CN102417513B - 4-氰基-6-取代-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4-氰基-6-取代-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物及制备方法，主要解决目前的氧杂双环结构都比较复杂，不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。化学结构式如下：，其中R1为取代官能团或羟基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、烷酰基中的一种。本发明化合物作为药物模板化合物，能够更好的满足各种酶、受体在结构上的多样性。

Description

4-氰基-6-取代-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物及制备方法
技术领域
本发明涉及4-氰基-6-取代-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物及制备方法。
背景技术
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或药效，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有2-氧杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
2-氧杂双环[2,2,2]辛烷类化合物具有香味，是一类很好的化学香料，专利EP1930334A1，报道了化合物1具有化学香料特性，已用作香水原料，并且作为添加剂广泛用于香皂，空气清新剂，洗涤用品。
专利US4228280A报道合成了一系列新的含氧杂双环[2,2,2]辛烷并三嗪类化合物2，研究显示，该系列化合物具有镇静作用和催眠效果，在进行了一系列动物药物试验中，表现出良好的生物利用度以及药代动力学数据，是一类潜在安全性高的催眠药物。
专利US4525203A报道合成了一系列4-取代- 1，3，3-三甲基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷类化合物3，研究发现该系列化合物具有控制植物生长和除草作用。
专利US6649600B1，报道了含有2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的1，3-二丙基-2，6-羰基-嘌呤类化合物4,该化合物是一类具有高度选择性和高活性的腺苷酶受体拮抗剂，具有抑制腺苷酶的活性。
文献Journal of Agricultural and Food Chemistry; English; 55; 2007; 1702 -1706，报道了一类含有2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的内酯化合物5，此类化合物具有良好的细胞毒性，对人体结肠癌细胞SW620有20%-50%的抑制作用，对结肠癌细胞HT-29的50%抑制浓度小于 1微摩尔。
文献European Journal of Medicinal Chemistry; English; 42; 4; 2007; 494 - 502，报道了一类取自天然产物的毛萼乙素（Eriocalyxin B）及其一系列的衍生物，并对其构效关系进行了研究获得了一系列生物活性数据，其中化合物6对于五种人体癌细胞人类白血病K562, 人卵巢癌细胞OVCA2780, 人肺腺癌细胞A549, 前列腺癌细胞DU145和乳腺癌细胞MCF-7的50%抑制浓度均小于5微克/毫升，表现出较高的广谱抗癌作用。
文献Phytochemistry; English; 68; 2; 2007; 210 - 217，报道了一类新的抗菌化合物，其中含有氧杂双环[2,2,2]辛烷结构的化合物7也表现出了一定的抗菌活性，对青霉素敏感菌株ATCC 25923和金黄色葡萄球菌 XU212的最小抑制浓度均大于512微克/毫升。
文献Phytochemistry, Vol. 45, No. 4, 729-732，报道了五种从玉盘属大叶抗癌植物的叶片中提取的结构已经被确认的化合物，并对它们的抗癌活性进行了研究，其中化合物8能抑制核苷转运从而杀死癌细胞。
化合物桉树脑9是从桉树中提取，主要用作祛痰剂，文献Chemistry and biodiversity；Vol. 6 (2009)；1283-1292报道的一系列提取自植物的精油，并对其成分和各种成分的抗真菌活性作了研究。发现化合物9对皮肤真菌和隐性酵母具有一定的抑制作用，最小抑制浓度在5-20微克/毫升。
虽然从上面的例子中我们可以看到在大量的活性化合物中含有氧杂双环结构，然而，这些结构都比较复杂，不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析，因而我们希望简化部分结构，在桥头碳上引入氰基，在侧链上引入不同取代基，以期发现更为广泛的生物活性。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种4-氰基-6-取代-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物及制备方法。主要解决目前的氧杂双环结构都比较复杂，不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。本发明在桥头碳上引入氰基，在侧链上引入不同取代基，改变分子极性和特性，便于快速筛选化合物，作为药物模板化合物，能够更好的满足各种酶、受体在结构上的多样性。
技术方案为：一种4-氰基-6-取代-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物，其结构通式见下式1：
其中R1为取代官能团或羟基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、烷酰基中的一种。
在此基础上，本发明优选的化合物包括但不限于：
I：4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷；
II-a：4-氰基-6-甲氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷；
II-b：4-氰基-6-苄氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷；
II-c：4-氰基-6-乙酰氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷；
上述提及的化合物结构式如下所示：
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
如式（I）所示的4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷制备方法，采用2-氰基丙烯酸乙酯为原料，与1，3-丁二烯在对苯二酚的条件下发生狄尔斯-阿尔德反应，得到关环化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯2；化合物2先与硼氢化钙发生还原反应，生成化合物1-羟乙基-3-环己烯-1-腈3，然后在吡啶存在下乙酰化得到化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯4；化合物4再用间氯过氧苯甲酸氧化得到化合物3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯5；化合物5在碳酸钾存在下，关环得到化合物I，反应式如下：
。
如式（Ⅱ-a）所示的4-氰基-6-甲氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的制备方法，制备步骤：4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷I，在氢化钠存在下与卤代烃进行氧上烷基化反应得到化合物Ⅱ-a，反应式如下：
。
如式（Ⅱ-b）所示的4-氰基-6-苄氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的制备方法，制备步骤：4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷I，在氢化钠存在下与溴化苄进行氧上烷基化反应得到化合物Ⅱ-b，反应式如下：
。
如式（Ⅱ-c）所示的4-氰基-6-乙酰氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的制备方法，制备步骤：4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷I，在吡啶（Py）存在下进行酰基化反应得到化合物Ⅱ-c，反应式如下：
。
本发明的有益效果：我们在2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的4位设计引入氰基，以期改变分子结构的电子效应以及空间效应来达到改善其类药性质的目的；同时极大的改进了模板的多样性。通过烷基化、酰基化等反应，在6位引入了大量的其它基团，这些化合物不仅改变了生物代谢稳定性等，而且也很可能改变生理活性，以期发现具有新的生理活性的化合物。
具体实施方式
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
操作步骤：在100毫升的金属罐中加入20克的2-氰基丙烯酸乙酯(0.16摩尔)、13克的1，3-二丁烯(0.24摩尔)和200毫克催化量的对苯二酚，混合溶液加热到80℃反应5 小时。浓缩混合物，粗产品柱层析纯化得到15克的1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯。(收率53％)(其中石油醚乙酸乙酯做洗脱剂)。
HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 5.77~5.80 (m, 1H), 5.63~5.66 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 ~ 2.65 (m, 2H), 2.33~2.37 (m, 1H), 2.14~2.22 (m, 2H), 1.91~2.08 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例2：1-羟乙基-3-环己烯-1-腈的制备
操作步骤：在0℃氮气保护条件下，把61.6克氯化钙(0.56摩尔)加入到含有50克1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯(0.28摩尔)的500毫升乙醇溶液中。然后在0℃下，再将42克硼氢化钠 (1.1摩尔)分批加入到反应液中。加完后，混合液在室温(25±5℃，后同)下搅拌5小时，加入浓盐酸淬灭反应，反应液浓缩，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品用柱层析纯化，得到30克的1-羟乙基-3-环己烯-1-腈(收率79％)(其中石油醚乙酸乙酯做洗脱剂)。
HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 5.78~5.81 (m, 1H), 5.61~5.64 (m, 1H), 4.10 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 2.32~2.47 (m, 2H), 2.14~2.18 (m, 1H), 2.03~2.06 (m, 1H), 1.48~1.68 (m, 2H)。
实施例3：1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯的制备
操作步骤：30 克的1-羟乙基-3-环己烯-1-腈(0.22摩尔)溶于300毫升的吡啶中，然后反应液冷却到0℃，再将乙酸酐45克(0.44摩尔)滴加到反应液中。混合液在室温下搅拌5小时后，加入水淬灭反应，反应液浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品用柱层析纯化，得到35克的1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯(收率90％)(其中石油醚乙酸乙酯做洗脱剂)。
HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 5.79~5.82 (m, 1H), 5.60~5.63 (m, 1H), 4.10 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 2.30~2.48 (m, 2H), 2.15~2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04~2.08 (m, 1H), 1.45~1.64 (m, 2H)。
实施例4：3-氰基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲基乙酸酯的制备
操作步骤：35 克的1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯(0.2摩尔)溶于600毫升的二氯甲烷中，然后反应液冷却到0℃，再将间氯过氧苯甲酸（重量百分浓度85%）129克(0.6摩尔)分批加到反应液中。混合液在室温下搅拌7小时后，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品用柱层析纯化，得到30克的3-氰基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲基乙酸酯(收率77％)(其中石油醚乙酸乙酯做洗脱剂)。
HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 4.04 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.21~3.29 (m, 2H), 2.36~2.42 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.83~1.87 (m, 2H), 1.65~1.70 (m, 1H), 1.45~1.58 (m, 1H)。
实施例5：4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的制备
操作步骤：30 克的3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯(0.15摩尔)溶于600毫升的甲醇中，然后反应液冷却到0℃，再将碳酸钾212克(1.5摩尔)分批加到反应液中。混合液在0℃下搅拌3小时后，反应液浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品用柱层析纯化，得到18克的4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷(收率78％)(其中石油醚乙酸乙酯做洗脱剂)。
HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 3.52~3.55 (m, 2H), 3.19~3.28 (m, 2H), 2.33~2.39 (m, 2H), 2.13~2.21 (m, 2H), 1.80~1.84 (m, 1H), 1.65~1.72 (m, 1H), 1.41~1.56 (m, 1H)。
实施例6：4-氰基-6-甲氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的制备
操作步骤：1 克的4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷(6.5毫摩尔)溶于20毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，然后反应液冷却到0℃，再将氢化钠（重量百分浓度60%）0.4克(10毫摩尔)加到反应液中。混合液在0℃搅拌0.5小时后，加入1.39克碘甲烷（10毫摩尔），混合液缓慢升到室温搅拌3小时后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品用柱层析纯化，得到0.8克的4-氰基-6-甲氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷(收率73％)(其中石油醚乙酸乙酯做洗脱剂)。
HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 3.37 (s, 3H), 3.26~3.30 (m, 3H), 3.18 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.32~2.38 (m, 1H), 2.13~2.18 (m, 2H), 1.73~1.84 (m, 1H), 1.60~1.63 (m, 1H), 1.48~1.52 (m, 1H)。
实施例7：4-氰基-6-苄氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的制备
操作步骤：1 克的4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷(6.5毫摩尔)溶于20毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，然后反应液冷却到0℃，再将氢化钠（重量百分浓度60%）0.4克(10毫摩尔)加到反应液中。混合液在0℃搅拌0.5小时后，加入1.67克溴化苄（10毫摩尔），混合液缓慢升到室温搅拌3小时后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品用柱层析纯化，得到1克的4-氰基-6-苄氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷(收率62％)(其中石油醚乙酸乙酯做洗脱剂)。
HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.27~7.35 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.27~3.31 (m, 1H), 3.19 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.36~2.42 (m, 1H), 2.15~2.19 (m, 2H), 1.81~1.85 (m, 1H), 1.65~1.70 (m, 1H), 1.45~1.51 (m, 1H).  MS: 244 (M+1)。
实施例8：4-氰基-6-乙酰氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷的制备
操作步骤：1 克的4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷(6.5毫摩尔)溶于20毫升的吡啶中，然后反应液冷却到0℃，再将乙酸酐1.3克(13毫摩尔)滴加到反应液中。混合液在室温下搅拌5小时后，加入水淬灭反应，反应液浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品用柱层析纯化，得到1克的4-氰基-6-乙酰氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷(收率77％)(其中石油醚乙酸乙酯做洗脱剂)。
HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 4.01 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.30~3.31 (m, 1H), 3.22 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.38~2.43 (m, 1H), 2.18~2.24 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80~1.88 (m, 1H), 1.65~1.69 (m, 1H), 1.47~1.55 (m, 1H)。
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用化合物II-a和II-b对肿瘤细胞株A549生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。
实施例9:化合物II-a对人肺癌细胞A549的细胞毒活性
A549细胞用 RPMI 1640 培养基培养，培养基中含重量百分比 10％ 的胎牛血清，100 U / mL青霉素和100 U / mL的链霉素。细胞以每孔 2500个细胞加入到96孔板中，在 37℃含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用MTS法：细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物II-a的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10 微摩尔/升开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5 纳摩尔/升,总共9个浓度。在37℃含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养72小时后，加入 20 mL单溶液96孔细胞增殖检测试剂盒（CellTiter 96 Aquenous One Solution Reagent），再继续在37℃培养4小时后，所形成的有色甲（formazan）用生物化学发光测量仪（Spectra Max）在 590 nm 波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物II-a对A549细胞的50%抑制浓度为478 nM,其最大抑制率为：55%。
实施例10:化合物II-b对 A549 细胞的细胞毒活性
A549细胞用 RPMI 1640 培养基培养，培养基中含 重量百分比10％ 的胎牛血清，100 U / mL青霉素和100 U / mL的链霉素。细胞以每孔 2500个细胞加入到96孔板中，在 37℃含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用MTS法：细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物II-b的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10微摩尔/升开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5 纳摩尔/升,总共9个浓度。在37℃含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养72小时后，加入 20 mL 单溶液96孔细胞增殖检测试剂盒（CellTiter 96 Aquenous One Solution Reagent），再继续在37℃培养4小时后，所形成的有色甲（formazan）用生物化学发光测量仪（Spectra Max）在 590 nm 波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物II-b对A549细胞的50%抑制浓度为1809 nM,其最大抑制率为：50%。
实验结论：本实验表明此类化合物对人肺癌细胞A549细胞的生长具有一定的抑制作用，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。

Claims (4)

1.一种制备4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物的方法，其特征是：制备步骤：采用2-氰基丙烯酸乙酯为原料，与1，3-丁二烯在对苯二酚的条件下发生狄尔斯-阿尔德反应，得到关环化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯；1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯先与硼氢化钙发生还原反应，生成化合物1-羟乙基-3-环己烯-1-腈，然后在吡啶存在下乙酰化得到化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯；1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯再用间氯过氧苯甲酸氧化得到化合物3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯；3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯在碳酸钾存在下，关环得到4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷。
2.一种制备4-氰基-6-甲氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物的方法，其特征是：制备步骤：采用2-氰基丙烯酸乙酯为原料，与1，3-丁二烯在对苯二酚的条件下发生狄尔斯-阿尔德反应，得到关环化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯；1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯先与硼氢化钙发生还原反应，生成化合物1-羟乙基-3-环己烯-1-腈，然后在吡啶存在下乙酰化得到化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯；1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯再用间氯过氧苯甲酸氧化得到化合物3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯；3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯在碳酸钾存在下，关环得到4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷，4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷在氢化钠存在下与碘甲烷进行氧上烷基化反应应得到化合物4-氰基-6-甲氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷。
3.一种制备4-氰基-6-苄氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物的方法，其特征是：制备步骤：采用2-氰基丙烯酸乙酯为原料，与1，3-丁二烯在对苯二酚的条件下发生狄尔斯-阿尔德反应，得到关环化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯；1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯先与硼氢化钙发生还原反应，生成化合物1-羟乙基-3-环己烯-1-腈，然后在吡啶存在下乙酰化得到化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯；1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯再用间氯过氧苯甲酸氧化得到化合物3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯；3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯在碳酸钾存在下，关环得到4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷，4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷在氢化钠存在下与苄溴进行氧上烷基化反应得到化合物4-氰基-6-苄氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷。
4.一种制备4-氰基-6-乙酰氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷衍生物的方法，其特征是：制备步骤：采用2-氰基丙烯酸乙酯为原料，与1，3-丁二烯在对苯二酚的条件下发生狄尔斯-阿尔德反应，得到关环化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯；1-氰基-3-环己烯-1-甲酸乙酯先与硼氢化钙发生还原反应，生成化合物1-羟乙基-3-环己烯-1-腈，然后在吡啶存在下乙酰化得到化合物1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯；1-氰基-3-环己烯-1-甲基乙酸酯再用间氯过氧苯甲酸氧化得到化合物3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯；3-氰基-7-氧杂双环[4,1,0]庚烷-3-甲基乙酸酯在碳酸钾存在下，关环得到4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷，4-氰基-6-羟基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷在吡啶存在下进行酰基化反应得到化合物4-氰基-6-乙酰氧基-2-氧杂双环[2,2,2]辛烷。
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