CN102380418B - 一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种应用在将潜手性酮还原成手性醇的催化剂及其制备方法，为解决潜手性酮还原成手性醇所需的催化剂即满足催化得到高化学产率和高光学收率手性化合物的要求，又同时具有工业应用价值所存在的问题，本发明提出了一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂，所述的催化剂为锌络合物，本发明反应条件操作简单；催化剂成本低、简单易得；转化率较高；反应产物光学纯度(ee)高；本发明可以合成了一系列新型的手性配体。
Description
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体地说涉及一种应用在将潜手性酮还原成手性醇的催化剂及其制备方法。
背景技术：
精细化工和化学制药行业誉为“永远的朝阳产业”，国民经济中占据着重要的地位。而在精细化工和化学制药领域中，手性醇在手性药物合成、香料工业、化妆品制作业等领域有非常重要的用途。潜手性酮经过不对称硅氢加成，进而水解得到手性醇，是合成手性醇的重要方法之一，受到广泛关注。不对称硅氢化催化剂一般分为两类：贵金属体系和非贵金属体系。贵金属催化剂主要包括了以Pt 、Rh 、Pd 等贵金属及其络合物，其催化活性比较好，但价格昂贵(Ohtat T, Ito M, Tsuneto A, J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1994, 2525～2530), 因此不具有工业应用价值；而使用非贵金属催化体系的不对称硅氢化反应，其光学收率(e.e%)较低，配体的合成方面还存在合成比较困难和繁琐等诸多不足之处(HubertM, Challex FR. USP. US6392103B1, 2002)。
因此，催化剂要能够满足催化得到高化学产率和高光学收率手性化合物的要求，同时又具有工业应用价值，除了原料以外，催化体系应具有很高的催化活性及手性诱导效应，还必须是天然丰度大、毒性小、价廉易得的催化体系。
发明内容：
为解决目前潜手性酮还原成手性醇所需的催化剂不能满足催化得到高化学产率和高光学收率手性化合物的要求，同时又具有工业应用价值的问题，本发明提出了一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂，本发明的催化剂成本低、简单易得，比较环保。
同时，本发明还提出了一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂的制备方法，所述的制备方法操作简单，转化率较高，催化反应具有条件温和，安全，高效。
本发明还提出了催化剂的应用：以a-氨基酸水杨醛席夫碱与锌的络合物作为催化剂，以含氢硅烷作为氢源，不对称潜手性酮被催化还原，可以得到高化学产率和高光学收率(e.e%)的手性醇，同时还可以合成一系列新型的手性配体。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂，所述的催化剂为锌络合物，催化剂的结构分子式为：
其中，R选自 -CH3、- i-Pr、-CH2Ph、-s-Bu、-i-Bu中一种。
一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂的制备方法，所述的制备方法为以下步骤：
（1）锌络合物配体的制备：在容器中，加入5~15 mmol KOH和10~30 mL甲醇，在冰水浴中搅拌，溶解后向溶液中加入5~15 mmol 光学纯的a-氨基酸搅拌，完全溶解后加入5~15 mmol 3, 5-二叔丁基水杨醛的甲醇溶液，甲醇溶液的量为使溶剂溶解的量，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌后，除去溶剂，所得固体用10~20 mL正已烷与10~20 mL乙醚的混合液溶解，过滤，除去不溶的杂质，除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体，即为a -氨基酸水杨醛席夫碱。
（2）锌络合物催化剂的制备：在容器中，加入5~10 mmol步骤(1)所制的 a -氨基酸水杨醛席夫碱，在惰性气体保护下，加入10~40 mL正已烷或甲苯，室温（18~25℃）搅拌溶解后，滴入5~10 mmol二乙基锌，搅拌后，反应液过滤，除去溶剂，得到绿黄色固体（催化剂粗产物），然后用0~10℃的正已烷洗涤后，干燥后得到的固体为Zn络合物催化剂；
作为优选，步骤(1)中所述的a-氨基酸选自L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-异亮氨酸中一种；
所述的惰性气体选自氮气或氩气。
作为优选，过滤后的滤液采用旋转蒸发仪旋干除去溶剂。
所述锌络合物催化剂(cat)的制备方法如下图所示：
其中，R选自 -CH3、- i-Pr、-CH2Ph、-s-Bu、-i-Bu中一种。
一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂的应用，以锌络合物为催化剂，以氢硅烷为氢源，催化不对称潜手性酮还原为手性醇，所述的不对称潜手性酮、氢硅烷、催化剂的摩尔比为1000 : 1000～3000 : 10～30；
所述的不对称潜手性酮选自苯乙酮、苯丙酮、2-萘乙酮、对甲氧基苯乙酮、对硝基苯乙酮、间硝基苯乙酮、对溴苯乙酮、间溴苯乙酮、对甲基苯乙酮、间三氟甲基苯乙酮、对氯苯乙酮、间氯苯乙酮、对氟苯乙酮、间氟苯乙酮中的一种；
所述的氢硅烷选自三乙氧基氢硅烷、三甲氧基氢硅烷、二苯二氢硅烷中的一种。
本发明选用不对称潜手性酮还原成手性醇的方法为以下两种常规方法；
一种是在装有磁搅拌的反应器中，-40 ℃下，加入催化剂、无水THF和叔丁醇，再加入不对称潜手性酮，搅拌后再加入氢硅烷，反应结束后，反应物小心地倒入KOH溶液中，水解，静置溶液分为有机相和水相，有机相通过减压蒸馏收集馏分，得到手性醇。
另一种是一锅法，在三口烧瓶中，加入催化剂，惰性气体保护下，加入无水THF，搅拌溶解后，滴入二乙基锌，室温搅拌，，然后向三口烧瓶中依次加入叔丁醇、无水THF、不对称潜手性酮，并把反应瓶置于-40 ℃环境下，然后向反应液中加入氢硅烷，反应结束后，分离得到手性醇。
还原反应式如下：
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
（1）反应条件操作简单；
（2）催化剂成本低、简单易得；
（3）转化率较高；
（4）反应产物光学纯度(ee)高。
具体实施方式
下面通过具体实施例及应用例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
（1）在100 mL的烧瓶中，加入5.7 mmol KOH和15 mL甲醇搅拌使其溶解，并保持在冰水浴中，再向溶液中加入5 mmol L-缬氨酸，充分搅拌使其溶解。当L-缬氨酸全部溶解后，加入5 mmol 3, 5-二叔丁基水杨醛甲醇溶液，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌2 h停止反应。反应液用旋转蒸发仪旋干，所得固体用正已烷(10 mL)-乙醚(10 mL)混合液溶解，过滤除去不溶的杂质，滤液除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体L-缬氨酸水杨醛席夫碱，产率为85%；
（2）在100 mL的三口烧瓶中，加入10 mmol L-缬氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，在氮气的保护下，加入40 mL正已烷，搅拌溶解后，滴入10 mmol二乙基锌，室温搅拌2 h，停止反应。反应液过滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，得到绿黄色固体(催化剂粗产物)，用10 ℃正已烷洗涤2次，真空干燥后所得固体为Zn络合物催化剂L-缬氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱锌络合物A1，产率为87%。
实施例2
（1）在100 mL的烧瓶中，加入5mmol KOH和10 mL甲醇搅拌使其溶解，并保持在冰水浴中，再向溶液中加入5 mmol D-缬氨酸，充分搅拌使其溶解。当D-缬氨酸全部溶解后，加入5 mmol 3, 5-二叔丁基水杨醛甲醇溶液，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌1 h停止反应。反应液用旋转蒸发仪旋干，所得固体用正已烷(10 mL)-乙醚(20 mL)混合液溶解，过滤除去不溶的杂质，滤液除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体D-缬氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，产率为85%；
（2）在100 mL的三口烧瓶中，加入5 mmol D-缬氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，在氮气的保护下，加入10 mL正己烷，搅拌溶解后，滴入10mmol二乙基锌，室温搅拌3 h，停止反应。反应液过滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，得到绿黄色固体(催化剂粗产物)，用正已烷洗涤2次，真空干燥后得到亮黄色粉未状固体的D-缬氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱Zn络合物催化剂A2，产率为88%。
实施例3
（1）在100 mL的烧瓶中，加入15mmol KOH和30 mL甲醇搅拌使其溶解，并保持在冰水浴中，再向溶液中加入15mmol L-苯丙氨酸，充分搅拌使其溶解。当L-苯丙氨酸全部溶解后，加入 15 mmol 3, 5-二叔丁基水杨醛甲醇溶液，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌1.5 h停止反应。反应液用旋转蒸发仪旋干，所得固体用正已烷(20mL)-乙醚(10 mL)混合液溶解，过滤除去不溶的杂质，滤液除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体L-苯丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，产率为84%；
（2）在100 mL的三口烧瓶中，加入5 mmol L-苯丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，在氩气的保护下，加入20 mL甲苯，搅拌溶解后，滴入6 mmol二乙基锌，室温搅拌3 h，停止反应。反应液过滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，得到绿黄色固体(催化剂粗产物)，用正已烷洗涤2次，真空干燥后得到亮黄色粉未状固体的L-苯丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱Zn络合物催化剂A3，产率为78%。
实施例4
（1）在100 mL的烧瓶中，加入10mmol KOH和15mL甲醇搅拌使其溶解，并保持在冰水浴中，再向溶液中加入5mmol D-苯丙氨酸，充分搅拌使其溶解。当D-苯丙氨酸全部溶解后，加入 6mmol3, 5-二叔丁基水杨醛甲醇溶液，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌1.5 h停止反应。反应液用旋转蒸发仪旋干，所得固体用正已烷(10mL)-乙醚(15 mL)混合液溶解，过滤除去不溶的杂质，滤液除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体D-苯丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，产率为81%。
（2）在100 mL的三口烧瓶中，加入7mmol D-苯丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，在氩气的保护下，加入20 mL甲苯，搅拌溶解后，滴入8mmol二乙基锌，室温搅拌3 h，停止反应。反应液过滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，得到绿黄色固体(催化剂粗产物)，用正已烷洗涤2次，真空干燥后得到黄色粉未状固体的D-苯丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱Zn络合物催化剂A4，产率为82%。
实施例5
（1）在100 mL的烧瓶中，加入12mmol KOH和20 mL甲醇搅拌使其溶解，并保持在冰水浴中，再向溶液中加入10mmol L-亮氨酸，充分搅拌使其溶解。当L-亮氨酸全部溶解后，加入10mmol3, 5-二叔丁基水杨醛甲醇溶液，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌3 h停止反应。反应液用旋转蒸发仪旋干，所得固体用正已烷(15mL)-乙醚(10 mL)混合液溶解，过滤除去不溶的杂质，滤液除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体L-亮氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，产率为89%。
（2）在100 mL的三口烧瓶中，加入8 mmol L-亮氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，在氮气的保护下，加入30 mL甲苯，搅拌溶解后，滴入12mmol二乙基锌，室温搅拌2 h，停止反应。反应液过滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，得到绿黄色固体(催化剂粗产物)，用正已烷洗涤2次，真空干燥后得到亮黄色粉未状固体的L-亮氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱Zn络合物催化剂A5，产率为89%。
实施例6
（1）在100 mL的烧瓶中，加入10mmol KOH和25mL甲醇搅拌使其溶解，并保持在冰水浴中，再向溶液中加入12mmol D-亮氨酸，充分搅拌使其溶解。当D-亮氨酸全部溶解后，加入 12mmol3, 5-二叔丁基水杨醛甲醇溶液，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌1h停止反应。反应液用旋转蒸发仪旋干，所得固体用正已烷(20mL)-乙醚(20 mL)混合液溶解，过滤除去不溶的杂质，滤液除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体D-亮氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，产率为82%。
（2）在100 mL的三口烧瓶中，加入9 mmol D-亮氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，在氩气的保护下，加入25 mL甲苯，搅拌溶解后，滴入9mmol二乙基锌，室温搅拌3 h，停止反应。反应液过滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，得到绿黄色固体(催化剂粗产物)，用正已烷洗涤2次，真空干燥后，得到亮黄色粉未状固体的D-亮氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱Zn络合物催化剂A6，产率为81%。
实施例7
（1）在100 mL的烧瓶中，加入10mmol KOH和10 mL甲醇搅拌使其溶解，并保持在冰水浴中，再向溶液中加入7mmol L-丙氨酸，充分搅拌使其溶解。当L-丙氨酸全部溶解后，加入8mmol3, 5-二叔丁基水杨醛甲醇溶液，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌2.5 h停止反应。反应液用旋转蒸发仪旋干，所得固体用正已烷(10mL)-乙醚(18mL)混合液溶解，过滤除去不溶的杂质，滤液除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体L-丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，产率为75%。
（2）在100 mL的三口烧瓶中加入9 mmol L-丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，在氮气的保护下，加入30mL甲苯，搅拌溶解后，滴入7.5 mmol二乙基锌，室温搅拌1 h，停止反应。反应液过滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，得到绿黄色固体(催化剂粗产物)，用正已烷洗涤2次，真空干燥后得到亮黄色粉未状固体的L-丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱Zn络合物催化剂A7，产率为79%。
实施例8
（1）在100 mL的烧瓶中，加入13mmol KOH和30 mL甲醇搅拌使其溶解，并保持在冰水浴中，再向溶液中加入10mmol D-丙氨酸，充分搅拌使其溶解。当D-丙氨酸全部溶解后，加入 9mmol3, 5-二叔丁基水杨醛甲醇溶液，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌2 h停止反应。反应液用旋转蒸发仪旋干，所得固体用正已烷(15mL)-乙醚(13 mL)混合液溶解，过滤除去不溶的杂质，滤液除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体D-丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，产率为72%。
（2）在100 mL的三口烧瓶中，加入8 mmol D-丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，在氩气的保护下，加入20 mL甲苯，搅拌溶解后，滴入10 mmol二乙基锌，室温搅拌3 h，停止反应。反应液过滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，得到绿黄色固体(催化剂粗产物)，用正已烷洗涤2次，真空干燥后得到亮黄色粉未状固体的D-丙氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱Zn络合物催化剂A8，产率为86%。
实施例9
（1）在100 mL的烧瓶中，加入8mmol KOH和20mL甲醇搅拌使其溶解，并保持在冰水浴中，再向溶液中加入7mmol L-异亮氨酸，充分搅拌使其溶解。当L-异亮氨酸全部溶解后，加入 10mmol3, 5-二叔丁基水杨醛甲醇溶液，溶液立刻变成亮黄色，再继续搅拌1h停止反应。反应液用旋转蒸发仪旋干，所得固体用正已烷(10mL)-乙醚10 mL)混合液溶解，过滤除去不溶的杂质，滤液除去溶剂，得到亮黄色粉未状固体L-异亮氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，产率为88%。
（2）在100 mL的三口烧瓶中，加入7 mmol L-异亮氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，在氮气的保护下，加入30 mL甲苯，搅拌溶解后，滴入10 mmol二乙基锌，室温搅拌3 h，停止反应。反应液过滤，滤液用旋转蒸发仪旋干，得到绿黄色固体(催化剂粗产物)，用正已烷洗涤2次，真空干燥后得到亮黄色粉未状固体的L-异亮氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱Zn络合物催化剂A9，产率为90%。
应用例1
在装有磁搅拌的反应器中，-40 ℃下，加入催化剂L-缬氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱锌络合物(0.01mol，2 mol%)（指的是催化剂为底物2%的物质的量）和150 mL无水THF和20 mL叔丁醇，再加入苯乙酮0.5 mol，搅拌10 min，再加入1.25 mol HSi(OEt)3，反应1 d，结束反应，反应物小心地倒入200 mL质量浓度为25%的KOH溶液中，水解1 h，静置溶液分为有机相和水相，有机相通过减压蒸馏收集馏分，得到(S)-1-苯基乙醇(50.6 g，产率83%，96.3% ee)。
应用例2~35
采用应用例1的方法，得到如表1所示的产物：
表中字母分别代表：
A1～A9：依次为L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-异亮氨酸所对应的3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱锌的络合物。
B1～B10：依次为苯乙酮、苯丙酮、对甲氧基苯乙酮、对硝基苯乙酮、间硝基苯乙酮、对溴苯乙酮、对甲基苯乙酮、2-萘乙酮、对氯苯乙酮、间三氟甲基苯乙酮。
C1～C3: 依次为三乙氧基氢硅烷、三甲氧基氢硅烷、二苯二氢硅烷。
应用例36
采用一锅法：在100 mL的三口烧瓶中，惰性气体保护下，加入0.25 mmol L-缬氨酸3, 5-二叔丁基水杨醛席夫碱，再加入15 mL无水THF，搅拌溶解后，滴入1.1 mmol二乙基锌，室温搅拌1 h，然后向三口烧瓶中依次加入4 mL的叔丁醇、15 mL无水THF、10 mmol潜手性酮，并把反应瓶置于-40 ℃环境下，然后向反应液中加入25 mmol三乙氧基氢硅烷，反应1 d停止反应。反应物小心地倒入40mL质量浓度为25%的KOH溶液中，水解1 h，静置溶液分为有机相和水相，有机相通过减压蒸馏收集馏分，得到(S)-1-苯基乙醇(52 g, yield,85% purity, 96.1% ee S)。
目前已知的最有效的此类催化剂产物的光学收率大概在70%-80%，最好的也不过89%（仅限于某一类氢硅烷和某一种不对称潜手性酮），例如N1，N2-二（1-苯基乙基）环己烷-1,2-二胺的锌络合物还原苯丁酮的转化率最高，为89%；N1，N2-二（1-苯基乙基）乙二胺的甲基锌络合物还原苯丙酮的转化率最高，为81%。其他酮类较低。由此可见，在不对称潜手性酮催化还原手性醇的反应中，应用本发明的催化剂，可以得到更高的转化率，反应产物光学纯度(ee)高。
Claims (6)
1.一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂，其特征在于：所述的催化剂为锌络合物，催化剂的结构分子式为：
其中，R选自 -CH3、- i-Pr、-CH2Ph、-s-Bu、-i-Bu中一种。
2.一种如权利要求1所述的一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为以下步骤：
(1) 锌络合物配体的制备：在容器中，加入5~15 mmol KOH和10~30 mL甲醇，在冰水浴中搅拌，溶解后向溶液中加入5~15 mmol 光学纯的α-氨基酸搅拌，完全溶解后加入5~15 mmol 3, 5-二叔丁基水杨醛的甲醇溶液，搅拌后除去溶剂，所得固体用10~20 mL正已烷与10~20 mL乙醚的混合液溶解，过滤，除去溶剂，得到α -氨基酸水杨醛席夫碱；
(2) 锌络合物催化剂的制备：在容器中，加入5~15 mmol步骤(1)所制的α-氨基酸水杨醛席夫碱，在惰性气体保护下，加入10~40 mL正已烷或甲苯，室温搅拌溶解后，滴入5~10 mmol二乙基锌，搅拌后，反应液过滤，除去溶剂，得到的固体用0~10℃的正已烷洗涤后，干燥所得固体为锌络合物催化剂。
3.根据权利要求2所述的一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的α-氨基酸选自L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-异亮氨酸中一种。
4.根据权利要求2所述的一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体选自氮气或氩气。
5.一种如权利要求1所述的一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂，其应用在将不对称潜手性酮还原成手性醇的还原反应中。
6.根据权利要求5所述的一种将不对称潜手性酮催化还原成手性醇的催化剂的应用，其特征在于：以氢硅烷为氢源，以所述的催化剂催化不对称潜手性酮还原成手性醇，所述的不对称潜手性酮、氢硅烷、催化剂的摩尔比为1000 : 1000～3000 : 10～30；
其中，所述的不对称潜手性酮选自苯乙酮、苯丙酮、2-萘乙酮、对甲氧基苯乙酮、对硝基苯乙酮、间硝基苯乙酮、对溴苯乙酮、间溴苯乙酮、对甲基苯乙酮、间三氟甲基苯乙酮、对氯苯乙酮、间氯苯乙酮、对氟苯乙酮、间氟苯乙酮中的一种；
所述的氢硅烷选自三乙氧基氢硅烷、三甲氧基氢硅烷、二苯二氢硅烷中的一种。
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