CN102368063B - 一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法进行检测，梯度洗脱，固定相是以辛烷基或十八烷基键和硅胶为填料的色谱柱，流动相A是含离子对试剂的盐溶液或其与甲醇、乙腈任一种或两种的混合溶液，流动相B是乙腈、甲醇任一种或者两种的混合液，溶剂是pH为10.5～11.5的10％～90％乙腈水溶液。本发明的方法具有分离效果好、灵敏度高、可操作性强等优点，不仅能提高替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾药用组合物的有关物质检测水平，还加强了该组合物的质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法。
背景技术
替吉奥复方的活性成分由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)组成。其作用机制为：口服后FT在体内逐渐转化成5-氟尿嘧啶(5-FU)。℃DHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5-FU分解代谢酶DPD，从而提高来自FT的5-FU的浓度。伴随着体内5-FU浓度升高，肿瘤组织内5-FU磷酸化产物-5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。OXO口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-FU转化为5-氟核苷酸，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。
5-FU的主要作用机理是通过其活性代谢产物FdUMP和dUMP与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸形成三聚体，从而抑制DNA的合成。另外，5-FU转化为FUTP并整合至RNA分子，从而破坏RNA功能。
目前，替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物相继以胶囊、颗粒剂等形式批准上市或者注册申报，山东新时代药业生产的国产替吉奥胶囊(维康达)于2008年在国内上市，日本进口胶囊(爱斯万)于2010年批准进口，同时维康达的颗粒剂正在申报注册过程中。
由于是三种成份的复方制剂，因此，替吉奥药物组合物的有关物质检测方法建立较困难。目前还没有关于替吉奥药物组合物的有关物质检测方法的文献报道。
发明内容
鉴于现有技术没有公开关于替吉奥药物组合物的有关物质检测方法，本发明的目的在于提供一种高效液相色谱法分离测定替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾药物组合物有关物质的方法，可用于替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾药物组合物的制备过程和最终产品的质量控制。
本发明的目的是这样实现的：一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于：采用高效液相色谱法进行检测，梯度洗脱，固定相是以辛烷基或十八烷基键和硅胶为填料的色谱柱，流动相A是含离子对试剂的盐溶液或其与甲醇、乙腈任一种或两种的混合溶液，流动相B是乙腈、甲醇任一种或者两种的混合液，溶剂是pH为10.5～11.5的10％～90％乙腈水溶液。
进一步，所述的流动相A为含离子对试剂的盐溶液与甲醇的混合液，流动相B为乙腈与甲醇的混合液，溶剂是30％的乙腈水溶液。
再进一步，所述的流动相A中含离子对试剂的盐溶液与甲醇的比例为80∶20～100∶0，流动相B中乙腈与甲醇的比例为1∶1～1∶15；溶剂是pH为11.2的30％乙腈水溶液。
进一步，所述的含离子对试剂的盐溶液pH范围为2～7，优选pH范围为2～4。
再进一步，所述的盐溶液选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢胺、磷酸氢二胺、甲酸胺或乙酸胺的溶液；所述的离子对试剂选用四丁基氢氧化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、己烷磺酸钠或十二烷基磺酸钠。
再进一步，所述含离子对试剂为四丁基氢氧化铵，浓度为0.01％～0.05％，最佳浓度约为0.02％。
再进一步，所述的流动相A为含离子对试剂的盐溶液∶甲醇＝94∶6的混合液，其中含离子对试剂的盐溶液按如下方法配置：取1.3g磷酸二氢钾加水溶解并稀释至1800ml，加10％四丁基氢氧化铵溶液4ml，混匀，用磷酸调节pH值至3.2；流动相B为甲醇∶乙腈＝7∶1的混合液，以流动相体积为100％计，梯度设置如下：
在本发明一个优选的实施例中，上述替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾组合物的有关物质的检测方法，其中溶解样品的溶剂为30％的乙腈水溶液(pH11.2)，流动相的梯度设置如下：
在本发明另一个优选的实施例中，上述替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾组合物的有关物质的检测方法，其中溶解样品的溶剂为30％的乙腈水溶液(pH11.2)，流动相的梯度设置如下：
在本发明另一个优选的实施例中，上述替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾组合物的有关物质的检测方法，其中溶解样品的溶剂为30％的乙腈水溶液(pH11.2)，流动相的梯度设置如下：
与现有技术相比，本发明涉及的替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾药物组合物有关物质的检测方法具有如下优点和显著进步：可以很好地将各主峰与其它杂质有效分离，同时在220nm波长下可以全面的检出杂质，准确地测定其杂质的含量。采用本发明的检测方法，分离所用时间大幅度缩短，破坏性试验中各主峰与杂质峰均分离很好，并且各主峰的峰纯度均符合规定，同时对各降解产物峰进行了归属，使杂质计算方法更科学、合理。
本发明能够有效检测替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾药物组合物的有关物质，该方法具有分离效果好、灵敏度高、专属性强等优点，可用于替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾药物组合物的制备过程和最终产品的质量控制。
附图说明
图1替吉奥颗粒峰定位HPLC图谱
图2替吉奥颗粒加速12个月样品HPLC图谱
图3替吉奥颗粒长期留样24个月样品HPLC图谱
图4替吉奥颗粒空白辅料HPLC图谱
图5替吉奥颗粒样品溶液降解HPLC图谱
图6替吉奥颗粒样品酸破坏HPLC图谱
图7替吉奥颗粒有关物质定量限HPLC图谱
图8替吉奥颗粒有关物质检测限HPLC图谱
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
仪器与条件：Waters 2695液相色谱系统，PDA检测器，色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6mm×150mm，5μm)；检测波长：220mn；柱温：35℃；以磷酸盐缓冲液(取1.3g磷酸二氢钾加水溶解并稀释至1800ml，加10％四丁基氢氧化铵4ml，混匀，用磷酸调节pH值为3.2)-甲醇(94∶6)为流动相A、以甲醇-乙腈(7∶1)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
试验步骤：
1、峰定位试验：取奥替拉西钾对照品24.5mg、替加氟对照品25.1mg、吉美嘧啶对照品7.3mg、杂质A对照品7.2mg，精密称定，置同一100ml量瓶中，加30％乙腈水溶液(pH11.2)溶解并稀释至刻度，摇匀，依法测定，HPLC图谱见附图1。
由图1可见：奥替拉西钾峰保留时间为12.28min，吉美嘧啶峰保留时间为15.66min，替加氟峰保留时间为21.06min，杂质A峰的保留时间为41.58min，最大紫外吸收波长为297.3nm。
2、替吉奥颗粒加速12个月样品有关物质测定：取替吉奥颗粒加速12个月样品625.4mg，置25ml量瓶中，加30％乙腈水(pH 11.2)溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，依法测定，HPLC图谱见附图2。
由图2可见：替加氟峰与其后相邻杂质峰的分离度为2.2，替加氟峰与杂质A峰的分离度为30，各主峰与杂质峰均分离很好，且主峰峰纯度均符合规定。
3、替吉奥颗粒长期留样24个月样品有关物质测定：取替吉奥颗粒长期留样24个月样品625.2mg，置25ml量瓶中，加30％乙腈水(pH 11.2)溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，依法测定，HPLC图谱见附图3。
由图3可知：各主峰与杂质峰均分离很好，且主峰峰纯度均符合规定。
4、取替吉奥颗粒空白辅料594.2mg，置25ml量瓶中，加30％乙腈水溶液(pH 11.2)溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，依法测定，HPLC图谱见附图4。
由图4可见：空白辅料不干扰本品有关物质的测定。
5、替吉奥颗粒样品溶液降解试验：取本品625.7mg，置25ml量瓶中，加30％乙腈水溶液(pH 11.2)适量，85℃水浴加热20min，冷却，再加30％乙腈水溶液(pH 11.2)稀释至刻度，摇匀，滤过，依法测定，HPLC图谱见附图5。
由图5可见：本品样品的溶液稳定性较差，保留时间1.98min、2.62min的杂质峰明显增大，三主峰均能与杂质峰很好分离，同时各主峰峰纯度均符合规定。
6、替吉奥颗粒样品酸破坏试验：取本品626.1mg，置25ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液0.5ml，振摇5分钟，用1mol/LNaOH溶液调pH至中性，加30％乙腈水溶液(pH 11.2)稀释至刻度，摇匀，滤过，依法测定，HPLC图谱见附图6。
由图6可见：本品在酸性条件下在保留时间1.97min处有一明显的降解产物峰，经对比分析，此峰为奥替拉西钾降解产生，三主峰均能与杂质峰达到很好分离，同时，各主峰峰纯度均符合规定。
由上述试验结果可知：利用本发明的检测方法能将替吉奥颗粒各主峰与其杂质峰很好分离、检测波长选择合理、各主峰的峰纯度均符合要求，因此本方法可用于替吉奥药用组合物的质量控制。
实施例2
仪器与条件：Agilent 1200液相色谱系统，VWD检测器，色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6mm×150mm，5μm)；检测波长：220nm；柱温：35℃；以磷酸盐缓冲液(取1.3g磷酸二氢钾加水溶解并稀释至1800ml，加10％四丁基氢氧化铵4ml，混匀，用磷酸调节pH值为3.2)-甲醇(94∶6)为流动相A、以甲醇-乙腈(7∶1)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
试验步骤：分别取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、杂质A对照品各适量，精密称定，制成浓度为1.00μg/ml、0.29μg/ml、0.98μg/ml、0.29μg/ml的对照品混合溶液，按逐步稀释法稀释，以信噪比10∶1和3∶1时的浓度，分别计算替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、杂质A的定量限和检测限。替加氟定量限为7.5ng，检测限为3.75ng；吉美嘧啶的定量限为2.18ng，检测限为1.09ng；奥替拉西钾的定量限为7.35ng，检测限为3.68ng；杂质A的定量限为2.18ng，检测限为1.09ng。HPLC图谱分别见附图7、8。
由上述试验结果可知：利用本发明的检测方法灵敏度高，因此本方法可用于替吉奥药用组合物的质量控制。
实施例3
仪器与条件：Waters 2695液相色谱系统，PDA检测器，色谱柱：Welch Materials C18(4.6mm×250mm，5μm)；检测波长：220nm；柱温：35℃；以磷酸盐缓冲液(取1.3g磷酸二氢钾加水溶解并稀释至1800ml，加10％四丁基氢氧化铵4ml，混匀，用磷酸调节pH值为3.2)为流动相A、以甲醇-乙腈(1∶1)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
试验步骤：取替吉奥胶囊加速12个月样品104.6mg，置25ml量瓶中，加30％乙腈水溶液(pH 11.2)溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，依法测定。
由试验结果可知：利用本发明的检测方法能将替吉奥胶囊各主峰与其杂质峰很好分离，且主峰峰纯度均符合规定，较难洗脱的杂质峰也能较快洗脱下来，本方法可用于替吉奥药用组合物的质量控制。
实施例4
仪器与条件：Waters 2695液相色谱系统，PDA检测器，色谱柱：Agilent C8(4.6mm×150mm，5μm)；检测波长：220nm；柱温：35℃；以磷酸盐缓冲液(取1.3g磷酸二氢钾加水溶解并稀释至1800ml，加10％四丁基氢氧化铵4ml，混匀，用磷酸调节pH值为3.2)为流动相A、以甲醇-乙腈(15∶1)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
试验步骤：取替吉奥颗粒加速12个月样品625.5mg，置25ml量瓶中，加30％乙腈水溶液(pH11.2)溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，依法测定。
由试验结果可知：利用本发明的检测方法能将替吉奥颗粒各主峰与其杂质峰很好分离，且主峰峰纯度均符合规定，较难洗脱的杂质峰也能较快洗脱下来，本方法可用于替吉奥药用组合物的质量控制。
实施例5
仪器与条件：Waters 2695液相色谱系统，PDA检测器，色谱柱：Agilent C8(4.6mm×150mm，5μm)；检测波长：220nm；柱温：35℃；以磷酸盐缓冲液(取1.3g磷酸二氢钾加水溶解并稀释至1800ml，加10％四丁基氢氧化铵4ml，混匀，用磷酸调节pH值为3.2)为流动相A-乙腈(98∶2)、以甲醇-乙腈(8∶1)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
试验步骤：取替吉奥胶囊加速12个月样品105.1mg，置25ml量瓶中，加30％乙腈水溶液(pH 11.2)溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，依法测定。
由试验结果可知：利用本发明的检测方法能将替吉奥胶囊各主峰与其杂质峰很好分离，且主峰峰纯度均符合规定，较难洗脱的杂质峰也能较快洗脱下来，本方法可用于替吉奥药用组合物的质量控制。
Claims (1)
1.一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法检测，梯度洗脱；固定相是以辛烷基或十八烷基键和硅胶为填料的色谱柱；流动相A是含离子对试剂的盐溶液或其与甲醇、乙腈任一种或两种的混合溶液，流动相B是乙腈、甲醇任一种或者两种的混合液；溶剂是pH 为10.5~11.5的10%~90%乙腈水溶液；检测波长为220nm；以流动相体积为100%计，梯度设置如下：
。
2、根据权利要求1所述一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于：所述的流动相A为含离子对试剂的盐溶液与甲醇的混合液，流动相B为乙腈与甲醇的混合液，溶剂为30%的乙腈水溶液。
3、根据权利要求2所述一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于：所述的流动相A中含离子对试剂的盐溶液与甲醇的比例为80:20~100:0，流动相B中乙腈与甲醇的比例为1:1~1:15；溶剂是pH为 11.2的30%乙腈水溶液。
4、根据权利要求1一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于：所述的含离子对试剂的盐溶液pH范围为2~7。
5、根据权利要求4一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于：所述的含离子对试剂的盐溶液pH范围为2~4。
6、根据权利要求4一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于：所述的盐溶液选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢胺、磷酸氢二胺、甲酸胺或乙酸胺的溶液；所述的离子对试剂选用四丁基氢氧化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、己烷磺酸钠或十二烷基磺酸钠。
7、根据权利要求6所述的一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于：所述含离子对试剂为四丁基氢氧化铵，浓度为0.01%~0.05%，
8、根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于：所述含离子对试剂为四丁基氢氧化铵，浓度为0.02%。
9、根据权利要求1~8任一权利要求所述的一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于：所述的流动相A为含离子对试剂的盐溶液:甲醇=94:6的混合液，其中含离子对试剂的盐溶液按如下方法配置：取1.3g磷酸二氢钾加水溶解并稀释至1800ml，加10%四丁基氢氧化铵溶液4ml，混匀，用磷酸调节pH值至3.2；流动相B为甲醇:乙腈=7:1的混合液。
10、根据权利要求9所述的一种含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾的药物组合物有关物质的检测方法，其特征在于：梯度设置如下：
。
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