CN102408575A - 一种可注射多肽水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可注射多肽水凝胶的制备方法，通过超声震荡法助溶，将离子补偿性多肽溶于浓度为3～20mM的MX水溶液中，再由所得溶液通过自组装得到可注射多肽水凝胶，所述离子补偿性多肽链由交替排列的疏水和亲水氨基酸组成，其中亲水氨基酸呈现电荷周期性互补排列，疏水氨基酸为甲硫氨酸，所述离子补偿性多肽水溶液中，离子补偿性多肽的浓度为5～30mg/mL，所述M为Na或K，X为Cl、Br或I。本发明所得水凝胶具有良好的生物相容性以及可降解性，同时在机械力的作用下可以变成流体，受机械破坏后可快速恢复，非常适合用注射器注射，使用方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种可注射多肽水凝胶的制备方法。
背景技术
近年来，基于短肽自组装形成的纳米微结构生物材料在纳米技术、表面工程和生物医药技术领域有很多应用有着较为广泛的应用。特别是离子互补型多肽，这类多肽链由交替排列的疏水和亲水氨基酸组成，具有特殊的两亲性质。特别是多肽链上亲水氨基酸呈现特殊的电荷周期性互补排列，使得这类离子补偿型多肽可以快速自组装成可控的生物纳米纤维状结构，进而可以形成含水量高达95％以上的水凝胶。这类新兴的水凝胶由于其良好的生物相容性以及可降解性，在细胞培养、组织工程、药物缓释等生物工程领域有着极其重要的应用。
但此类水凝胶在在实际应用中，受到两方面因素的制约。一方面，例如伤口愈合、组织修复等组织工程领域，由于这类水凝胶受机械破坏后需要一定的时间才能恢复，在应用中必须严格控制在使用到目标组织前的时间，实际应用受到了很大的制约。如果时间控制不好，就会大大降低其应用效果。另一方面，很多不同的应用需要水凝胶的强度也不尽相同，单纯靠提高多肽的浓度来增加水凝胶的强度则会造成成本的增加，也会带来一些负面的效应。
发明内容
本发明提供一种可注射多肽水凝胶的制备方法，所得水凝胶具有良好的生物相容性以及可降解性，同时在机械力的作用下可以变成流体，受机械破坏后可快速恢复，非常适合用注射器注射，使用方便。
所述可注射多肽水凝胶的制备方法为，通过超声震荡法助溶，将离子补偿性多肽溶于浓度为3～20mM的MX水溶液中，再由所得溶液通过自组装得到可注射多肽水凝胶，所述离子补偿性多肽链由交替排列的疏水和亲水氨基酸组成，其中亲水氨基酸呈现电荷周期性互补排列，疏水氨基酸为甲硫氨酸，所述离子补偿性多肽水溶液中，离子补偿性多肽的浓度为5～30mg/mL，所述M为Na或K，X为Cl、Br或I。一般MX选取常用的NaCl。所述超声震荡法助溶，是指将离子补偿性多肽溶于水时，辅以超声震荡。优选，超声的功率为50-200瓦，超声时间为5-30分钟。
上述离子补偿性多肽可采用公知的固相合成法合成得到。优选，所述离子补偿性多肽的序列为(MEMEMKMK)n，其中M表示甲硫氨酸，为疏水性氨基酸，E代表谷氨酸，为带负电的亲水性氨基酸，K代表赖氨酸，为带正电的亲水性氨基酸，他们交替排列构成了两亲性的多肽分子n＝2-4。以下简称上述序列的离子补偿性多肽为EMK16-II。
优选，离子补偿性多肽水溶液还含有头孢类抗生素，所得可注射多肽水凝胶中所述头孢类抗生素的质量百分比含量为不高于2‰。
本发明的改进和创新性主要体现在以下几个方面：首先，在离子补偿性多肽序列上，间隔正负离子的疏水氨基酸的疏水性非常重要，通过对比试验我们发现只有疏水性适中的氨基酸甲硫氨酸作为疏水氨基酸最为合适。过于疏水则容易形成无规聚集；过于亲水则所得凝胶的机械强度差。其次，水凝胶配方方面，加入适量的一价盐可以优化成胶速度并且不影响成胶的机械力学性能。再次，在水凝胶的制备工艺方面，通过超声分散的方法所制备的水凝胶比直接水溶制备的要成胶快，机械力学性能的可回复性更好。这是因为超声可以使溶液中的样品均匀的分散，而且可以将多肽分子之间的无序聚集全部打散，有利于多肽分子形成更为有序的聚集结构。最后，该水凝胶可以用于抗生素等药物的缓释，我们发现加入头孢类药物甚至更加利于水凝胶的形成，而不会破坏其原有的机械性质。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明所选用离子补偿性多肽中疏水氨基酸的疏水性较强，可有效促进水凝胶的形成，即使不加入其他离子的情况下，也可以形成水凝胶。
2.所得水凝胶(储能模量(G’)大于损耗模量(G”))，在机械力的作用下可以变成流体(损耗模量大于储能模量)，非常适合用注射器注射。
3.合成多肽分子所用到的氨基酸都是自然界生物体内存在的氨基酸，有很好的生物相容性，体内可以自然降解，对生物体无毒、无副作用。
4.在多肽水溶液中加入适量氯化钠，不仅成胶速度加快，通过控制加入氯化钠的量还可以控制成胶强度。特别是，通过流变实验发现受到外力的破坏(如强烈震动、注射器注射等)后，加入适量的氯化钠能够使得机械破坏的水凝胶瞬间恢复其原有的凝胶性质(如图二)。因此，当水凝胶被注射到目标组织部位时，仍然可以保持原有水凝胶的特性，可以有效的发挥作用。如果不加入氯化钠，机械破坏后储能模量G’的恢复速率将降低为原来的二分之一左右，而且破坏后10分钟内只能回复70％左右的储能模量，随着机械破坏次数的增加，水凝胶将越来越接近液体。如果加入过多的氯化钠(＞20mM)，所得水凝胶的储能模量将降为在纯水中的20％以下。
5.该水凝胶中可加入头孢类抗生素(质量百分比含量为0.1％)后，其机械力学性能和可注射性不受影响，并且可以使周围环境中抗生素的含量在10天内维持在15mg/L以上，可用于组织损伤的修复。
附图说明
图1：EMK16-II的分子结构及其在纯水以及氯化钠溶液中利用原子力显微镜(AFM)观测的自组装形貌。从图中可以看出，EMK16-II分子可以自组装成网络状纤维结构。
图2：实施例1形成的水凝胶在机械力破坏后，其储能模量的恢复图。图中的水凝胶样品经过十五次破坏再恢复的循环依然保持原有的凝胶强度，而且几乎在瞬间即可几乎恢复到原有的强度。
具体实施方式
机械破坏是指利用流变仪使样品产生100％应变并且维持1分钟，这种状态下水凝胶的结构被破坏(储能模量大幅下降并低于损耗模量)，样品呈液体状态。经过一分钟的破坏后，马上将应变降低为1％并进行储能模量和损耗模量的测量，此时的储能模量将会恢复至高于损耗模量，即水凝胶结构恢复。
实施例1
1.利用固相合成法，合成离子互补型的多肽分子EMK16-II(序列为(MEMEMKMK)2，其中M表示甲硫氨酸，为疏水性氨基酸，E代表谷氨酸，为带负电的亲水性氨基酸，K代表赖氨酸，为带正电的亲水性氨基酸，他们交替排列构成了两亲性的多肽分子)。
2.将得到的多肽溶于纯水中，冻干以除去合成过程中残留的杂质，从而得到固体样品粉末。
3.将样品粉末溶于氯化钠溶液(氯化钠浓度为3mM)中并经过超声处理10分钟(100W，40,000Hz)至样品完全分散溶解，最终溶液中的EMK16-II的浓度为5mg/mL。
上述溶液静置1小时得到可注射成胶的水凝胶材料，经反转试验证明，为不流动的固体形态；流变实验测量其储能模量在200帕斯卡左右；吸入注射器再将其注射到垂直放置的培养皿表面，又瞬间恢复成水凝胶，甚至可以直接写出特定需要的固体形态图案；经50次以上的机械破坏和回复实验，其机械性能无明显变化。
实施例2
EMK16-II的浓度为30mg/mL，其余实验条件同实施例1。
上述溶液静置2分钟即可得到可注射成胶的水凝胶材料，经反转试验证明，为不流动的固体形态；吸入注射器再将其注射到垂直放置的培养皿表面，又瞬间恢复成水凝胶；储能模量在1000帕斯卡左右；经50次以上的机械破坏和回复实验，其机械性能无明显变化。
实施例3
加入的氯化钠浓度为20mM，其余实验条件同实施例1。
上述溶液静置5分钟即可得到可注射成胶的水凝胶材料，经反转试验证明，为不流动的固体形态；吸入注射器再将其注射到垂直放置的培养皿表面，又瞬间恢复成水凝胶；但成胶的储能模量较低，在50帕斯卡左右；重复机械破坏10次后，其储能模量下降约30％。
实施例4
所用多肽序列为(MEMEMKMK)4，其余实验条件同实施例1。
上述溶液静置10分钟即可得到可注射成胶的水凝胶材料，经反转试验证明，为不流动的固体形态；流变实验测量其储能模量在400帕斯卡左右；吸入注射器再将其注射到垂直放置的培养皿表面，又瞬间恢复成水凝胶，甚至可以直接写出特定需要的固体形态图案；经50次以上的机械破坏和回复实验，其机械性能无明显变化。但该多肽由于序列长度较长，提纯难度较EMK16-II大，其他机械性能无显著提高。
实施例5
样品中含有多肽质量20％的头孢类抗生素(头孢噻肟钠)，其余实验条件同实施例1。所得可注射水凝胶中头孢类抗生素的质量百分比含量为1‰。
上述溶液静置15分钟得到可注射成胶的载药水凝胶材料，经反转试验证明，为不流动的固体形态；流变实验测量其储能模量在500帕斯卡左右；吸入注射器再将其注射到垂直放置的培养皿表面，又可瞬间恢复成水凝胶，甚至可以直接写出特定需要的固体形态图案；经50次以上的机械破坏和回复实验，其机械性能无明显变化。经缓释实验表明，其内部的抗生素释放速度较慢，取100μL胶体放置于5mL生理盐水中，能够使生理盐水中的有效头孢含量在10天内高于15mg/L。
对比实施例1
所用多肽为EAK16-II(序列为(AEAEAKAK)2，其中A表示丙氨酸，其疏水性弱于甲硫氨酸，E代表谷氨酸，为带负电的亲水性氨基酸，K代表赖氨酸，为带正电的亲水性氨基酸)，其余实验条件同实施例1。
上述溶液静置1小时得到可注射成胶的水凝胶材料，经反转试验证明，为不流动的固体形态；流变实验测量其储能模量在150帕斯卡左右；吸入注射器再将其注射到垂直放置的培养皿表面，为粘滞液体，需要5分钟左右才能恢复成胶。
对比实施例2
所用多肽为EFK16-II(序列为(FEFEFKFK)2，其中F表示苯丙氨酸，其疏水性强于甲硫氨酸，E代表谷氨酸，为带负电的亲水性氨基酸，K代表赖氨酸，为带正电的亲水性氨基酸)，其余实验条件同实施例1。
上述溶液静置24小时无法形成水凝胶，为白色悬浊液。延长超声时间至1小时，仍然无法完全溶解多肽。
对比实施例3
样品中加入25mM氯化钠，其余实验条件同实施例1。
样品在溶于水后立刻呈不透明白色粘稠状，介于液体与胶体之间，储能模量仅为10帕斯卡，无法作为可注射水凝胶使用。
对比实施例4
样品未经超声处理，其余实验条件同实施例1。
形成的水凝胶疏密不均，样品有一定的流动性，没有形成很好的固体形态的水凝胶。储能模量在30帕斯卡左右，但10次机械破坏后，变为液体。将样品通过直径0.5mm针头注射到垂直培养皿表面，样品会发生流动。
对比实施例5
样品中未加氯化钠，其余实验条件同实施例1。
需要12小时才能形成水凝胶；储能模量在250帕斯卡左右；机械破坏后无法在10分钟内回复，故注射后不能在短时间内成胶，不易于进行注射成胶实验。
Claims (5)
1.一种可注射多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，通过超声震荡法助溶，将离子补偿性多肽溶于浓度为3～20mM的MX水溶液中，再由所得溶液通过自组装得到可注射多肽水凝胶，所述离子补偿性多肽链由交替排列的疏水和亲水氨基酸组成，其中亲水氨基酸呈现电荷周期性互补排列，疏水氨基酸为甲硫氨酸，所述离子补偿性多肽水溶液中，离子补偿性多肽的浓度为5～30mg/mL，所述M为Na或K，X为Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的可注射多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，所述离子补偿性多肽的序列为(MEMEMKMK)n，其中M表示甲硫氨酸，E代表谷氨酸，K代表赖氨酸，n＝2-4。
3.如权利要求1所述的可注射多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，超声的功率为50-200瓦，超声时间为5-30分钟。
4.如权利要求1-3中任一项所述的可注射多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，离子补偿性多肽水溶液还含有头孢类抗生素，所得可注射多肽水凝胶中所述头孢类抗生素的质量百分比含量不高于2‰。
5.如权利要求1-3中任一项所述的可注射多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，MX为NaCl。
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- 2011-09-09 CN CN201110267349.8A patent/CN102408575B/zh not_active Expired - Fee Related
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