CN102389399A - 利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的载药微球制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的载药微球制备方法及其应用，制备步骤为：a.配制环糊精-紫杉醇-光催化剂混合溶液；b.采用静电喷雾法制备环糊精载药微球。采用羟丙基β-环糊精包含非水溶性抗癌药紫杉醇，可以增加紫杉醇药物的水溶性；利用光催化剂在紫外线照射下可以产生?OH的特性，在载药微球添加适量光催化剂可以抑制病灶癌细胞增殖，并引起癌细胞结构和功能的破坏，提高抗癌药物的治疗效果；选用的纳米光催化剂具有良好的生物相容性，不具有细胞毒性；该方法快速便捷、工艺简单、微球载药量高。

Description

利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的载药微球制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物载体的制备技术，尤其涉及一种利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的载药微球制备方法。
背景技术
在日常生活中，人每天都会照射到一定量的太阳光。到达地面的太阳光是由电磁波组成的，按照波长可以分为可见光、红外线、紫外线、X射线和伽玛射线。其中，紫外线是电磁波谱中波长从10 nm到400 nm辐射的总称，又可分为近紫外线UVA，远紫外线UVB和超短紫外线UVC三类。短波紫外线可穿过真皮，中波则可进入真皮。紫外线对人体具有红斑作用，能促进体内矿物质代谢和维生素D的形成。促进骨骼发育，对血色有益，可以治疗某些皮肤病，此外紫外线照射直接影响人体维生素D的合成，不照紫外线就没有足量的维生素。目前，紫外线疗法的安全性已经通过认证，紫外线治疗仪已被广泛应用于临床，发挥着包括消炎杀菌、镇痛、抗佝偻病、促进肉芽生长，促进伤口愈合、抗过敏和增强机体免疫力等功效。
光催化剂在紫外线的照射下，价带电子被激发跃迁到导带生成高活性电子e-,在价带上产生带正电的空穴h+，即生成电子-空穴对。到达颗粒表面的电子能够还原被吸附的电子受体，空穴可以获得表面吸附的电子供体（如水）的电子，生成强氧化性的氢氧基自由基•OH。该自由基是最活泼的自由基，具有高度的活泼性和极强的氧化反应能力，能通过氧化作用攻击癌细胞中的生命大分子，如核酸、蛋白质、糖类和脂质等，使这些物质发生过氧化变性、交联和断裂，还可以摧毁细胞膜，导致细胞膜发生病变，使得细胞不能从外部吸收营养，也排泄不出细胞体内的代谢废物，从而引起癌细胞结构和功能的破坏。此外，该自由基还可以高度抑制人体各种癌细胞的增殖，抑制肿瘤表面及殖入瘤体周围的新生血管，协同化疗药物起到良好的辅助治疗作用。
紫杉醇（Paclitaxel，缩写为PTX）在世界各国均为医院首选的抗肿瘤药物，具有天然、广谱、高效、低毒的特点，因其比同类药物有更显著的治疗效果而受到广大患者的推崇。它是一种不溶于水的抗癌药，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。该抗癌药主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。由于它在水中的溶解度非常小，因此临床使用时需要在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）助溶。目前临床常用的紫杉醇注射液（如Taxol）以6 mg/mL紫杉醇混合于Cremophor EL-无水乙醇（1:1）媒介为主。但是Cremophor EL的副作用让人堪忧，它在体内降解时释放组胺，将会导致严重的过敏反应，它还能在血液中形成微小颗粒，包裹紫杉醇分子，从而影响药物分子向组织扩散，影响抗肿瘤效应。此外，Cremophor EL可溶解PVC输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应。因此，制备一种新颖的高生物利用率、低副作用的紫杉醇抗癌药临床制剂迫在眉睫。
本专利将利用光催化剂在紫外光下产生•OH的特性，采用具有良好生物相容性的药物载体将光催化剂与非水溶性抗癌药紫杉醇复合，获得一种新颖的利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的复合胶囊，以期解决上述难题。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一种利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的载药微球制备方法，通过静电喷雾法制备具有优良生物相容性的药物载体环糊精微球，使其同时负载光催化剂纳米颗粒和非水溶性的紫杉醇药物分子，实现在紫外线照射下，利用光催化剂产生•OH的特性，抑制癌细胞的增殖，并引起癌细胞结构和功能的破坏。同时微球中抗癌药紫杉醇靶向缓释作用于病灶，杀灭癌细胞，解决目前由于紫杉醇低水溶解度和低载药量导致的疗效较低的问题，从而提高药物的生物利用度。
技术方案：一种利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的载药微球制备方法，制备步骤为：
a.配制环糊精-紫杉醇-光催化剂混合溶液：
将羟丙基β-环糊精溶解在易挥发溶剂中，配成浓度为100-500 mg/mL的溶液；
将紫杉醇溶解在甲醇中，配成浓度为1-5 mg/mL的溶液；
将光催化剂纳米颗粒分散在易挥发溶剂中，配成浓度为1-10 mg/mL的悬浊液；
将上述三种溶液/悬浊液混合后得悬浊液；在羟丙基β-环糊精、紫杉醇和光催化剂三者中，紫杉醇的质量百分比为0.2-1%，光催化剂纳米颗粒的质量百分比为1-20%；
b.采用静电喷雾法制备环糊精载药微球：
将步骤a最终得到的悬浊液进行电喷，静电喷雾电压为10-25 kV，流速为0.3-1 mL/h，接收距离为10-25 cm；用洁净的铝箔收集电喷微球，将所获微球在保持在空气中自然晾干，即得成品。
上述易挥发溶剂为甲醇或乙醇。
上述半导体纳米颗粒为TiO2和ZnO。
上述载药微球在制备抗癌药物中的应用。
有益效果：
1、采用羟丙基β-环糊精包含非水溶性抗癌药紫杉醇，增加紫杉醇药物的水溶性；
2、利用光催化剂在紫外线照射下产生•OH的特性，可以抑制病灶癌细胞增殖，并引起癌细胞结构和功能的破坏，辅助紫杉醇抗癌药物，提高其药效；
3、采用的TiO2、ZnO纳米光催化剂具有良好的生物相容性，在已报道的细胞响应试验中被证明不具有细胞毒性；
4、方法快速便捷、工艺简单、微球载药量高。
附图说明
图1为实施例1中载药微球在365 nm紫外线照射30 min后生成•OH，采用对苯二甲酸作为荧光响应分子获得的荧光光谱。证明载药微球中的TiO2纳米颗粒在紫外线照射下已经生成•OH，从而可以在给药区域引起癌细胞结构和功能的破坏。
具体实施方式
实施例 1 ：
a.配制环糊精-紫杉醇-光催化剂混合溶液
称取一定质量的羟丙基β-环糊精（HP-β-CD）溶解在一定体积的乙醇中，配制浓度为500 mg/mL，超声振荡分散5 min，室温磁力搅拌2 h。
称取一定质量的紫杉醇溶解在一定体积的甲醇中，配制浓度为5 mg/mL，超声振荡分散5 min。
称取一定质量的TiO2纳米颗粒分散在一定体积的乙醇中，配制浓度为1 mg/mL，超声振荡分散5 min，形成稳定的悬浊液。
将上述三种溶液/悬浊液按照一定体积比例混合，超声振荡分散5 min，室温下磁力搅拌30 min。在混合悬浊液中，在HP-β-CD、PTX和TiO2纳米颗粒三种物质中，PTX的质量百分比为1%，TiO2的质量百分比为1 %。
b.采用静电喷雾法制备环糊精载药微球
对上述悬浊液进行电喷，静电喷雾电压为10 kV，流速为0.3 mL/h，接收距离为15 cm；用洁净的铝箔收集电喷微球，将所获微球在保持在空气中自然晾干，即得成品。
实施例 2 ：
a.配制环糊精-紫杉醇-光催化剂混合溶液
称取一定质量的羟丙基β-环糊精（HP-β-CD）溶解在一定体积的甲醇中，配制其浓度为100 mg/mL，超声振荡分散5 min，室温磁力搅拌2 h。
称取一定质量的紫杉醇溶解在一定体积的乙醇中，配制浓度为1 mg/mL，超声振荡分散5 min。
称取一定质量的ZnO纳米颗粒分散在一定体积的甲醇中，配制浓度为5 mg/mL，超声振荡分散5 min，形成稳定的悬浊液。
将上述三种溶液/悬浊液按照一定体积比例混合，超声振荡分散5 min，室温下磁力搅拌30 min，获得悬浊液。在HP-β-CD、PTX和ZnO纳米颗粒三种物质中，PTX的质量百分比为1 %，ZnO的质量百分比为20 %。
b.采用静电喷雾法制备环糊精载药微球
对上述悬浊液进行电喷，静电喷雾电压为15 kV，流速为0.5 mL/h，接收距离为25 cm；用洁净的铝箔收集电喷微球，将所获微球在保持在空气中自然晾干，即得成品。
实施例 3 ：
a.配制环糊精-紫杉醇-光催化剂混合溶液
称取一定质量的羟丙基β-环糊精（HP-β-CD）溶解在一定体积的乙醇中，配制浓度为250 mg/mL，超声振荡分散5 min，室温磁力搅拌2 h。
称取一定质量的紫杉醇溶解在一定体积的甲醇中，配制浓度为2 mg/mL，超声振荡分散5 min。
称取一定质量的TiO2纳米颗粒分散在一定体积的乙醇中，配制浓度为3 mg/mL，超声振荡分散5 min，形成稳定的悬浊液。
将上述三种溶液/悬浊液按照一定体积比例混合，超声振荡分散5 min，室温下磁力搅拌30 min。在HP-β-CD、PTX和TiO2纳米颗粒三种物质中，PTX的质量百分比为1 %，TiO2的质量百分比为15 %。
b.采用静电喷雾法制备环糊精载药微球
对上述悬浊液进行电喷，静电喷雾电压为25 kV，流速为1 mL/h，接收距离为10 cm；用洁净的铝箔收集电喷微球，将所获微球在保持在空气中自然晾干，即得成品。

Claims (4)

1.一种利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的载药微球制备方法，其特征在于制备步骤为：
a.配制环糊精-紫杉醇-光催化剂混合溶液：
将羟丙基β-环糊精溶解在易挥发溶剂中，配成浓度为100-500 mg/mL的溶液；
将紫杉醇溶解在甲醇中，配成浓度为1-5 mg/mL的溶液；
将光催化剂纳米颗粒分散在易挥发溶剂中，配成浓度为1-10 mg/mL的悬浊液；
将上述三种溶液/悬浊液混合后得悬浊液；在羟丙基β-环糊精、紫杉醇和光催化剂三者中，紫杉醇的质量百分比为0.2-1%，光催化剂纳米颗粒的质量百分比为1-20%；
b.采用静电喷雾法制备环糊精载药微球：
将步骤a最终得到的悬浊液进行电喷，静电喷雾电压为10-25 kV，流速为0.3-1 mL/h，接收距离为10-25 cm；用洁净的铝箔收集电喷微球，将所获微球在保持在空气中自然晾干，即得成品。
2.根据权利要求1所述的利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的载药微球制备方法，其特征在于易挥发溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的利用紫外线增强紫杉醇抗癌药效的载药微球制备方法，其特征在于所述半导体纳米颗粒为TiO2和ZnO。
4.权利要求1所述载药微球在制备抗癌药物中的应用。
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