CN102370648A - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种由两种活性成分组成的药物组合物及其医药用途。发明人通过一系列科学的处方设计以及大量的试验研究后，获得了一种药物组合物，它的活性成分由卡维地洛和瑞舒伐他汀钙组成。优选地，卡维地洛和瑞舒伐他汀钙的重量比为1∶0.05-15。本发明含有卡维地洛瑞和舒伐他汀钙的药物组合物可以有效治疗心肌梗死、心绞痛和冠心病等心功能疾病。

Description

一种药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体涉及一种由两种活性成分组成的药物组合物及其医药用途。

背景技术

卡维地洛是一种新的非选择性的肾上腺素能第三代受体阻滞剂，是一种新型的有多种药理活性的抗高血压药物，兼有β受体和α受体的双重阻滞作用，具有良好的无内源性拟交感神经活性，高浓度时尚有钙拮抗作用，且具有明显的抗自由基、抗氧化、心脏和神经保护、抗心律失常和抗缺血作用，有调节代谢紊乱、阻止平滑肌细胞增殖及抑制心肌细胞凋亡等作用。因此，卡维地洛不仅具有较好的降压作用，而且能够逆转心血管重构，有利于心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血管再狭窄等疾病的治疗。卡维地洛被认为是一种非常有前途的药物，在临床试验中广泛应用于轻、中度原发性高血压的治疗，冠心病及充血性心力衰竭的治疗，并和其它降压药联合应用于慢性充血性心力衰竭的治疗。近年来对卡维地洛的研究进一步深化，通过临床观察，发现它的药理学作用比第1，2代β受体阻滞剂更广，能阻滞3种肾上腺素能受体(α、β1和β受体)，并具有调节儿茶酚胺对心脏、末梢血管和肾脏的不利影响，逆转血管紧张素和受体改变等的联合调节作用。

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司(大阪Shionogi公司)研制开发，属于合成类他汀药物，1998年4月转让给英国阿斯利康公司。瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基3-甲基异戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可用来治疗动脉粥样硬化、血脂过高、家族性血胆甾醇过多以及相似的疾病。

林泽鹏等人公开了辛伐他汀、卡维地洛及联用对慢性心力衰竭病人血清高敏C-反应蛋白、基质金属蛋白酶、心室重构及心功能的影响。他们将180例慢性心力衰竭病人分为辛伐他汀组，口服辛伐他汀20mg/d；卡维地洛组，口服6.25～50mg/d；联合用药组，口服剂量同单药组。该临床实验的结果是，辛伐他汀能缓解慢性心力衰竭病人的心室重构、改善心功能，辛伐他汀合用卡维地洛对改善收缩功能较单用更显著(《岭南心血管病杂志》2006年8月第12卷第4期《辛伐他汀和卡维地洛对慢性心力衰竭心室重构的影响》)。然而，辛伐他汀和卡维地洛联用对慢性心力衰竭病人的心室重构、改善心功能没有表现出协同作用。

韩江武公开了卡维地洛联合阿托伐他汀治疗慢性心力衰竭患者的疗效。他将61例慢性心力衰竭患者随机分为治疗组和对照组，对照纽给予常规内科治疗，治疗组给予卡维地洛和阿托伐他汀口服，疗程3个月。该临床实验的结果是，卡维地洛联合阿托伐他汀能显著改善慢性心力衰竭患者的心功能和预后(《中外医疗》2009年第17期《卡维地洛联合阿托伐他汀治疗慢性心力衰竭临床观察》)。然而，卡维地洛联合阿托伐他汀治疗慢性心力衰竭患者时，用药剂量大，同时没有表现出协同作用。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种药物组合物，尤其提供一种由两种活性成分组成的药物组合物。

发明人通过一系列科学的处方设计以及大量的试验研究后，得出了如下一种药物组合物：

一种药物组合物，它的活性成分由卡维地洛和瑞舒伐他汀钙组成。

优选地，本发明的药物组合物中，卡维地洛和瑞舒伐他汀钙的重量比为1∶0.05-15。

优选地，本发明的药物组合物可以通过制剂领域常用的技术制备成片剂或胶囊。

本发明的第二个目的是，提供上述任一药物组合物的医药用途。具体为：1)本发明的药物组合物在制备治疗心肌梗死的药物中的用途；2)本发明的药物组合物在制备治疗冠心病的药物中的用途；3)本发明的药物组合物在制备治疗心绞痛的药物中的用途。

发明人通过合理的动物试验得出了本发明药物组合物的上述医药用途。

通过实施例1可以看出，该动物试验将造模成功的心肌梗死模型大鼠为模型组、卡维地洛辛伐他汀组、卡维地洛阿托伐他汀钙组、卡维地洛瑞舒伐他汀钙高、中、低3个配比组，并给予相应剂量的药物后，检测肌酸激酶(CK)、天冬氨酸胺基转移酶(AST)、血清乳酸脱氢酶(LDH)。肌酸激酶(CK)、冬氨酸胺基转移酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)是存在于心肌细胞内的蛋白酶，当细胞损伤或坏死时，CK、AST、LDH便可从细胞内释放到血液中，因此测定血清CK、AST、LDH可作为反映心肌坏死程度的指标。根据本试验表2的结果显示，模型组大鼠的CK、AST、LDH水平较正常组显著增高，给药后大鼠的CK、AST、LDH水平显著降低，尤其是卡维地洛瑞舒伐他汀钙联合用药A、B、C组与模型组相比，有极显著性差异(p＜0.01)，与卡辛组、卡阿组也有显著性(p＜0.05)或极显著性差异(p＜0.01)。这说明卡维地洛瑞舒伐他汀钙组方后，对心肌梗死模型大鼠有很好的治疗作用。

实施例2是本发明组合物对高脂饲喂及异丙肾上腺素致慢性心肌缺血模型的影响试验。结果显示，活性成分由卡维地洛和瑞舒伐他汀钙组成的药物组合物，对慢性心肌缺血模型大鼠具有显著的治疗作用。在降低模型大鼠的CK、AST、LDH方面，卡维地洛瑞舒伐他汀钙联合用药A、B、C组与模型组相比，有极显著性差异(p＜0.01)，与卡辛组、卡阿组也有显著性(p＜0.05)或极显著性差异(p＜0.01)。

通过上述心肌梗死模型大鼠、慢性心肌缺血模型大鼠给药后能得到有效治疗的试验结果可知，本发明含有卡维地洛和瑞舒伐他汀钙的药物组合物可以有效治疗心肌梗死、心绞痛和冠心病等心功能疾病。

附图说明

图1正常组心肌组织(HE染色×200)：心肌细胞纵切面，横纹清晰，核居中，间质为少量血管及结缔组织。

图2模型组心肌损伤(HE染色×100)：心肌内大面积区域心肌细胞严重水肿变性坏死，横纹完全消失，细胞核固缩、碎裂及溶解，可见炎细胞浸润及纤维细胞增生现象。

图3卡辛组心肌损伤(HE染色×200)：心肌局部区域心肌细胞中度水肿变性坏死，横纹基本完全消失，可见细胞核碎裂固缩、碎裂及溶解现象。

图4卡阿组心肌损伤(HE染色×100)：心肌局部区域心肌细胞中度水肿变性坏死，横纹基本完全消失，可见细胞核碎裂固缩、碎裂及溶解现象。

图5卡瑞A组心肌损伤(HE染色×200)：心肌细胞轻度水肿，横纹模糊，胞浆淡染颗粒状。

图6卡瑞B组心肌损伤(HE染色×100)：心肌细胞轻度水肿，横纹模糊，胞浆淡染颗粒状。

图7卡瑞C组心肌损伤(HE染色×100)：心肌细胞轻度水肿，横纹模糊，胞浆淡染颗粒状，可见心肌细胞萎缩胞浆脂褐素沉着。

具体实施例

实施例1本发明组合物对心肌梗死模型大鼠的影响

选用体重230-260g雄性SD大鼠，腹腔注射30mg/kg戊巴比妥麻醉大鼠。背位固定，用大半个吸球(大小正好套在大鼠头上)，以ALC-V8型动物呼吸机，潮气量10ml/kg，呼吸频率45～50次/min，呼吸比为1∶1。胸部去毛，消毒，沿左锁骨中线纵向切开皮肤20mm，在第4、5肋间钝性分离肌层，用弯止血钳撑开肋间肌和胸膜进入胸腔，剪开心包，用中指轻压右侧胸廊，拇指压剑突下部，挤出心脏，于左心耳与肺动脉圆锥间以左冠状静脉为标识，左心耳根部下2～3mm用6-0无创伤缝线穿过冠状动脉左前降支，进针深度约0.5mm，结扎左冠状动脉前降支。将心脏送回胸腔内，轻轻挤压胸腔，排除胸腔空气，逐层缝合胸部切口，关胸。术后肌注青霉素三天预防感染。造模成功后，按表1灌胃给药2周，给药结束，大鼠麻醉，腹主静脉取血测定CK、AST及LDH，检测结果见表2。

表1.实验动物分组及给药

肌酸激酶(CK)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)是存在于心肌细胞内的蛋白酶，当细胞损伤或坏死时，CK、AST、LDH便可从细胞内释放到血液中，因此测定血清CK、AST、LDH可作为反映心肌坏死程度的指标。根据本试验表2的结果显示，模型组大鼠的CK、AST、LDH水平较正常组显著增高，给药后大鼠的CK、AST、LDH水平显著降低，尤其是卡维地洛瑞舒伐他汀钙联合用药A、B、C组与模型组相比，有极显著性差异(P＜0.01)，与卡辛组、卡阿组也有显著性(P＜0.05)或极显著性差异(P＜0.01)。这说明卡维地洛瑞舒伐他汀钙组方后，对心肌梗死模型大鼠有很好的治疗作用。

表2.本发明组合物对心肌梗死模型大鼠的影响

注：与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；

与卡辛组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；

与卡阿组比较，$P＜0.05，$$P＜0.01。

实施例2本发明组合物对高脂饲喂及异丙肾上腺素致慢性心肌缺血模型的影响

1、动物分组

SD大鼠按体重随机分为7组，每组10只，雌雄各半。

表3.实验动物分组及给药

2、造模与给药

动物适应5天后，正常组动物饲喂大鼠全价饲料，自由饮纯化水。其他动物每天上午灌胃高脂乳剂1个月，10ml/kg，隔天下午-20度冰柜冷冻刺激，每组15min。大鼠自由饮纯化水，从第31d开始，连续3d皮下注射异丙肾上腺素20mg/kg(上午)。造模期间按表3的方案给药。给药结束后，大鼠麻醉，腹主静脉取血测定AST、CK、LDH。然后放血处死动物，立即进行剖检，将摘取的心脏组织固定、取材、脱水、透明、浸蜡、包埋，制作常规石蜡切片并进行HE染色，光学显微镜下观察组织形态变化并拍照。

3、实验结果及结论

根据本试验表4的结果显示，模型组大鼠的CK、AST、LDH水平较正常组显著增高，给药后大鼠的CK、AST、LDH水平显著降低，尤其是卡维地洛瑞舒伐他汀钙联合用药A、B、C组与模型组相比，有极显著性差异(P＜0.01)，与卡辛组、卡阿组也有显著性(P＜0.05)或极显著性差异(P＜0.01)。这说明卡维地洛瑞舒伐他汀钙组方后，对心肌梗死模型大鼠有很好的治疗作用。

表4.本发明组合物对高脂饲喂及ISO致慢性心肌缺血模型的影响

注：与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；

与卡辛组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；

与卡阿组比较，$P＜0.05，$$P＜0.01。

在光学显微镜下观察各组别大鼠的心肌组织形态变化后发现，卡维地洛联合瑞舒伐他汀钙组方后，对心肌梗死模型大鼠有很好的治疗作用。现在参见附图1-7具体描述结果如下：

图1正常组心肌组织(HE染色×200)：心肌细胞纵切面，横纹清晰，核居中，间质为少量血管及结缔组织。

图2模型组心肌损伤(HE染色×100)：心肌内大面积区域心肌细胞严重水肿变性坏死，横纹完全消失，细胞核固缩、碎裂及溶解，可见炎细胞浸润及纤维细胞增生现象。

图3卡辛组心肌损伤(HE染色×200)：心肌局部区域心肌细胞中度水肿变性坏死，横纹基本完全消失，可见细胞核碎裂固缩、碎裂及溶解现象。

图4卡阿组心肌损伤(HE染色×100)：心肌局部区域心肌细胞中度水肿变性坏死，横纹基本完全消失，可见细胞核碎裂固缩、碎裂及溶解现象。

图5卡瑞A组心肌损伤(HE染色×200)：心肌细胞轻度水肿，横纹模糊，胞浆淡染颗粒状。

图6卡瑞B组心肌损伤(HE染色×100)：心肌细胞轻度水肿，横纹模糊，胞浆淡染颗粒状。

图7卡瑞C组心肌损伤(HE染色×100)：心肌细胞轻度水肿，横纹模糊，胞浆淡染颗粒状，可见心肌细胞萎缩胞浆脂褐素沉着。

实施例3片剂的制备

组分                    重量(g)

卡维地洛                5

瑞舒伐他汀钙            20

预胶化淀粉              100

微晶纤维素              40

羧甲基淀粉钠            10

硬脂酸镁                0.6

60％乙醇                适量

制备工艺：称取卡维地洛、瑞舒伐他汀钙、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀。另取适量60％乙醇加入混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿颗粒，60℃左右干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例4片剂的制备

组分                    重量(g)

卡维地洛                10

瑞舒伐他汀钙            20

预胶化淀粉              100

微晶纤维素              40

低取代羟丙基纤维素        10

硬脂酸镁                  0.6

60％乙醇                  适量

制备工艺：称取卡维地洛、瑞舒伐他汀钙、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适量60％乙醇加入混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿颗粒，60℃左右干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例5片剂的制备

组分                     重量(g)

卡维地洛                 20

瑞舒伐他汀钙             20

预胶化淀粉               120

微晶纤维素               45

低取代羟丙基纤维素       10

交联聚乙烯吡咯烷酮       8

60％乙醇                 适量

硬脂酸镁                 1

制备工艺：称取卡维地洛、瑞舒伐他汀钙、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀。另取适量60％乙醇加入混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿颗粒，60℃左右干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例6片剂的制备

组分                    重量(g)

卡维地洛                25

瑞舒伐他汀钙                20

预胶化淀粉                  120

微晶纤维素                  45

低取代羟丙基纤维素          10

交联聚乙烯吡咯烷酮          8

硬脂酸镁                    1

60％乙醇                    适量

制备工艺：称取卡维地洛、瑞舒伐他汀钙、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀。另取适量60％乙醇加入混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿颗粒，60℃左右干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例7片剂的制备

组分                        重量(g)

卡维地洛                    25

瑞舒伐他汀钙                10

淀粉                        100

乳糖                        20

交联羧甲基纤维素钠          25

低取代羟丙基纤维素          10

硬脂酸镁                    1

60％乙醇                    适量

制备工艺：称取卡维地洛、瑞舒伐他汀钙、淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。另取适量60％乙醇加入混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿颗粒，60℃左右干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例8胶囊剂的制备

组分                           重量(g)

卡维地洛                       50

瑞舒伐他汀钙                   10

微晶纤维素                     120

微粉硅胶                       0.5

制备工艺：取卡维地洛、瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，装填胶囊，即得。

实施例9胶囊剂的制备

组分                           重量(g)

卡维地洛                       10

瑞舒伐他汀钙                   10

淀粉                           80

乳糖                           40

交联羧甲基纤维素钠             25

微粉硅胶                       0.5

5％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液    适量

制备工艺：称取卡维地洛、瑞舒伐他汀钙、淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。另取适量5％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液加入混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿颗粒，60℃左右干燥，用20目筛整粒，加入微粉硅胶，混匀，装填胶囊，即得。实施例10胶囊剂的制备

组分                           重量(g)

卡维地洛                        50

瑞舒伐他汀钙                    5

微晶纤维素                      120

微粉硅胶                        0.5

制备工艺：取卡维地洛、瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，装填胶囊，即得。

实施例11胶囊剂的制备

组分                           重量(g)

卡维地洛                       25

瑞舒伐他汀钙                   5

淀粉                           100

乳糖                           20

交联羧甲基纤维素钠             30

微粉硅胶                       0.5

5％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液    适量

制备工艺：取卡维地洛、瑞舒伐他汀钙、淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。另取适量5％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液加入混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿颗粒，60℃左右干燥，用20目筛整粒，加入微粉硅胶，混匀，装填胶囊，即得。

Claims (6)

1.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的活性成分由卡维地洛和瑞舒伐他汀钙组成。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：卡维地洛和瑞舒伐他汀钙的重量比为1∶0.05-15。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是片剂或胶囊。

4.权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备治疗心肌梗死的药物中的用途。

5.权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备治疗冠心病的药物中的用途。

6.权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备治疗心绞痛的药物中的用途。

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