以被氧或羟基取代。

R₁、R₂和R₃提到的可取代烷基、烯基和炔基的取代基包括上述卤素、C_1-3烷氧基氰基、氨基、一-或二-C_1-6烷基氨基、5-7元环氨基和羟基。

R₁表示的“可以被取代的酰基”中的酰基部分包括羧酸酰基（如，C_2-6烷基羰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基等）和取代的氧羰基（如，C_2-8烷基-或芳烷基氧羰基如甲氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等）。

可取代这种酰基的取代基包括卤素（如碘，溴，氟，氯）、氨基和具有C_1-6烷基取代基（如甲基，乙基，丙基，己基）的伯或仲胺基。酰基可分别具有1-3个、最好1-2个这种取代基。

由R₂和R₃、R^′ ₂和R^′ ₃与相邻氮原子结合成的环氨基包括各种含氮的5-7元杂环基，例如下式的杂环：

在上式中，S是0，1或2，t是1或2;R₄是氢原子或可以取代由R₂和R₃形成的环氨基的取代基，该取代基可以是例如C_1-3烷基（如甲基，乙基，丙基）、C_1-3烷基羰基（如乙酰基，丙酰基，丁酰基）、氧代、羟基、苯基、苄基、二苯基甲基或氨基。由A表示的“可以被烃基、羰基、羟亚氨基或/和羟基取代的二价或三价烃基”最好是C_1-6亚烷基或C_1-6亚烯基链和甲川。A的例

举例来说，优选的化合物（Ⅰ）包括以下几类。

R₁最好是氢原子、C_1-4烷基或可以被取代的苄基，最佳是氢原子、C_1-2烷基或可以被取代的苄基。R₁是苄基的化合物往往具有优异的抗胆碱酯酶活性，而R₁是氢原子或烷基的化合物往往治疗脑水肿的效果更好。最好，R₁和R₃分别代表示C_1-4烷基或苯基甲基，或与相邻氮原子结合成环氨基。最理想的是，R₂和R₃分别代表C_1-3烷基或下式基团：

（其中S是0，1或2）且R₄代表氢、苯基或苄基。B最好是哌啶基、吡咯烷基、吡咯基或吡啶基。特别优选的是哌啶基。A最好是羟亚甲基、下式基团

（其中R₅和R₆分别是氢原子或C_1-3烷基;q是1或2;碳原子总数不超过6）或下式基团

（其中l是0-4间一个整数;该基团通过

连到苯环上）。

最理想的是，A是亚甲基、羟亚甲基或-CH₂CH₂

。m最好为1或2，最佳为1。n最好是0或1，最佳为0。

B是N-苄基取代的哌啶基的化合物的抗胆碱酯酶活性特别令人满意。

关于抗胆碱酯酶活性，更好的化合物是其中R^″ ₁是苄基且D′是CO-的式（Ⅰ）化合物，即式（Ⅰ″）的化合物，

其中l，R^′ ₂和R^′ ₃定义如上〔以下称作化合物（Ⅰ″）〕及其盐类。

在治疗脑水肿、大脑微循环干挠（如红细胞变形增加）和脑中风等急症及防止神经元细胞死亡等方面，更好的是R″是氢原子且l是0的式（Ⅰ′）化合物，即式（Ⅰ′″）化合物，其中D′，R^′ ₂和R^′ ₃定义如上，及其盐类;

具体地说，R^″ ₁是氢原子、l是0且D′是-CH₂-的式（Ⅰ′）化合物及其盐类，在治疗脑水肿和脑中风等急症方面特别有效。

本发明的化合物不仅可以以式（Ⅰ）化合物形式提供，而且还可以以其酸加成盐，特别是药用酸加成盐的形式提供。这类酸加成盐的例子包括无机酸盐（如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸的盐）和有机酸盐（如乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、洒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸的盐）。

以下说明本发明化合物的制备方法。

在本发明具体的式（Ⅰ）化合物中，式（Ⅰa）化合物

（其中R₇代表N-位上的取代基（

环饱和时）和可以被取代的酰基（包括R₁的定义），D代表一个键或可以被烃基、

氧代/或羟基取代的C_1-5亚烷基;R₂、R₃、m和p分别按前述定义〔这些化合物统称作化合物（Ⅰa）〕可分别按以下方法制备，例如使式（Ⅱ）化合物

（其中D、R₇和m分别定义如上，X代表卤素（如氯，溴，碘）与式（Ⅲ）化合物反应：

（其中p定义如上，Y代表卤原子（如氟，氯，溴碘），得到式（Ⅳ）化合物

（其中D，R₇，Y，m和p分别定义如上），然后，使式（Ⅳ）化合物与例如式（Ⅴ）化合物反应

（其中R₂和R₃定义如上）。

可通过公知方法或类似方法制备式（Ⅱ）化合物。例如，可按照文献（Chemical    pharmaceutical    bulletin    34， 3747-3761，1986）介绍的方法制备化合物（Ⅱ）。

可按照公知方法进行化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）之间的反应。例如，在无溶剂或溶剂中，需要的话在存在酸或类似条件下，使化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应。所述酸可以是Lewis酸，如氯化铝、氯化锌、氯化钛等。所述溶剂可以是任何常用溶剂（除非干扰反应）。因此，反应可以在二氯甲烷、二氯乙烷、硝基苯、二硫化碳等中，通常是在约-30℃-150℃、最好约20-100℃下进行。对每摩尔化合物（Ⅱ），所用化合物（Ⅲ）的比例通常约为1-20摩尔、最好约2-5摩尔。也可按公知方法进行化合物（Ⅳ）和化合物（Ⅴ）之间的反应。例如，在无溶剂或溶剂中，在约-50℃-300℃、最好约20-200℃下，使化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）反应。所述溶剂可以是任何常用常剂，如水、甲醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等。需要的话，该反应可在存在有机碱（如吡啶，4-二甲氨基吡啶，三乙胺，三亚乙基二胺，四甲基乙二胺等）、无机碱（如碳酸氢钠，硫酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾等）、氢化钠、氢化钾等条件下进行。

对每摩尔化合物（Ⅳ），所用化合物（Ⅴ）的比例通常约为1-10摩尔、最好约2-4摩尔。反应时间一般约1-48小时，最好约10-20小时。

在各种化合物（Ⅰ）中，式（Ⅰb）的化合物

（其中D、R₂、R₃、m和p分别定义如上，条件是仅当环是饱和的时在 环的N-位上存在氢原子）可分别用酸或碱处理上述化合物（Ⅰa）加以制备。例如，在通常10-150℃、最好50-100℃下，在无机酸水溶液中（如硝酸，盐酸，氢溴酸，碘酸，硫酸等）或在碱金属氢氧化物中（如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂等）处理化合物（Ⅰa）。一般来说，以化合物（Ⅰa）计，使用10-100当量、最好20-40当量的酸或碱。酸或碱的浓度最好是约1-10N、最佳约4-10N。尽管反应时间取决于反应温度，但一般约为1-24小时，最好约为2-10小时。

式（Ⅰc）化合物

（其中D，R₂、R₃、R₇、m和p分别定义如上）可分别用公知方法还原式（Ⅰa）化合物加以制备。例如，在催化剂存在下，用氢使化合物（a）在溶剂中进行催化还原反应。所述溶剂可以是化学反应用的任何常用溶剂（除非反应受到不利影响）。例如，在通常约-10℃-100℃、最好约20-50℃的温度下，在氢压为1-100大气压、最好1-5个大气压下，需要的话存在酸，以及借助于钯、铑、铂、Raney镍或其它催化剂，在水 、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等中进行反应。所述的酸可以是无机酸（如盐酸，硝酸，磷酸，氢溴酸）或有机酸（如乙酸，丙酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸等等）。也可以用金属氢化物（如氢化二异丁基铝，氢化三苯基锡等）、金属氢配合物化合物（如氢化铝锂，氢化铝钠，三乙氧基，氢化铝钠，等）、乙硼烷或取代的甲硼烷（如硼氢化钠）。这些金属氢化物化合物的用量通常为每摩尔化合物（Ⅰa）0.3-5摩尔、最好1-2摩尔。所述溶剂可以是化学反应用的任何常用溶剂（除非干扰反应）。例如，可在-10℃-200℃、最好20-100℃，在质子溶剂（如水，甲醇，乙醇，丙醇，等）或质子惰性溶剂（如乙醚，四氢呋喃，二噁烷等）中进行反应。

式（Ⅰd）化合物

（其中D，R₂，R₃，m和p分别定义如上）可分别通过用酸或碱处理式（Ⅰc）化合物或按本领域专业人员公知的方法还原式（Ⅰb）化合物加以制备。可用于上述处理化合物（Ⅰc）的酸或碱包括无机酸（如硝酸，盐酸，氢溴酸，碘酸，硫酸等）和碱金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂等）。这种处理可在10-150℃、最好50-100℃下，在酸或碱的水溶液中进行。酸或碱的浓度一般约为1-10N，最好4-10N。以化合物（Ⅰc）计，酸或碱的比例通常约为20-4 0当量。尽管反应时间取决于所用的反应温度，但一般约为1-24小时，最好约2-10小时。对上述还原化合物（Ⅰb）的公知方法来说，所述溶剂可以是化学反应常用的任何溶剂（除非干扰反应）。例如，可以指出的有水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等。举例来说，催化剂可以是钯、铑、铂或Raney镍催化剂。该反应可在有这种催化剂的条件下，在约-10℃-100℃、最好约20-50℃和1-100个大气压、最好1-5个大气压的氢压下（需要的话存在酸）进行。所述酸可以是无机酸（如盐酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，等）或有机酸（如乙酸，丙酸，洒石酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸，等）。化合物（Ⅰd）也可以通过用金属氢化物（如氢化二异丁基铝，氢化三苯基锡等）、金属氢配合物化合物（如氢化铝锂，氢化铝钠，三甲氧基氢化铝钠）、乙硼烷或取代的甲硼烷（如硼氢化钠等）于溶剂中处理化合物（Ⅰb）加以制备。所述溶剂可以是化学反应常用的任何溶剂（除非干扰反应）。所以，可在质子溶剂（如水，甲醇，乙醇，丙醇等）或质子惰性溶剂（如乙醚，四氢呋喃，二噁烷等）中，在一般-10℃-200℃、最好20-100℃下进行这种处理。

通过还原式（Ⅰa）或（Ⅰc）化合物可分别制备式（Ⅰe）化合物

（其中D，R₂，R₃，R₇，m和p定义如上）。用于该反应的溶剂可以是化学反应常用的任何常剂（除非干扰反应）。例如，可以提到的有水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二噁烷。该反应可在这样的溶剂中借助于催化剂，在一般约-10℃-100℃、最好约20-50℃及1-100个大气压、最好1-5个大气压的氢压下（需要的话可以有酸存在）进行。所述的催化剂可以是钯、铑、铂或Raney镍催化剂。所述的酸可以是无机酸（如盐酸，硝酸，磷酸，氢溴酸）或有机酸（如乙酸，丙酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸）。

用酸或碱处理化合物（Ⅰe）可分别制备式（Ⅰf）化合物

（其中D，R₂，R₃，m和p分别定义如上）。例如，在通常10-150℃、最好50-100℃下，用无机酸（如硝酸，盐酸，氢溴酸，磺酸，硫酸等）或碱金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂，等）处理化合物（Ⅰe）。所述酸或碱的浓度一般约为1-10N，最好约4-10N。虽然反应时间取决于反应温度，但一般约为1-24小时，最好约为2-10小时。

式（Ⅰg）化合物

（其中D、R₂、R₃、R₇、m和p分别定义如上，R₈的定义与R和R定义的相同，即为氢原子、羟基或C_1-3烷基）可通过以下方法制备，即使式（Ⅰa）化合物与式（Ⅵ）化合物

R₈MgZ （Ⅵ）

（其中R₈定义如上，Z代表卤素原子如氯、溴、碘）反应，并在催化剂存在下使反应产物用氢催化还原。化合物（Ⅰa）与化合物（Ⅵ）间的反应可在一种质子惰性溶剂（如四氢呋喃，乙醚，异丙醚，二甲氧基乙烷，苯或类似物）中，在一般约-50℃-100℃、最好约20-50℃及1-10个大气压、最好1-5个大气压的氢气压力下（需要的话可存在酸）进行。举例来说，所述的催化剂可以是铂催化剂，铑催化剂或Raney镍催化剂。所述的酸包括无机酸（如盐酸，硝酸，磷酸，氢溴酸）或有机酸（如乙酸，丙酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸）。

用酸或碱处理式（Ⅰg）化合物可分别制备出式（Ⅰh）化合物

（其中D、R₂、R₃、R₈、m和p分别定义如上）。例如，在通常为10-150℃、最好50-100℃下，用无机酸（如硝酸，盐酸，氢溴酸，碘酸，硫酸）或碱金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂）的水溶液处理化合物

（Ⅰe）。所述酸或碱的浓度可以是1-10N，最好是4-10N。以化合物（Ⅰg）计，所用的酸或碱的比例约为20-40当量。虽然反应时间取决于反应温度，但一般约为1-24小时，最好约为2-10小时。

式（Ⅰi）化合物

（其中R₁，R₂，R₃，p和m分别定义如上）可按以下方法制备，例如使式（Ⅶ）化合物

（其中R₁和m定义如上）与式（Ⅷ）化合物

（其中R₂，R₃，p和x分别定义如上）反应，并使反应产物脱水。

化合物（Ⅶ）与（Ⅷ）间的反应可在一种质子惰性溶剂中（如乙醚，四氢呋喃，二噁烷等）、使用烷基锂（如正丁基锂，异丁基锂等）及在一般约-78℃-20℃、最好-78～-50℃下进行。一般来说，对每摩尔化合物（Ⅷ），使用约1-4摩尔、最 好1-1.5摩尔的化合物（Ⅶ）。

脱水反应可在一种不干扰反应的常用溶剂中（例如芳族溶剂如苯，甲苯，二甲苯等）和醚类溶剂（如四氢呋喃，二噁烷等）、需要的话可存在酸催化剂（如甲苯磺酸，浓硫酸等）及50-150℃高温条件下进行，该反应也可通过在50-110℃下在无机酸（如硝酸，盐酸，氢溴酸，硫酸）中加热该物质化合物来进行。

用酸或碱处理式（Ⅰi）化合物或按本领域专业人员公知的方法还原化合（Ⅰi），可制备出式（Ⅰj）化合物

（其中R₂，R₃，p和m分别定义如上）。用于化合物上述处理的酸或碱包括无机酸（如硝酸，盐酸，氢溴酸，碘酸，硫酸等）或碱金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂等）。可在10-150℃、最好50-100℃及这种酸或碱的水溶液中进行这种处理。所述酸或碱的浓度可约为1-10N，最好约为4-10N。以化合物（Ⅰj）计，所用酸或碱的比例约为20-40当量。虽然反应时间取决于反应温度，但通常约为1-24小时，最好约为2-10小时。

对还原化合物（Ⅰj）公知的常用方法来说，溶剂可以是有机反应常用任何溶剂，如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等，而且该反应可以在这种溶剂中，在钯、铑、铂、 Raney镍或其它催化剂存在下，在约-10-100℃、最好约20-50℃，在1-100个大气压、最好1-5个大气压的氢气压力下（若需要可存在酸）进行。上述提到的酸可以是无机酸（如盐酸，硝酸，磷酸，盐酸）或有机酸（如乙酸，丙酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸）。

使式（Ⅰc）或（Ⅰd）化合物进行脱水反应，可分别制备式（Ⅰk）化合物

（其中A，R₂，R₃，p和m分别定义如上）。

这种脱水反应可在不干扰反应的常用任何溶剂中（例如，芳烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯等和醚溶剂如四氢呋喃等）、在50-150℃的高温下、需要的话可存在一种诸如甲苯磺酸、浓硫酸一类的酸催化剂的条件下进行。也可在50-110℃下，在无机酸（如硫酸，盐酸，氢溴酸，硫酸等）中加热混合物进行该反应。

使式（Ⅰb）、（Ⅰd）、（Ⅰe）、（Ⅰh）、Ⅰj或（Ⅰk）的化合物与式（Ⅰx）化合物反应

（其中R^′ ₁和x定义如上），可分别制备式（Ⅰ_l）化合物：

（其中R^′ ₁的定义与R₁相同，只是不为氢原子，即可以被取代的烃基或可以被取代的酰基;R₂、R₃、A、m和p分别定义如前）

化合物（Ⅰb）、（Ⅰd）、（Ⅰe）、（Ⅰh）、（Ⅰj）或（Ⅰk）与化合物（Ⅰx）的反应可在化学反应常用的任何溶剂，即质子溶剂（如水，甲醇，乙醇，丙醇等）或质子惰性溶剂（如乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，乙腈）中进行，反应温度一般为-10～200℃、最好为20-100℃。

需要的话，该反应可在有机碱（如吡啶，4-二甲氨基吡啶，三乙胺，三亚乙基二胺，四甲基亚乙基二胺等）、无机碱（如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等）或金属氢化物（如氢化钠，氢化钾等）存在下进行。以每摩尔化合物（Ⅰb）、（Ⅰd）、（Ⅰe）、（Ⅰh）、（Ⅰj）或（Ⅰk）计，所用式（Ⅰx）化合物的比例一般约为1-10摩尔、最好约1-2摩尔。反应时间一般约为1-48小时，最好约1-10小时。

因此，具体地说，在化合物（Ⅰ）中，化合物（Ⅰ′）可通过以下方法制备：

1）使式（Ⅳ′）化合物

〔其中M定义如上，R^′ ₇是酰基，Y是卤素，该化合物是通过使以

下通式的化合物

（其中R^′ ₇和M定义如上，Ⅹ是卤素）与式（Ⅲ′）化合物

（其中Y定义如上）反应制取的〕与式（Ⅴ）化合物反应

（其中R₂和R₃定义如上）得到式（Ⅰa′）化合物

（其中所有符号定义如上）;

2）用酸或碱处理上式（Ⅰa′）化合物，得到式（Ⅰb′）化合物

（其中所有符号定义如上）;

3）还原上式（Ⅰa′）化合物，得到式（Ⅰb′）化合物

（其中所有符号定义如上）;

4）用酸式碱处理上式（Ⅰc′）化合物或还原上式（Ⅰb′）化合物，得到式（Ⅰd′）化合物：

（其中所有符号定义如上）;

5）还原上式（Ⅰa′）或（Ⅰc′）化合物，得到式（Ⅰe′）化合物：

（其中所有符号定义如上）;

6）用酸或碱处理上式（Ⅰe′）化合物，得到式（Ⅰf′）化合物：

（其中所有符号定义如上），或者

7）用式（Ⅸ）化合物

（其中R^″ ₁和X定义如上）处理上式（Ⅰb′）、（Ⅰd′）或（Ⅰf′）化合物，得到式（Ⅰ_l′）化合物：

（其中所有符号定义如上）。

对于化合物（Ⅰa）、（Ⅰb）、（Ⅰc）、（Ⅰd）、（Ⅰe）、（Ⅰf）和（Ⅰe）的制备方法来说，各反应1）-7）所用的具体条件定义如前。

如以下所述的试验例所示，本发明的环胺化合物（Ⅰ）、特别是化合物（Ⅰ″′）及盐类在小鼠中具有强有利的抗缺氧活性，在老鼠中具有脑抗水肿活性。

本发明的环胺化合物（Ⅰ）及其盐类所治疗的临床病症或疾病包括各种与大脑缺氧和局部缺血有关的病症，各种因肿瘤或外伤压迫造成颅内压升高的病症，以及其它疾病，例如脑水肿、脑中风等急症和后遗症、意识损伤和痴呆。所以，可使用本发明的环胺化合物（Ⅰ）及其盐类防治和治疗这些急症和疾病。

因此，本发明提供了一种治疗脑中风或脑中风后遗症有效的药物，特别是脑水肿治疗药物和脑神经细胞保护药物。

在治疗脑中风急症和脑微循环干扰（如红细胞变形性提高）或预防或治疗脑中风以及防止神经元细胞死亡等（包括治疗脑水肿在 内）使用的本发明的化合物，可以各种药剂形式口服或肠胃外给药到哺乳动物（包括人体在内），例如片剂、颗粒、胶囊、注射液和栓剂。药剂剂量取决于疾病类型、条件和其它因素。但是，对于注射来说，普通或人剂量一般为每日0.1mg-3g、最好0.3-300mg、最佳为3-50mg，而对口服来说，最好1mg-1g、最佳10-300mg。

本发明的某些化合物如化合物（Ⅰ″）及其盐类作用于哺乳动物的中枢神经系统，在此产生强有利的抗胆碱酯酶活性，对于人和动物（如小鼠）各种类型的诱发遗忘症显示出优良的抗遗忘性。

与毒扁豆碱（公知的酯碱酯酶拮抗药）相比，这些化合物的特点在于，用抗遗忘的有效剂量明显单独作用于中枢神经，很少产生周围神经症状（如痉挛，流唾液和腹泻），而且长效且毒性低。不仅如此，这些化合物口服也产生明显效果。

所以，要发明的化合物能用作哺乳动物（包括人在内）的脑功能改进剂。

本发明的化合物可治疗的疾病是例如老年性痴呆、Alzheimet病、Huntington舞蹈病、运动机能亢进和躁狂症。这种化合物能用于预防或治疗这些疾病。

在使用本发明的化合物作为脑功能改善剂时，这些化合物可以不同药剂形式口服或肠胃外给药到哺乳动物（包括人在内），例如片剂、颗粒、胶囊、注射液和栓剂。虽然根据疾病类型、条件可以改变剂量，但普通成人每日剂量约为0.001-100mg、最 好约0.01-30mg、最佳约为0.3-10mg。

以下更详细地用工作例、制备例和试验例说明本发明，这些例子不意味着限制本发明的范围。

以下说明书中所用的缩略语的意义如下：

Ac：乙酰基，Bz：苯甲酰基，Bzl：苄基，

Cbz：苄基氧羰基，/：苯基

术语室温指的是约10-30。

实施例1

1-乙酰基-4-（4-哌啶子基苯甲酰基）哌啶

在100℃下，将由3.73克1-乙酰基-4-（4-氟苯甲酰基）哌啶和3.0ml哌啶构成的混合物搅拌24小时，然后将反应混合物溶溶在100ml醋酸乙酯中。用碳酸氢钠饱和水溶液和水依次洗涤溶液并用无水硫酸镁干燥有机层。然后除掉溶剂并用醋酸乙酯-己烷重结晶残余物，得到3.7克无色晶体的标题化合物，其熔点为122-125℃。

元素分析

C₁₉H₂₆N₂O₂

计算值：C，72.58;H，8.34;N，8.91

实测值：C，72.61;N，8.28;N，8.73

实施例2

1-乙酰基-4-（4-吗啉代苯甲酰基）哌啶

在100℃下，将由3.73克1-乙酰基-4-（4-氟苯甲酰基）哌啶和2.6ml吗啉构成的混合物搅拌24小时，然后将反应混合物溶解在100ml的醋酸乙酯中。用碳酸氢钠饱和水溶液和水依次洗涤溶液并用无水硫酸镁干燥有机层。然后，除掉溶剂，并用硅胶柱层析提纯残余油（洗脱剂∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶19，V/V），得到2.4克油状标题化合物。

元素分析

C₁₈H₂₄N₂O₃

计算值：C，68.33;H，7.65;N，8.85

实测值：C，68.49;H，7.54;N，8.53

实施例3

1-苄氧羰基-4-（4-吡咯烷基苯甲酰基）哌啶

在100℃下，将由4.1克1-苄氧羰基-4-（4-氟苯甲酰基）哌啶和8ml吡咯烷构成的混合物搅拌24小时，然后按实施例2同样方式处理反应混合物，得到3.2克油状标题化合物

元素分析

C₂₄H₂₈N₂O₃

计算值：C，73.44;H，7.20;N，7.14

实测值：C，73.19;H，7.16;N，7.23

实施例4

按实施例2或3基本相同的方式合成表1所示的化合物。

实施例5

1-乙酰基-4-〔2，4-二（哌啶子基）苯甲酰基〕哌啶

在100℃下，将由2.67克1-乙酰基-4-（2，4-二氟苯甲酰基）哌啶和5.0ml哌啶构成的混合物搅拌24小时，然后按实施例2的同样方式处理反应混合物，得到3.3克油状标题化合物。

元素分析

C₂₄H₃₅N₃O₂

计算值：C，72.51;H，8.87;N，10.57

实测值：C，72.32;H，8.63;N，10.58

实施例6

1-乙酰基-4-〔2，4-二〔（4-苄基）哌啶子基〕苯甲酰基〕哌啶

在100℃下，将由2.67克1-乙酰基-4-（2，4-二氟苯甲酰基）哌啶和8.8ml4-苄基哌啶构成的混合物搅拌24小时，然后按实施例2的同样方式处理反应混合物，得到 4.1克油状标题化合物。

元素分析

C₃₈H₄₇N₃O₂

计算值：C，78.99;H，8.20;N，7.27

实测值：C，79.10;H，8.39;N，7.15

实施例7

1-乙酰基-3-（4-哌啶子基苯甲酰基）哌啶

在100℃下，将由3.73克1-乙酰基-3-（4-氟苯甲酰基）哌啶和5ml哌啶构成的混合物搅拌24小时，然后按实施例1的同样方式处理反应混合物。用乙醚-正己烷重结晶残余物，得到3.2克无色晶体，其熔点为116-120℃。

元素分析：C₁₉H₂₈N₂O₂

计算值：C，72.58;H，8.34;N，8.91

实测值：C，72.52;N，8.06;N，8.73

实施例8

4-（α-甲基-4-吡咯烷基苄基）哌啶二盐酸盐

将30ml无水乙醚加到2克金属镁中，然后加入碘甲烷直至 消耗掉金属镁。往该溶液中加1.96克例3制得的1-苄氧羰基-4-（4-吡咯烷基苯甲酰基）哌啶并将混合物回流2小时。往该溶液中加氯化铵水溶液并滤掉沉淀。用二氯甲烷萃取滤液，然后蒸掉溶剂。用硅胶柱层析（洗脱剂∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶100，V/V）提纯残余物，并将所得油（0.7克）溶解在甲醇（50ml）和1N-甲醇盐酸（2ml）的混合物中，然后加入10%载于碳上的钯。在大气温度和压力下，在氢气流中进行催化还原反应，历时20小时。反应完全后，除掉催化剂并蒸掉溶剂，得到呈无色非晶态固体状的标题化合物。

元素分析

C₁₇H₂₈Cl₂N₂

计算值：C，61.62;H，8.52;N，8.45

实测值：C，61.39;H，8.37;N，8.48

实施例9

4-（4-哌啶子基苯甲酰基）吡啶

在100℃下，将由4.76克4-（4-氟苯甲酰基）吡啶和9.8ml哌啶构成的混合物搅拌24小时。然后按实施例3同样方式处理反应混合物，得到5.3克黄色油状标题化合物。

元素分析

C₁₇H₁₈N₂O

计算值：C，76.66;H，6.81;N，10.52

实测值：C，76，70;H，6.79;N，10.56

实施例10

4-（4-哌啶子基苯甲酰基）哌啶二盐酸盐

将例1制得的1-乙酰基-4-（4-哌啶子基苯甲酰基）哌啶（0.63克）溶解在10ml浓盐酸中，并在100℃下搅拌该溶液3小时。然后，减压蒸掉溶剂，用乙醇重结晶残余物，得到0.5克无色晶体，其熔点为256-264℃。

元素分析

C₁₇H₂₆Cl₂N₂O

计算值：C，59.13;H，7.59;N，8.11

实测值：C，58.92;H，7.44;N，8.31

实施例11

按实施例10基本同样的方式合成表2所示的化合物。

实施例12

4-〔（α-羟基-4-哌啶子基）苄基〕吡啶二盐酸盐

将实施例9制得的4-（4-哌啶子基苯甲酰基）吡啶（2.66克）溶于30ml乙醇中，然后加入1.0ml浓盐酸。用载于碳上的10%钯作为催化剂，在大气温度和压力下进行催化还原反应5小时。反应完毕后，依次除掉催化剂和溶剂并将残余物用乙醇-醋酸乙酯重结晶，得到1.3克无色晶体，其熔点为151-154℃。

元素分析

C₁₇H₂₂Cl₂N₂O

计算值：C，59.83;H，6.50;N，8.21

实测值：C，59.70;H，6.39;N，8.14

实施例13

4-〔（α-羟基-4-哌啶子基）苄基〕哌啶二盐酸盐

将1.04克实施例10制得的4-（4-哌啶子基苯甲酰基）哌啶二盐酸盐溶解在乙醇（10ml）和水（1ml）的溶剂混合物中，然后在室温下滴加0.44克硼氢化钠。在室温下搅拌混合物4小时并滤掉不溶物。然后除掉溶剂并将残余物溶解在二氯甲烷（50ml）中。滤掉不溶物之后，加入2ml4N-甲醇盐酸并蒸掉溶剂。用乙醇重结晶残余物，得到1.4克无色晶体，其熔点为205-217℃。

实施例14

按实施例13基本相同的方式制备表3所示化合物。

实施例15

1-乙酰基-4-（4-二甲氨基苄基）哌啶

将5.49克实施例4制得的1-乙酰基-4-（4-二甲氨基苯甲酰基）哌啶（4号化合物）溶于100ml甲醇中，然后加入2ml浓盐酸。用载于碳上的10%钯作为催化剂，在大气温度和压力下进行催化还原反应，历时48小时。反应完毕，蒸掉溶剂，并将残油溶解在醋酸乙酯（100ml）中。用碳酸氢钠的饱和水溶液和水依次洗涤溶液。然后，蒸掉溶剂并将残油进行硅胶柱层析（洗脱剂∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶19，V/V），得到3.9克无色油状标题化合物。

元素分析

C₁₆H₂₄N₂O

计算值：C，73.81;H，9.29;N，10.76

实测值：C，73.57;H，9.36;N，10.90

实施例16

按实施例15基本相同的方式制备表4所示的化合物。

实施例17

1-乙酰基-3-（4-哌啶子基苯甲酰基）哌啶-盐酸盐

按实施例15同样方式处理实施例7制得1-乙酰基-3-（4-哌啶子基苯甲酰基）哌啶，所需化合物，再转化成盐酸盐。

该方法得到1.1克无色非晶形固体。

元素分析

C₁₉H₂₉ClN₂O

计算值：C，67.74;H，8.68;N，8.31

实测值：C，67.91;H，8.73;N，8.28

实施例18

1-乙酰基-4-（4-哌嗪基苄基）哌啶二盐酸盐

将4.8克实施例4制得的1-乙酰基-4-（4-哌嗪基苯 甲酰基）哌啶（2号化合物）溶解在100ml乙醇中，然后加入3.5ml浓盐酸。按例5和例17的同样方式处理反应混合物得到一种固体，再用乙醇-醋酸乙酯重结晶。该方法得到3.0克吸湿性无色固体，其熔点为136-137℃。

元素分析

C₁₈H₂₉Cl₂N₃O

计算值：C，57.75;H，7.81;N，11.22

实测值：C，57.51;H，7.60;N，11.37

实施例19

1-乙酰基-4-（4-苄基哌嗪基苄基）哌啶

将1.16克实施例18制得的1-乙酰基-4-（4-哌嗪基苄基）哌啶二盐酸盐溶于20ml乙醇中，然后加入1.38克碳酸钾和0.4ml溴苄。将混合物回流20小时，并滤掉不溶物。然后，蒸掉溶剂并分离出该油，用硅胶柱层析提纯（洗脱剂∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶19，V/V），得到0.85克无色油状标题化合物。

元素分析

C₂₅H₃₃N₃O

计算值：C，76.69;H，8.50;N，10.73

实测值：C，76.82;H，8.59;N，10.59

实施例20

4-（4-二甲氨基苄基）哌啶二盐酸盐

将3.5克实施例15制得的1-乙酰基-4-（4-二甲氨 基苄基）哌啶溶于30ml浓盐酸中，并于100℃搅拌溶液20小时。然后，蒸掉溶剂，将残油进行硅胶柱层析（洗脱剂∶正丁醇∶乙醋∶乙酸乙酯∶水＝1∶1∶1∶1，V/V），得到3.1克非晶形固体状标题化合物。

元素分析

C₁₄H₂₄Cl₂N₂

计算值：C，57.73;H，8.31;N，9.62

实测值：C，57.49;H，8.24;N，9.68

实施例21

按实施例20基本相同的方式制备表5所示的化合物。

实施例22

3-（4-哌啶子基苄基）哌啶二盐酸盐

按实施例20的同样方式处理实施例17制得的1-乙酰基- 3-（4-哌啶子基苄基）哌啶-盐酸（1.40克），得到0.8克无色非晶形固体。

元素分析

C₁₇H₂₈Cl₂N₂

计算值：C，61.62;H，8.52;N，8.45

实测值：C，61.40;H，8.31;N，8.60

实施例23

1-（4-甲基）戊酰基-4-（4-哌啶子基苄基）哌啶

将0.85克实施例21制得的4-（4-哌啶子基苄基）哌啶二盐酸盐（1号化合物）溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后加入1.02ml三乙胺，0.42克异己酸和0.6克氢基磷酸二乙酯。在室温下，搅拌混合物2小时，并蒸掉溶剂。用硅胶柱层析（洗脱剂∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶19，V/V）提纯残油，得到0.8克无色油状标题化合物。

元素分析

C₂₃H₃₆N₂O

计算值：C，77.48;H，10.18;N，7.86

实测值：C，77.57;H，10.13;N，7.96

实施例24

1-（4-甲基）戊基-4-（4-哌啶子基苄基）哌啶二盐酸盐

将0.7克实施例23制得的1-（4-甲基）戊酰基-4-（4-哌啶子基苄基）哌啶溶于30ml四氢呋喃中，然后加入0.23克氢化铝锂。将混合物回流加热10分钟，然后加入0.45ml水和0.33ml10%的氢氧化钠水溶液。将混合物于室温下搅拌1小时，并滤掉不溶物。往滤液中加入5ml1N盐酸并蒸掉溶剂。用二噁烷重结果剩下的固体，得到0.66克无色晶体，其烷点为174-178℃。

元素分析

C₂₃H₄₀Cl₂N₂

计算值：C，66.49;H，9.70;N，6.72

实测值：C，66.43;H，9.53;N，6.54

实施例25

4-（4-（吡咯烷基苄基）哌啶二盐酸盐

在20ml乙醇和20ml水的溶剂混合物中，加入3.33克实施例11制得的4-（4-吡咯烷基苯甲酰基）哌啶二盐酸盐（1号化合物），然后加入载于碳上的10%钯，并在大气温度和压力下进行催化还原反应，历时2小时。反应完毕，蒸掉溶剂并将残余物溶于氯化钠饱和水溶液中。加入固体碳酸氢钠使溶液呈碱性，并用乙腈萃取。用无水硫酸钠干燥萃取物并蒸掉溶剂。油状残余

物中加2N甲醇化盐酸之后，蒸掉溶剂并用乙醚-甲醇重结晶残余物，得到0.4克无色晶体，其熔点为152-154℃。

元素分析

C₁₆H₂₆Cl₂N₂

分析值：C，60.56;H，8.26;N，8.83

实测值：C，60.40;H，8.45;N，8.70

实施例26

4-（4-高哌啶子基苄基）哌啶二盐酸盐

以实施例25同样方式，使实施例11制得的4-（4-高哌啶子基苯甲酰基）哌啶二盐酸盐（3.6克，2号化合物）进行催化还原反应，反应产物通过硅胶柱层析法提纯（洗脱剂∶正丁醇∶乙酸∶乙酸乙酯∶水＝1∶1∶1∶1）。合并富含所需化合物的馏分并蒸掉溶剂。然后，按实施例25的同样方式使产品化合物转化成盐酸盐。该方法得到0.7克无色非晶形固体。

元素分析

C₁₈H₃₀Cl₂N₂

分析值：C，62.60;H，8.62;N，8.11

实测值：C，62.37;H，8.36;N，7.92

实施例27

4-〔（α-羟基-4-二甲氨基）苄基〕吡啶二盐酸盐

1）在室温下，将由2.38克4-（4-氟苯甲酰基）吡啶和7ml50%的二甲胺水溶液构成的混合物搅拌24小时。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤混合物并用无水硫酸钠干燥有机层。然后，蒸掉溶剂并用乙醇-乙酸乙酯重结晶残余物，得到1.1克4-（4-二甲氨基苯甲酰基）吡啶浅黄色晶体，其熔点为122-124℃。

2）以实施例12同样方式，处理4-（4-二甲氨基苯甲酰基）吡啶（1.0克），得到呈浅黄色晶体的1.1克标题化合物，其熔点为133-136℃。

元素分析

C₁₄H₁₈Cl₂N₂O

计算值：C，55.83;H，6.01;N，9.30

实测值：C，55.83;H，6.21;N，9.07

实施例28

4-（4-二甲氨基苯甲酰基）吡啶富马酸盐

将实施例27制得的1.25克4-〔（α-羟基-4-二甲氨基）苄基）吡啶二盐酸盐溶于10ml乙酸中，然后加入1.75克甲酸铵。用10%的载于碳上的钯作催化剂，在氮气流及110℃下搅拌上述混合物30分钟。然后，滤掉催化剂并蒸掉溶剂。剩下的油溶于氯化钠饱和水溶液中，加入固体碳酸氢钠使溶 液呈碱性并用乙腈萃取。之后，蒸掉溶剂，并用硅胶柱层析法提纯剩下油（洗脱剂∶乙酸乙酯）。通过传统工序使剩下的油状化合物转化成富马酸盐。以上方法得到1.2克浅黄色晶体，其熔点为132-134℃。

元素分析

C₁₈H₂₀N₂O₄

计算值：C，65.84;H，6.14;N，8.53

实测值：C，65.89;H，6.19;N，8.31

实施例29

1-乙酰基-4-〔4-（N-苄基-N-乙氨基）苄基〕哌啶

将3.13克实施例16制得的1-乙酰基-4-〔4-（乙氨基）苄基〕哌啶（8号化合物）溶于30ml乙醇中，然后加入3.31克碳酸钾和1.43ml溴苄。将混合物回流2小时并滤掉不溶物。然后，蒸掉溶剂，剩下的油用硅胶柱层析法提纯（洗脱剂∶乙酸乙酯），得到3.8克无色油状标题化合物。

元素分析

C₂₃H₃₀N₂O

计算值：C，78.81;H，8.63;N，7.99

实测值：C，78.53;H，8.68;N，7.75

实施例30

4-〔4-（N-苄基-N-乙氨基）苄基〕哌啶富马酸盐

将3.5克实施例29制得的1-乙酰基-4-〔4-（N-苄基乙氨基）苄基〕哌啶溶于30ml浓盐酸中并于100℃搅拌溶液24小时。然后，蒸掉溶剂并将油状残余物溶解在水中，加入固体碳酸氢钠使溶液呈碱性。用二氯甲烷萃取溶液，萃取物用无水硫酸镁干燥。然后，蒸掉溶剂，并通过传统工序使剩下的化合物转化成富马酸酯。用乙醇-乙酸乙酯重结晶所得产物，得到2.0克无色晶体状标题化合物。

元素分析

C₂₅H₃₂N₂O₄

计算值：C，70.73;H，7.60;N，6.60

实测值：C，70.96;H，7.62;N，6.57

实施例31

1-乙酰基-4-〔2，4-双（二甲氨基）苯甲酰基〕哌啶

在150℃下，将由267克1-乙酰基-4-（2，4-二氟苯甲酰基）哌啶和10ml    50%二甲胺水溶液的混合物加热15小时，然后加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，并用无水硫酸镁干燥萃取物。蒸掉溶剂，并用硅胶柱层析法（洗脱剂∶乙酸乙酯）提纯油状残余物，得到1.8克浅黄色油状标题化合 物。

元素分析

C₁₈H₂₇N₃O₂

计算值：C，68.11;H，8.57;N，13.24

实测值：C，67.86;H，8.51;N，13.36

实施例32

4-〔2，4-双（二甲氨基）苯甲酰基〕哌啶三盐酸盐

以实施例10同样方式处理实施例31制备的1-乙酰基-4-〔2，4-双（二甲氨基）苯甲酰基〕哌啶（18克），得到1.37克无色晶体状标题化合物，其熔点为211-214℃。

元素分析

C₁₆H₂₈Cl₃N₃O

计算值：C，49.94;H，7.33;N，10.92

实测值：C，49.80;H，7.16;N，10.74

实施例33

1-乙酰基-4-（2，4-双（二甲氨基）苄基）哌啶

以实施例15同样方式处理实施例1制得的1-乙酰基-H-〔2，4-双（二甲氨基）苯甲酰基〕哌啶（6.34克），得到2.6克无色油状标题化合物。

NMR（CDCl₃）：δ1.0-1.5（2H，m），1.5-1.9（3H，m），2.04

（3H，s），2.3-2.7（1H，m），2.53（2H，d），2.63（6H，s），2.8-3.2（1H，m），2.92（6H，s），3.6-3.9（1H，m），4.4-4.7（1H，m），6.4-6.6（2H，m），6.9-7.1（1H，m）

实施例34

4-〔2，4-双（二甲氨基）苄基〕哌啶三盐酸盐

以实施例20同样方式处理实施例33制得的1-乙酰基-4-〔2，4-双（二甲氨基）苄基〕哌啶（2.4克），得到2.1克无色非晶形固体状的标题化合物。

元素分析

C₁₆H₃₀Cl₃N₃

计算值：C，51.83;H，8.15;N，11.33

实测值：C，51.87;H，8.10;N，11.22

实施例35

1-乙基-4-（4-二甲氨基苄基）哌啶富马酸盐

将2.6克实施例15制得的1-乙酰基-4-（4-二甲氨基苄基）哌啶溶于30ml四氢呋喃中，然后加入0.56克氢化铝锂。将混合物在加热下搅拌30分钟，并加入1.1ml水和0.9ml10%氢氧化钠水溶液。在室温下，将混合物搅拌1小时并滤掉不溶物。然后减压蒸掉溶剂并用二氯甲烷稀释残余物。滤掉不溶物并蒸掉溶剂，得到2.53克油状化合物，然后通过传统工序使其转化成富马酸盐。用乙醇-乙酸乙酯重结晶该产物，得到2.26克无色晶体状标题化合物，其熔点为128-132℃。

元素分析

C₂₀H₃₀N₂O₄

计算值：C，66.27;H，8.34;N，7.73

实测值：C，66.37;H，8.21;N，7.71

实施例36

1-苄基-4-（4-二甲氨基苄基）哌啶富马酸盐

以实施例35同样方式处理1-苯甲酰基-4-（4-二甲氨基苄基）哌啶（1.3克），这种物质是按公知的传统方法从实施例20的4-（4-二甲氨基苄基）哌啶二盐酸盐和苯甲酰氯制取的，由此得到0.45克无色晶体状标题化合物，其熔点为182-183℃。

元素分析

C₂₅H₃₂N₂O₄

计算值：C，70.73;H，7.60;N，6.60

实测值：C，70.79;H，7.35;N，6.52

实施例37

1-乙酰基-3-（4-二甲氨基苄基）哌啶

1）在室温下，将由2.49克1-乙酰基-3-（4-氟苯甲酰基）哌啶和8ml50%二甲胺水溶液构成的混合物搅拌5天，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液。用乙酸乙酯萃取溶液并干燥萃取物。然后，蒸掉溶剂，并用硅胶柱层析法（洗脱剂∶乙酸乙酯）提纯剩下的油，得到2.6克浅黄色油状物1-乙酰基-3-（4-二甲氨基苯甲酰基）哌啶。

2）以实施例15同样方式处理1-乙酰基-3-（4-二甲氨基苯甲酰基）哌啶（2.5克），得到2.0克无色油。

NMR（CDCl₃）：δ1.0-1.4（2H，m），1.4-1.9（3H，m），2.01

（3H，s），2.3-3.2（2H，m），2.45（2H，d），2.90（6H，s），3.4-3.8（1H，m），4.3-4.6（1H，m），6.6-6.8（2H，m），6.9-7.1（2H，m）

实施例38

3-（4-二甲氨基苄基）哌啶富马酸盐

以实施例30同样方式处理实施例37制得的1-乙酰基-3-（4-二甲氨基苄基）哌啶（2.55克），得到1.3克无色晶体，其熔点为142℃。

元素分析

C₁₈H₂₆N₂O₄

计算值：C，64.65;H，7.84;N，8.38

实测值：C，64.68;H，7.75;N，8.24

实施例39

1-乙酰基-4-（4-二甲氨基苯甲酰基）哌啶

1）将31.2克（N-乙酰基哌啶-4-基）乙酸溶于100ml亚硫酰氯中并搅拌溶液10分钟。然后蒸掉过量的亚硫酰氯并将60ml氟苯加到油状残余物中。之后，在冰冷却下，逐渐加入42.1克氯化铝。在室温下，搅拌混合物3小时，反应结束后将反应产物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物并蒸掉溶剂，得到30克1-乙酰基-4-（4-氟苯甲酰基甲基）哌啶棕色油。

2）在室温下，将1.84克1-乙酰基-4-（4-氟苯甲 酰基甲基）哌啶和6ml50%的二甲胺水溶液的混合物搅拌3天，并按实施例1的方法处理反应混合物，得到1.8克无色晶体，其熔点为136℃。

元素分析

C₁₇H₂₄N₂O₂

计算值：C，70.80;H，8.39;N，9.71

实测值：C，70.85;H，8.43;N，9.79

实施例40

4-（4-二甲氨基苯甲酰基甲基）哌啶二盐酸盐

将实施例39制得的1.73克1-乙酰基-4-（4-二甲氨基苯甲酰基甲基）哌啶溶于30ml浓盐酸中，并于100℃搅拌混合物15小时。然后，蒸掉溶剂并用乙醇-乙酸乙酯重结晶残余物，得到1.7克无色晶体，其熔点为251-255℃。

元素分析

C₁₅H₂₄Cl₂N₂O

计算值：C，56.43;H，7.58;N，8.77

实测值：C，56.25;H，7.47;N，8.80

实施例41

1-乙酰基-4-（4-哌啶子基苯甲酰基甲基）哌啶

在100℃加热下，将由1.84克1-乙酰基-4-（4-氟苯甲酰基甲基）哌啶和5ml哌啶构成的混合物搅拌20小时。反应完全后，反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液稀释并用乙酸乙醌萃取。干燥之后，蒸掉溶剂并用硅胶柱层析法（洗脱剂∶乙酸乙酯）提纯油状残余物，得到2.2克浅黄色油。

元素分析：

C₂₀H₂₈N₂O₂

计算值：C，73.14;H，8.59;N，8.53

实测值：C，72.98;H，8.45;N，8.38

实施例42

4-（4-哌啶子基苯甲酰基甲基）哌啶二盐酸盐

按实施例10的同样方式处理实施例41制得的1-乙酰基-4-（4-哌啶子基苯甲酰基甲基）哌啶（1.71克），得到 1.93克无色晶体，其熔点为228-234℃。

元素分析

C₁₈H₂₈Cl₂N₂O

计算值：C，60.16;H，7.85;N，7.80

实测值：C，59.91;H，7.65;N，7.71

实施例43

1-乙酰基-4-〔2-（4-二甲氨基苯基）乙基〕哌啶

以实施例15同样方式处理实施例39制得的1-乙酰基-4-（4-二甲氨基苯甲酰基甲基）哌啶（1.1克），得到0.7克无色晶体，其熔点为49-51℃。

元素分析

C₁₇H₂₆N₂O

计算值：C，74.41;H，9.55;N，10.21

实测值：C，74.58;H，9.64;N，10.09

实施例44

4-〔2-（4-二甲氨基苯基）乙基〕哌啶富马酸盐

以实施例30同样方式处理实施例43制得的1-乙酰基-4-〔2-（4-二甲氨基苯基）乙基〕哌啶（0.5克），得到0.5克无色晶体，其熔点为182℃。

元素分析

C₁₉H₂₈N₂O₄

计算值：C，65.49;H，8.10;N，8.04

实测值：C，65.32;H，7.95;N，8.17

实施例45

4-（4-二甲氨基苄基）哌啶富马酸盐

按公知的传统方法处理实施例20制得的4-（4-二甲氨基苄基）哌啶二盐酸盐，得到相应的富马酸盐。（用乙醇重结晶得到熔点为178-180℃的无色晶体）。

元素分析

C₁₈H₂₆N₂O₄

计算值：C，64.65;H，7.84;N，8.38

实测值：C，64.94;H，7.72;N，8.50

实施例46

1-苄基-4-（4-二甲氨基苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶二盐酸盐

将10克对溴-N，N-二甲基苯胺溶于100ml四氢呋喃的溶液急冷到-78℃，然后加入含等摩尔量正丁基锂的己烷溶液。于-78℃搅拌混合物10分钟，之后加入9.5克N-苄基-4-哌啶酮。再搅拌混合物1小时。然后，用100ml氯化钠饱和水溶液稀释反应混合物并取出有机层。从该层中蒸掉溶剂，并将200ml浓盐酸加到油状残余物中。搅拌下将混合物于100℃ 加热6小时。最后，蒸掉溶剂并用甲醇重结晶残余物，得到14克无色晶体，其熔点为229-232℃。

元素分析

C₂₀H₂₆Cl₂N₂

计算值：C，65.75;H，7.17;N，7.67

实测值：C，65.49;H，7.03;N，7.74

实施例47

4-（4-二甲氨基苯基）哌啶二盐酸盐

将实施例46制得的1-苄基-4-（4-二甲氨基苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶二盐酸盐（3.65克）溶于20ml乙醇和5ml水的溶剂混合物中。用载于碳上的10%钯作催化剂，使混合物在大气温度和压力下进行催化还原反应，历时10小时。然后，滤掉催化剂并蒸掉溶剂。残油用氯化钠饱和水溶液稀释，加入固体碳酸氢钠使之呈碱性，并用乙腈萃取。干燥萃取物并加5ml2N乙醇盐酸。最后蒸掉溶剂并将残余物用乙醇重结晶，得到1.2克无色晶体，其熔点为215-220℃。

元素分析

C₁₃H₂₂Cl₂N₂

计算值：C，56.32;H，8.00;N，10.10

实测值：C，56.41;H，7.86;N，9.85

实施例48

1-乙酰基-4-〔2-羟基-2-（4-二甲氨基苯基）乙基〕哌啶

将实施例39制得的1-乙酰基-4-（4-二甲氨基苯甲酰基甲基）哌啶（2.93克）溶于60ml乙醇和30ml水的溶剂混合物中，并在室温下逐渐加入1克硼氢化钠。用二氯甲烷和水稀释反应混合物以便分层，并将二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥。然后，蒸掉溶剂，并用硅胶柱层析法（洗脱剂∶乙酸乙酯）提纯油状残余物，得到浅黄色固体，其熔点为119-120℃。

元素分析

C₁₇H₂₆N₂O₂

计算值：C，70.31;H，9.02;N，9.65

实测值：C，70.17;H，9.03;N，9.62

实施例49

4-〔2-（4-二甲氨基苯基）乙烯基〕哌啶二盐酸盐

将实施例48制得的1-乙酰基-4-（2-羟基-2-（4-二甲氨基苯基）乙基〕哌啶（1.0克）溶于2ml浓盐酸、2ml水和10ml乙醇的溶剂混合物中并将混合物在搅拌下于10 0℃加热15小时。之后，蒸掉溶剂并用乙醇-乙酸乙酯重结晶残余物，得到0.6克无色晶体，其熔点为220-245℃。

元素分析

C₁₅H₂₄Cl₂N₂

计算值：C，59.41;H，7.98;N，9.24

实测值：C，59.70;H，7.19;N，8.98

实施例50

4-（4-吡咯烷基苯亚甲基）哌啶二盐酸盐

按实施例44同样方式处理实施例4制得的1-乙酰基-4-（4-吡咯烷基苯甲酰基）哌啶（2.0克，12号化合物），得到1.2克1-乙酰基-4-（α-羟基-4-吡咯烷基苄基）哌啶，然后按实施例49的方法进行处理，得到1.1克非晶形固体。

元素分析

C₁₆H₂₄Cl₂N₂

计算值：C，60.95;H，7.67;N，8.88

实测值：C，60.75;H，7.61;N，8.76

实施例51

4-（4-高哌啶子基苯亚甲基）哌啶二盐酸盐

按实施例50的同样方式处理实施例4制得的1-乙酰基-4-（4-高哌啶子基苯甲酰基）哌啶｛2.0克;13号化合物｝，得到1.3克无色非晶形固体。

元素分析

C₁₈H₂₈Cl₂N₂

计算值：C，62.97;H，8.22;N，8.16

实测值：C，62.67;H，8.13;N，8.04

实施例52

1-乙酰基-4-〔2-（4-二甲氨基苯甲酰基）乙基〕哌啶

1）将33克β-（吡啶-4-基）丙烯酸乙酯溶于300ml乙酸中，且用氧化铂作催化剂，在70-80℃及大气压下进行催化还原反应。加入40ml乙酸酐之后，滤掉催化剂并减压除掉溶剂。将残余物溶于水，并用碳酸钾中和，产物用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥萃取物，然后蒸掉溶剂，得到44.8克油状物。

2）将42.9克上述油状物溶于200ml甲醇中，然后加入12.7克氢氧化钠溶于20ml水中的溶液。将混合物在50℃搅拌1.5小时，在室温下搅拌12小时。然后，反应混合物用浓盐酸中和，并蒸掉溶剂。残余物用甲醇稀释，并滤掉不溶物。之后，浓缩滤液，用过滤法收集所得的粗晶体，得到27克熔点为 201-206℃的（N-乙酰基哌啶-4-基）丙酸。

3）用26.7克（N-乙酰基哌啶-4-基）丙酸，重复实施例39的工序，得到26.1克1-乙酰基-4-〔2-（4-氟苯甲酰基）乙基〕哌啶无色晶体，其熔点为95-96℃。

元素分析

C₁₆H₂₀FNO₂

计算值：C，69.29;H，7.27;N，5.05

实测值：C，69.16;H，7.36;N，4.99

4）在100℃搅拌下，将由3.2克1-乙酰基-4-〔2-（4-氟苯甲酰基）乙基〕哌啶和10ml50%二甲胺水溶液构成的混合物加热6小时，然后按实施例37的同样方式进行处理，得到1.6克无色晶体，其熔点为158-160℃。

元素分析：

C₁₈H₂₆N₂O₂

计算值：C，71.49;H，8.67;N，9.26

实测值：C，71.54;H，8.86;N，9.15

实施例53

4-（4-吡咯烷基苯甲酰基甲基）哌啶

1-乙基酰基-4-（4-吡咯烷基苯甲酰基甲基）哌啶（1.0克，按实施例41同样方法制取）按实施例10同样方法处理，得到相应的盐酸盐，然后将其溶于氯化钠饱和水溶液中。加入 固体碳酸氢钠使溶液呈碱性，并用乙腈萃取。干燥萃取物并蒸掉溶剂。残余物用乙酸乙酯重结晶，得到0.7克无色固体，其熔点为144-145℃。

元素分析：

C₁₇H₂₄N₂O

计算值：C，74.96;H，8.88;N，10.28

实测值：C，75.06;H，8.62;N，10.37

实施例54

1-乙酰基-4-〔2-（4-吡咯烷基苯甲酰基）乙基〕哌啶

用3.2克1-乙酰基-4-[2-（4-氟苯甲酰基）乙基]哌啶和6ml吡咯烷，重复实施例53的工序，得到2.7克无色油。

元素分析：

C₂₀H₂₈N₂O₂

计算值：C，73.14;H，8.59;N，8.53

实测值：C，73.19;H，8.40;N，8.34

实施例55

4-〔2-（4-二甲氨基苯甲酰基）乙基〕哌啶二盐酸盐

按实施例10同样方法处理实施例52制取的1-乙酰基-4 -〔2-（4-二甲氨基苯甲酰基）乙基〕哌啶，得到熔点为182-183℃的白色固体。

元素分析：

C₁₆H₂₆Cl₂N₂O

计算值：C，57.66;H，7.86;N，8.40

实测值：C，57.53;H，7.86;N，8.49

实施例56

4-〔2-（4-吡咯烷基苯甲酰基）乙基〕哌啶二盐酸盐

按实施例10同样方式处理实施例54制取的1-乙酰基-4-〔2-（4-吡咯烷基苯甲酰基）乙基〕哌啶，得到熔点为207-209℃无色油。

元素分析：

C₁₈H₂₈Cl₂N₂O

计算值：C，60.16;H，7.85;N，7.80

实测值：C，60.22;H，7.70;N，7.71

实施例57

1-乙酰基-4-〔3-（4-二甲氨基苯基）丙基〕哌啶

按实施例15同样方式处理实施例52制取的1-乙酰基-4-〔2-（4-二甲氨基苯甲酰基）乙基〕哌啶（3.6克），得 到2.6克无色油。

NMR（CDCl₃）：δ0.8-1.8（9H，m），2.06（3H，s），2.5-2.7

（1H，m），2.47（2H，t），2.7-3.2（1H，m），2.85（6H，s），3.6-3.9（1H，m），4.4-4.7（1H，m），6.6-6.8（2H，m），6.9-7.1（2H，m）

实施例58

按实施例57制取的1-乙酰基-4-〔3-（4-二甲氨基苯基）丙基〕哌啶（2.4克）用实施例30同样方式进行处理，得到1.6克无色晶体，其熔点为158-160℃。

元素分析：

C₂₀H₃₀N₂O₄

计算值：C，66.27;H，8.34;N，7.73

实测值：C，66.23;H，8.17;N，7.74

实施例59

1-苄基-4-〔2-（4-吡咯烷基苯甲酰基）乙基〕哌啶

1）将实施例52制得的1-乙酰基-4-〔2-（4-氟苯甲酰基）乙基〕哌啶（10克）溶于50ml浓盐酸中并将溶液于100℃加热过夜。然后，蒸掉溶剂，残余物用乙醇-乙醚重结晶，得到9.13克无色晶体，其熔点为188-191℃。

2）将所得晶体（5.60克）溶于30ml二噁烷中，然 后加入4.07克溴苄和3.45克碳酸钾。将混合物于90℃加热3小时并蒸掉溶剂。将残余物用水稀释并用乙醚萃取，有机层用水洗并干燥。蒸掉溶剂，残余物用二氯甲烷-正己烷重结晶，得到76.72克1-苄基-4-〔2-（4-氟苯甲酰基）乙基〕哌啶无色晶体，其熔点为65-67℃。

元素分析：

计算值：C，77.51;H，7.43;N，4.30

实测值：C，77.74;H，7.47;N，4.32

3）将由0.5克1-苄基-4-〔2-（4-氟苯甲酰基）乙基〕哌啶和2ml吡咯烷构成的混合物于150℃加热24小时，并使反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分层。干燥有机层并蒸掉溶剂。残余物用乙酸乙酯重结晶，得到0.7克无色晶体，其熔点为144-145℃。

元素分析：

C₂₅H₃₂N₂O

计算值：C，79.75;H，8.57;N，7.44

实测值：C，79.54;H，8.56;N，7.46

实施例60

按实施例59基本相同的方式制备表6所示的化合物。

实施例61

1-苄基-4-〔4-吡咯烷基苯甲酰基甲基〕哌啶

用2.0克实施例53制取的4-（4-吡咯烷基苯甲酰基甲基）哌啶，重复实施例59-2）的苄基化工序，得到1.8克无色晶体，其熔点为110-112℃。

元素分析：

C₂₄H₃₀N₂O

计算值：C，79.52;H，8.34;N，7.73

实测值：C，79.55;H，8.35;N，7.77

实施例62

1-邻甲氧苄基-4-〔2-（4-吡咯烷基苯甲酰基）乙基〕哌啶

用实施例56制取的4-〔2-（4-吡咯烷基苯甲酰基）乙基〕哌啶二盐酸盐和对甲氧基溴苄，重复实施例59的对甲氧基苄基化工序，得到无色晶体，其熔点为89-91℃。

元素分析：C₂₆H₃₄N₂O₂

计算值：C，76.81;H，8.43;N，6.89

实测值：C，76.64;H，8.48;N，6.83

实施例63

1-〔（2-苯基）乙基〕-4-〔2-（4-吡咯烷基苯甲酰基）乙基〕哌啶

按实施例59的同样方式，得到无色晶体状的熔点为102-103℃的标题化合物。

元素分析：

C₂₆H₃₄N₂O

计算值：C，79.96;H，8.77;N，7.17

实测值：C，79.75;H，8.86;N，7.02

实施例64

｛1-〔（萘-2-基）羰甲基〕-4-（4-二甲氨基苯甲酰基）｝哌啶富马酸盐

将实施例11制取的4-（4-二甲氨基苯甲酰基）哌啶二盐酸盐（5号化合物）用乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液处理，得到游离的4-（4-二甲氨基苯甲酰基）哌啶，并将2.04克该化合物 和2.19克2-溴乙酰基萘溶于正丁醇（30ml）中，往该溶液中加入0.2克碘化钾和2.95克碳酸氢钠，并在搅拌下将混合物于100℃加热3小时。然后，蒸掉溶剂，并将残余物用水（50ml）洗和用氯仿萃取。之后蒸掉溶剂。用硅胶柱层析法（洗脱剂∶甲醇-二氯甲烷＝1∶19，V/V）提纯油状残余物并除掉溶剂。在将剩下的油溶于甲醇之后，加入0.51克富马酸并溶解，然后蒸掉溶剂。最后，用乙醇重结晶残余物，得到3.0克无色晶体，其熔点为170-185℃（分解）。

元素分析：

C₃₀H₃₂N₂O₆

计算值：C，69.75;H，6.24;N，5.42

实测值：C，69.80;H，6.15;N，5.56

实施例65

｛1-〔（萘酰-2-基）羰甲基〕-4-（4-二甲氨基苄基）〕-哌啶富马酸盐

用4-（4-二甲氨基苄基）哌啶二盐酸盐（制于实施例20），重复实施例64的工序，得到熔点为190-193℃的无色晶体。

元素分析：

C₃₀H₃₄N₂O₅

计算值：C，71.69;H，6.82;N，5.57

实测值：C，71.54;H，6.87;N，5.46

实施例66

〔1-（4-氯苯甲酰基甲基）-4-（4-二甲氨基苄基）〕哌啶富马酸盐

按实施例64的方法使实施例20制取的4-（4-二甲氨基苄基）哌啶二盐酸盐转化成游离化合物，并将3.27克所得4-（4-二甲氨基苄基）哌啶和2.8ml三乙胺溶于20ml二噁烷中。将该溶液滴加到含3.5克对氯苯酰溴的二噁烷溶液（30ml）中并将混合物于室温搅拌10分钟。然后，蒸掉溶剂，并将残余物用1N氢氧化钠水溶液（20ml）稀释和用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥并蒸掉溶剂。用硅胶柱层析法提纯油状残余物，然后，按实施例64的方法使其转化成富马酸盐。用乙酸乙酯重结晶该富马酸盐，得到熔点为131-132℃的无色晶体。

元素分析：

C₂₆H₃₁ClN₂O₅

计算值：C，64.12;H，6.42;N，5.75

实测值：C，64.05;H，6.45;N，5.83

实施例67

｛1-〔2-（4-氯）苯基-2-羟基〕乙基｝-4-（4-二甲氨基苄基）哌啶

按实施例64的方式，使实施例66制取的〔1-（4-氯苯甲酰基甲基）-4-（4-二甲氨基苯甲酰基）〕哌啶富马酸盐转化成游离化合物，得到〔1-（4-氯苯甲酰基甲基）-4-（4-二甲氨基苄基）哌啶。然后，将1.65克该化合物溶于乙醇（50ml）和水（50ml）的溶剂混合物中。往溶液中逐渐加入0.51克硼氢化钠，从而分离出沉淀物。将反应体系于室温搅拌2小时，搅拌结束后蒸掉溶剂，并将残余物用水（100ml）洗和用氯仿（100ml）萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物并蒸掉溶剂。残余固体用乙醇重结晶，得到0.8克熔点为159-160℃的无色晶体。

元素分析：

C₂₂H₂₉ClN₂O

计算值：C，70.85;H，7.84;N，7.51

实测值：C，70.62;H，7.83;N，7.27

实施例68

4-（4-二甲氨基苯亚甲基）哌啶富马酸盐

将实施例14合成的1.35克4-〔（α-羟基-4-二甲氨基）苄基）哌啶二盐酸盐（5号化合物）和0.6克氯化铝悬浮在20ml苯中，并将所得悬浮液于80℃搅拌24小时。之后， 加入50ml1N氢氧化钠水溶液和50ml乙酸乙酯。取出有机层并用无水硫酸镁干燥。然后蒸掉溶剂并将油状残余物溶于20ml甲醇中。往该溶液中加入0.7克富马酸并蒸掉溶剂。最后，残余物用乙醇重结晶，得到熔点为181-184℃的无色晶体。

元素分析

C₁₈H₂₄N₂O₄

计算值：C，65.04;H，7.28;N，8.43

实测值：C，64.92;H，7.14;N，8.50

实施例69

1-苄基-4-〔3-（4-吡咯烷基苯甲酰基）丙基〕哌啶富马酸盐

1）将9克4-（吡啶-4-基）丁酸溶于160ml乙醇中，并使用1克氧化铂作为催化剂于45-50℃和大气压下进行催化还原反应。加入100ml乙酸酐之后，滤掉催化剂并减压蒸掉溶剂。将残余物溶于乙醇中，加入5滴浓盐酸之后，将混合物回流1小时。然后减压蒸掉溶剂并用水稀释残余物，用碳酸钾中和并用二氯甲烷萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂，得到10克油状物。

2）用10克上述油状物，重复实施例52-2）的工序，得到8.1克4-（N-乙酰基哌啶-4-基）丁酸粘油。

3）然后，用2.15克4-（N-乙酰基哌啶-4-基）丁 酸，重复实施例39的工序，得到1.95克1-乙酰基-4-〔3-（4-氟苯甲酰基）丙基〕哌啶无色晶体，其熔点为77-78℃。

元素分析：

计算值：C，70.08;H，7.61;N，4.81

实测值：C，69.76;H，7.65;N，4.81

4）将1-乙酰基-4-〔3-（4-氟苯甲酰基）丙基〕哌啶（1.7克）溶于浓盐酸（15ml）中的溶液回流16小时，然后减压蒸掉盐酸。将残余物溶解在水中，用5%氢氧化钠水溶液使溶液呈弱碱性（PH约8）并用二氯甲烷萃取。水洗萃取物，用无水硫酸钠干燥并蒸掉溶剂，回收到1.3克残余物。将0.94克碳酸钾加到该残余物（1.3克）溶于乙醇（10ml）的溶液中，并在冰冷却下滴加0.9克溴苄。将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤并将残余物减压浓缩。用水稀释残余物，用二氯甲烷萃取，萃取物用水洗，用无水硫酸钠干燥。最后，蒸掉溶剂，得到1.6克1-苄基-4-〔3-（4-氟苯甲酰基）丙基〕哌啶，其熔点为53-55℃。

元素分析：

C₂₂H₂₆FNO

计算值：C，77.84;H，7.72;N，4.13

实测值：C，77.90;H，7.76;N，3.84

5）将3ml吡咯烷加到4）中合成的1-苄基-4-〔3-（4-氟苯甲酰基）丙基〕哌啶（0.6克）溶于二噁烷（1ml）的溶液中，并将混合物于100℃加热16小时。之后，重复实施 例37的工序，得到0.58克1-苄基-4-〔3-（4-吡咯烷基苯甲酰基）丙基〕哌啶无色晶体，其熔点为115-116℃。

元素分析：

C₂₆H₃₄N₂O

计算值：C，79.96;H，8.77;N，7.17

实测值：C，79.95;H，8.83;N，7.03

6）将上述1-苄基-4-〔3-（4-吡咯烷基苯甲酰基）丙基〕哌啶（0.55克）用一当量的富马酸（0.16克）处理，反应产物用乙醇重结晶，得到0.7克无色晶体状的1-苄基-4-〔3-（4-吡咯烷基苯甲酰基）丙基〕哌啶富马酸盐，其熔点为220-222℃。

元素分析：

C₂₆H₃₄N₂O·C₄H₄O₄

计算值：C，71.12;H，7.56;N，5.53

实测值：C，71.19;H，7.57;N，5.53

实施例70

1-苄基-4-〔3-（4-二甲氨基苯甲酰基）丙基〕哌啶富马酸盐

1）用1-苄基-4-〔3-（4-氟苯甲酰基）丙基〕哌啶（实施例69-4）中合成），重复实施例69-5）的工序，得到1-苄基-4-〔3-（4-二甲氨基苯甲酰基）丙基〕哌啶无色晶体，其熔点为83-85℃。

元素分析

C₂₄H₃₂N₂O

计算值：C，79.08;H，8.85;N，7.69

实测值：C，79.01;H，8.72;N，7.55

2）用一当量富马酸处理1）中得到的化合物，反应产物用乙醇重结晶，得到1-苄基-4-〔4-（4-二甲氨基苯甲酰基）丁基〕哌啶富马酸盐无色晶体，其熔点为210-211℃。

元素分析 C₂₄H₃₂N₂O·C₄H₄O₄

计算值：C，69.98;H，7.55;N，5.83

实测值：C，69.71;H，7.44;N，5.62

实施例71

1-苄基-4-[4-吡咯烷基苯甲酰基）丁基]哌啶富马酸盐

1）将5.36克吡啶-4-醛和27克（3-甲氧羰基-2-丙烯基）三苯基溴化鏻加到由1.4克钠制得的乙醇钠和200ml乙醇构成的乙醇溶液中。使混合物于室温下静置3天。然后，减压蒸掉溶剂，并将残余物溶于水中，用10%盐酸酸化（pH约5）。将溶液用乙酸乙酯洗涤，并用10%氢氧化钠水溶液使水层呈碱性（pH约8），用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥萃取物，并减压蒸掉溶剂，得到7.0克5-（吡啶-4-基）-2，4-戊二酸甲酯油状物。

2）用7.0克5-（吡啶-4-基-2，4-戊二酸甲酯，重复实施例69-1）和2）的工序，得到6.5克5-（N-乙酰基哌啶-4-基）戊酸吸湿晶体，其熔点为198-203℃。

3）用2.3克2）中制取的5-（N-乙酰基哌啶-4-基）戊酸，重复实施例39的工序，得到1.6克1-乙酰基-4-[4-（4-氟苯甲酰基）丁基]哌啶无色晶体，其熔点为98-100℃。

元素分析

C₁₈H₂₄FNO₂

计算值：C，70.79;H，7.92;N，4.59

实测值：C，70.75;H，7.88;N，4.60

4）用1.5克1-乙酰基-4-[4-（4-氟苯甲酰基）丁基]哌啶，重复实施例69-4）的工序，得到1.45克1-苄基-4-〔4-（4-氟苯甲酰）丁基〕哌啶无色晶体，其熔点为67-68℃。

元素分析

C₂₃H₂₈FNO

计算值：C，78.15;H，7.98;N，3.96

实测值：C，78.06;H，7.78;N，3.83

5）用0.6克4）中制取的1-苄基-4-[4-（4-氟苯甲酰基）丁基]哌啶，重复实施例69-5）的工序，得到0.57克1-苄基-4-〔4-（4-吡咯烷基苯甲酰基）丁基〕哌啶无色晶体，其熔点为129-131℃。

元素分析

C₂₇H₃₆N₂O

计算值：C，80.15;H，8.97;N，6.92

实测值：C，80.04;H，8.89;N，6.85

6）用一当量富马酸（0.14克）处理5）中制取的1-苄基-4-[4-（4-吡咯烷基苯甲酰基）丁基]哌啶（0.5克），反应产物用乙醇结晶，得到0.6克1-苄基-4-〔4-（4-吡咯烷基苯甲酰基）丁基〕哌啶富马酸盐无色晶体，其熔点为183-185℃。

元素分析

C₂₇H₃₆N₂O·C₄H₄O₄

计算值：C，71.51;H，7.74;N，5.38

实测值：C，71.45;H，7.85;N，5.23

实施例72

1-苄基-4-[4-（4-二甲氨基苯甲酰基）丁基]哌啶富马酸盐

1）用实施例71-4）合成的1-苄基-4-[4-（4-氟苯甲酰）丁基]哌啶，重复实施例69-5）的工序，得到1-苄基-4-[4-（4-二甲氨基苯甲酰基）丁基]哌啶无色晶体，其熔点为121-123℃。

元素分析

C₂₅H₃₄N₂O

计算值：C，79.32;H，9.05;N，7.40

实测值：C，79.09;H，8.98;N，7.27

2）用一当量富马酸处理1）中得到的化合物，反应产物用乙醇重结晶，得到1-苄基-4-〔4-（4-二甲氨基苯甲酰基）丁基〕哌啶富马酸盐无色晶体，其熔点为143-145℃。

元素分析

C₂₅H₃₄N₂O·C₄H₄O₄

计算值：C，70.42;H，7.74;N，5.66

实测值：C，70.29;H，7.64;N，5.49

实施例73

1-苄基-4-（4-二甲氨基苯甲酰基甲基）哌啶富马酸盐

用实施例59-2）同样工序，使实施例40得到的4-（4-二甲氨基苯甲酰基甲基）哌啶二盐酸盐（0.55克）苄基化，然后用一当量富马酸处理，得到0.7克无色晶体，其熔点为245-247℃。

元素分析

C₂₂H₂₈N₂O·C₄H₄O₄

计算值：C，69.01;H，7.13;N，6.19

实测值：C，68.95;H，7.04;N，6.05

实施例74

1-苄基-4-（4-吡咯烷基苯甲酰基）哌啶

用实施例59-2）介绍的同样工序，使4-（4-吡咯烷基苯甲酰基）哌啶二盐酸盐（0.66克，制于实施例11-1））苄基化，得到0.5克无色晶体，其熔点为154-156℃。

元素分析

C₂₃H₂₈N₂O

计算值：C，79.27;H，8.10;N，8.04

实测值：C，79.23;H，8.03;N，8.03

实施例75

1-苄基-4-（4-二甲氨基苯甲酰基）哌啶富马酸盐

用实施例59-2）介绍的同样工序，使实施例11-5）合成的4-（4-二甲氨基苯甲酰基）哌啶二盐酸盐苄基化，然后，用一当量富马酸处理，得到无色晶体，其熔点为175-178℃。

元素分析

C₂₁H₂₆N₂O·C₄H₄O₄

计算值：C，68.47;H，6.90;N，6.39

实测值：C，68.35;H，6.74;N，6.32

实施例76

1-苄基-4-〔3-羟亚氨基-3-（4-吡咯烷基苯基）丙基〕哌啶

在含有0.8克实施例59制取的1-苄基-4-〔2-（4-吡咯烷基苯甲酰基）乙基〕哌啶和0.7克溶于乙醇中的羟胺盐酸盐的混合物溶液（20ml）中，在50-55℃加热下，滴加1.4克氢氧化钾溶于甲醇中的溶液（7ml）。将混合物在50-55℃再加热1小时，加热结束后将其加到200ml冰水中。过滤收集所得沉淀物，漂洗并溶于二氯甲烷中。用无水硫酸钠干燥溶液并减压蒸掉溶剂，得到粗晶体。用二氯甲烷-乙醚重结晶，得 到0.55克无色晶体，其熔点为153-158℃。

元素分析

C₂₅H₃₃N₃₀

计算值：C，76.69;H，8.50;N，10.73

实测值：C，76.53;H，8.43;N，10.65

实施例77

1-苄基-4-〔3-羟基-3-（4-吡咯烷基苯基）丙基〕哌啶

将0.6克实施例59中合成的1-苄基-4-〔2-（4-吡咯烷基苯甲酰基）乙基〕哌啶加入氢化铝锂（0.6克）于四氢呋喃的溶液（10ml）中，并将混合物于室温下搅拌30分钟。然后，将水精心地加入以分解过量的试剂，之后将反应产物用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥萃取物，并减压蒸掉溶剂，得到粗晶体。用乙醚-己烷重结晶，得到0.5克无色晶体，其熔点为93-95℃。

元素分析

C₂₅H₃₄N₂O

计算值：C，79.32;H，9.05;N，7.40

实测值：C，79.04;H，9.18;N，7.24

实施例78

（E）-1-苄基-4-〔3-（4-吡咯烷基苯基）-2-丙烯-1-基〕哌啶

在0.3克实施例77中合成的1-苄基-4-〔3-羟基-3-（4-吡咯烷基苯基）丙基〕哌啶的乙醇溶液（10ml）中，加入一滴浓盐酸，并将混合物回流3分钟。然后，减压蒸掉溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中。将溶液用水洗，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸掉溶剂，得到粗晶体。用己烷重结晶，得到0.25克无色晶体，其熔点为115-117℃。

元素分析

C₂₅H₃₂N₂

计算值：C，83.28;H，8.95;N，7.77

实测值：C，82.96;H，9.05;N，7.62

实验例

1.抗缺氧作用

把雄鼠（ICR/Jcl，5-6周）分为两组，即对照组和用药处理过的组。用真空泵使一干燥器减压到内压为35mmHg，然后分别连到两个装有这两组雄鼠的干燥器。在干燥器之间内压建立平衡后，测定各组中各鼠开始停止呼吸的时间并把它作为存活时间。然后，取对照组中平均存活时间为100，用药处理过的组以百分率表示（表7）。试验药物是在诱使缺氧前30分钟腹膜内给药。对照组接受了生理盐水。

2.抗脑水肿作用

雄鼠（Wistar/Jcl，11周）在乙醚麻醉下颈切，翼腭动脉和外颈动脉被绑扎。在普通颈动脉血流阻断之后，从外颈动脉逆向插入套管并放在内颈动脉起点。然后，将碳微粒（50±10μm直径）于20%代血浆的悬浮液通过套管选择性地注入到内颈动脉，历时约10秒。注入72小时后，取出脑并分成右和左大脑半球。然后，测定各半球的水、钠和离子含量。试验化合物腹膜内给药，时间为注入微粒前30分钟和后5小时，一天两次（即 早晨和中午），直至实验结束。5%阿拉伯树胶用于对照组。结果示于表8。

表8

Na    K

水

化合物    （%）    （mEq/kg）    （mEq/kg）

经过同样工序组    78.60±0.04    226±1    518±2

微球处理组

对照组    80.35±0.22    305±19    488±11

14-6（剂量，    79.36±0.13＊＊    256±5＊    506±5

（50mg×7）

经过同样工序组    78.64±0.05    225±1    508±1

微球处理组

对照组    80.59±0.19    306±10    488±2

20（剂量，5mg×7）    79.80±0.19＊    268±8＊    499±5＊

＊R＜0.05，＊＊P＜0.01

3.抗胆碱酯酶作用

使用（乙酰基-〔³H〕）-乙酰基胆碱研究本发明化合物的抗胆碱酯酶作用。所以，从Wistar雄鼠取出的大脑皮层均质的S₁部分用作胆碱酯酶源，并将作为底物的（乙酰基-〔³H〕）-乙酰基胆碱和作为试验化合物的本发明的化合物保温30分钟，反应结束后，加入甲苯闪烁体。摇动混合物并用闪烁计数器测定于甲苯层中的反应产物〔³H〕-乙酸的放射性以评估抗胆碱酯酶活性。

试验化合物的抗胆碱酯酶活性在表9中表示为50%抑制浓度（IC₅₀）。

表9

化合物    抗胆碱酯酶活性

（实施例号） IC₅₀（μm）

59    0.027

60-1    0.052

60-2    0.25

60-3    0.053

60-4    0.098

60-5    0.010

60-6    0.020

60-7    0.0084

60-8    0.15

60-10    0.040

60-11    0.032

60-12    0.028

60-13    0.048

60-14    0.0068

60-15    0.061

60-17    0.0061

60-19    0.0029

60-20    0.015

60-21    0.71

60-22    0.017

60-23    0.15

69    0.22

4、对自发更替的茛菪胺诱发损害的作用

用鼠的自发更替作为指示剂研究本发明的化合物（实施例59）对智能（nootropic）的影响（Murray和Fibiger，BehavNeurosci    10023-32，1986）使用9周龄的鼠。限制进食以便该鼠的体重减少到未进食重量的约80%。然后，开始训练。训练由11次试验构成。在第一次试验中，一块食物（45mg）放在两支架顶端处的各食物容器内，并使鼠自由选择支架找食。在以后的10次试验中，即第二次至十一 次，食物只放在以前已选择过的那个支架对面的支架上。选择放有食物的支架被当作正确响应。在各次获食实验中，先将老鼠放在套间内，15秒后把门打开，让老鼠自由寻食选择支架。在老鼠摄取食物（正确响应）后或到达食物容器（不正确响应）后，把老鼠再送回到套间内。在实验中，使用的老鼠达到正确响应率不高于80%。在实验开始前30分钟以0.3mg/kg的剂量将溴化茛菪胺腹膜内给药，服入茛菪胺前30分钟口服试验化合物（实施例59）。实验结果以正确响应率表示。对于分析各组之间的显著差别，使用学生做的t-试验（two-tailed）。第一次实验中使用7-9只鼠的组，第二次实验中使用12-14只鼠的组。结果示于表10（括号内示出的是第二次试验结果）。

本发明的化合物（实施例59）根据剂量能抗因茛菪胺造成的正确响应下降并在10mg/kg的剂量下显示出显著的改善效果。

制备例1

（1）4-（4-二甲氨基苄基（哌啶二盐酸盐

（实施例20的化合物）    50g

（2）乳糖    198g

（3）玉米淀粉    50g

（4）硬脂酸镁    2g

在以上成份中，将（1）和（2）与20克玉米淀粉混合并用15克玉米淀粉和25ml水制成的糊状物将混合物造粒。然后，加入15克玉米淀粉和（4）并将混合物压制成1000片药，各片直径为5mm，含50mg的（1）。

制备例2

将2g4-（4-二甲氨基苄基）哌啶二盐酸盐和1.25g甘露醇溶于水中。用0.1NNaOH将溶液的PH调节为5-7，总体积为100ml。将该溶液通过0.2μm细菌性过滤器过滤并分布到100个1ml安瓶中。

Claims (8)

1、一种下式化合物或其盐的制备方法，

其中R^″ ₁是氢原子或可被一个至3个取代基取代的苄基，该取代基选自C₁-C₃烷氧基，C₁-C₃烷基，氰基，羟基，硝基和卤素；t是0-4中的一个整数，且D′是具有下式的基团之一；

R^′ ₂和R^′ ₃是C₁-C₆烷基或，与相邻的氮原子，一起构成具有下式的基团；

其中S是0，1或2；t是1或2；及R⁴是氢原子，C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷基羰基，氧代基，羟基，苯基，苄基，二苯基甲基，氨基，

其特征在于

1)使式(Ⅳ′)的化合物

其中l如上定义，R^′ ₇是酰基，和Y是卤素，与式(Ⅴ)的化合物反应，

其中R^′ ₂和R^′ ₃定义如上，得式(Ⅰa′)的化合物或盐，

其中所有符号定义如上，其中所述的式(Ⅳ′)的化合物是通过使式(Ⅱ′)的化合物

其中R^′ ₇和l的定义如上，X是卤素，与式(Ⅲ′)的化合物

其中Y的定义同上，反应得到的；

2)用酸或碱处理如上定义的式(Ⅰa′)的化合物或其盐，得到(Ⅰb′)的化合物或其盐，

其中所有符号定义如上；

3)还原如上定义的式(Ⅰa′)的化合物或其盐，得到式(Ⅰc′)的化合物或其盐，

其中所有符号定义如上；

4)用酸或碱处理如上定义的式(Ⅰc′)的化合物或其盐，或还原如上定义的式(Ⅰb′)的化合物或其盐，得到式(Ⅰd′)的化合物或其盐，

其中所有符号如上定义；

5)还原如上定义的式(Ⅰa′)或(Ⅰc′)的化合物或其盐，得到式(Ⅰe′)的化合物或其盐

其中所有符号如上定义；

6)用酸或碱处理如上定义的式(Ⅰe′)的化合物或其盐，得到式(Ⅰf′)的化合物或其盐，

其中所有符号如上定义；或者

7)使以上2)，4)或6)中定义的式(Ⅰb′)(Ⅰd′)或(Ⅰf′)的化合物或其盐分别与式(Ⅸ)的化合物反应，

R^″ ₁X (Ⅸ)

其中R^″ ₁和X的定义如上，得到式(Ⅰl′)的化合物或其盐，

其中所有符号定义如上，如果需要，随后再将其转化成盐。

2、按照权利要求1的方法，其中R₁″是氢及l是O。

3、按照权利要求2的方法，其中D′是基团-CH₂-。

4、按照权利要求1的方法，其中R₂′和R₃′是甲基。

5、按照权利要求2的方法，其中R₂′和R₃′是甲基。

6、按照权利要求1的方法，其中R₁″是苄基，且D′是基团

。

7、按照权利要求6的方法，其中l是2。

8、按照权利要求6的方法，其中R₂′和R₃′是甲基或与相邻的氮原子结合成哌啶子基，吡咯烷基或吗啉代基。