CN102351769A - 手性2,5-二氢吡咯衍生物及其合成方法和生物活性 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如下结构的新化合物,手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯,和制备该化合物的方法及对MCF7乳腺癌细胞的细胞毒活性。本发明所述的手性2,5-二氢吡咯衍生物,为一种潜在的生物活性分子骨架,初步的活性测试显示该类化合物对MCF7乳腺癌细胞具有一定的细胞毒活性。本发明的制备方法,是一类有机小分子催化下的不对称多组分反应,从非手性的原料出发一步构建出手性的2,5-二氢吡咯环结构,操作简便、反应条件温和、原料经济易得,且制备得到的2,5-二氢吡咯衍生物光学纯度高(ee值高达>99%)。本发明制备得到的手性2,5-二氢吡咯衍生物,有望在不对称合成以及医药研发领域得到广泛应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性2,5-二氢吡咯衍生物及其合成方法和生物活性,具体是涉及一种2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯化合物及其合成方法和生物活性,属于有机化学技术领域。
背景技术
2,5-二氢吡咯类化合物具有多种生物活性,许多文献公开报道了各种2,5-二氢吡咯类化合物的生物活性,例如:文献Journal of MedicinalChemistry 1998,41,3477报道了2,5-二氢吡咯衍生物可用作抗氧化剂,能够对哺乳动物细胞的多种氧化损伤提供细胞保护;文献Journal of theAmerican Chemical Society 2002,124,12135和世界专利WO 2006-US2582320060630等报道和公开了该类化合物能选择性地抑制胺氧化酶从而治疗相关的疾病;文献European Journal ofMedicinal Chemistry 1979,14,189报道了2,5-二氢吡咯衍生物具有抗炎活性;文献Journal of MedicinalChemistry 1987,30,2144还记载了该类化合物具有抗肿瘤活性。
2,5-二氢吡咯衍生物在生命科学领域有着广泛的应用前景,同时由于药物分子中起生物活性作用的往往是消旋体中的一种对映异构体,人们迫切地需要发展高效的合成该类化合物的方法,尤其是合成手性的2,5-二氢吡咯衍生物的方法。但是,文献中报道的合成手性2,5-二氢吡咯衍生物的方法非常有限,主要有通过光学纯的乙烯基环氧化物的胺解/关环的烯烃复分解反应(Synlett 2002,731)和以光学纯的羟基酰胺为原料的连续的Wittig-Horner/分子内迈克尔加成/逆Diels-Alder反应(Tetrahedron 1996,52,6943)这两种方法。但这些方法都是用光学纯的起始原料和多步反应来构建手性的2,5-二氢吡咯骨架,存在手性原料不经济易得、操作繁琐等局限性。目前,手性磷酸催化的不对称多组分反应已经成为构建手性含氮杂环化合物的一种简便高效的方法,而利用该方法来构建手性2,5-二氢吡咯环的研究在国内外都是一片空白。因此,合成手性的结构新颖的2,5-二氢吡咯衍生物以及发展其高效的不对称催化合成方法,对发现具有重要生物活性的药物先导化合物是非常必要的。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种手性2,5-二氢吡咯类化合物——2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基-2,5-二氢吡咯或2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-烷基-2,5-二氢吡咯及其制备方法和生物活性,以填补现有技术的空白,满足相关领域的需要。
在一个方面中,本发明提供一种手性2,5-二氢吡咯衍生物,其结构通式如下式所示:
其中:
R为C1-12的直链、带有支链的烷基,C3-6的环烷基,C2-12的直链、带有支链或被芳基取代的烯基,C3-15的杂芳基或取代杂芳基,C6-20的芳基或取代芳基,
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-6的烷氧基取代的芳基、硝基取代的芳烃、氰基取代的芳基、甲磺酰基取代的芳基或卤代芳基,
所述的取代杂芳基为C1-6的烷基取代的杂芳基、C1-6的烷氧基取代的杂芳基、硝基取代的杂芳基、氰基取代的杂芳基、甲磺酰基取代的杂芳基或卤代杂芳基;
R1为C1-12的直链、带有支链的烷基,C3-15的杂芳基或取代杂芳基,C6-20的芳基或取代芳基;
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-6的烷氧基取代的芳基或卤代芳基;
所述的取代杂芳基为C1-6的烷基取代的杂芳基、C1-6的烷氧基取代的杂芳基或卤代杂芳基。
在第一个方面的一个实施方案中,所述C1-12的直链、带有支链的烷基优选为C3-6的直链、带有支链的烷基。
在第一个方面的一个实施方案中,所述C3-6的环烷基优选为C5-6的环烷基。
在第一个方面的一个实施方案中,所述C2-12的直链、带有支链或被芳基取代的烯基优选为C3-9的直链、带有支链或被芳基取代的烯基。
在第一个方面的一个实施方案中,所述C3-15的杂芳基或取代杂芳基优选为C4-10的杂芳基或取代杂芳基。
在第一个方面的一个实施方案中,所述C6-20的芳基或取代芳基优选为C6-15的芳基或取代芳基。
在第一方面的一个实施方案中,所述C1-6的烷基优选为C1-3的烷基。
在第一个方面的一个实施方案中,所述C1-6的烷氧基优选为C1-3的烷氧基。
在第一个方面的一个实施方案中,本发明所述的烷基包括,但不限于:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基。更优选地,本发明所述的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或正己基。
在第一个方面的一个实施方案中,本发明所述的环烷基为包括,但不限于:环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更优选地,本发明所述的环烷基为环丙基、环戊基或环己基。
在第一个方面的一个实施方案中,本发明所述的直链或带有支链或被芳基取代的烯基包括,但不限于:乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、环戊烯基、环己烯基、苯乙烯基、烷氧基取代的苯乙烯基、硝基取代的苯乙烯基和卤代苯乙烯基。更优选地,本发明所述的烯基为乙烯基、丙烯基、烯丙基、苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-硝基苯乙烯基、4-氟苯乙烯基、4-氯苯乙烯基、或4-溴苯乙烯基。
在第一个方面的一个实施方案中,本发明所述的芳基包括,但不限于:符合休克尔规则的苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基和联萘基。更优选地,本发明所述的芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基。
在第一个方面的一个实施方案中,本发明所述的杂芳基包括,但不限于:噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基。更优选地,本发明所述的杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡啶基、吲哚基或喹啉基。
在第一个方面的一个实施方案中,本发明所述的C1-6的烷基包括,但不限于:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、和正己基。
在第一个方面的一个实施方案中,本发明所述的C1-6的烷氧基包括,但不限于:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、和正己氧基。
在第二个方面中,本发明提供一种手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基-2,5-二氢吡咯类化合物或2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-烷基-2,5-二氢吡咯类化合物的制备方法,关键反应是在手性磷酸催化下,炔酮作为亲1,3-偶极体和醛与2-氨基丙二酸二酯原位生成的亚胺发生1,3-偶极环加成反应,包括如下步骤:
将式2所示的炔酮与式3所示的醛、式4所示的2-氨基丙二酸二酯以及分子筛在式1所示的手性磷酸催化下,在有机溶剂中进行反应,反应温度为-40~80℃,反应时间为12~84小时,优选的反应温度为-20~50℃,优选的反应时间为24~72小时,更优选的反应温度为-10~30℃,更优选的反应时间为30~48小时,然后从反应体系中分离出式5所示的目标产物——手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯类化合物;反应通式如下:
R和R1的定义同上;
其中炔酮、醛与2-氨基丙二酸二乙酯的摩尔比为:10∶2∶1~1∶4∶4(R1为烷基时)或5∶2∶1~1∶5∶5(R1为芳基或取代芳基或杂芳基或取代杂芳基时)优选的摩尔比为:5∶1.2∶1~1.2∶1∶1(R1为烷基时)或2.5∶2∶1~1∶4∶4(R1为芳基或取代芳基或杂芳基或取代杂芳基时);更优选的摩尔比为:5∶1.2∶1(R1为烷基时)或2.5∶2∶1(R1为芳基或取代芳基或杂芳基或取代杂芳基时)手性磷酸催化剂的用量为2-氨基丙二酸二乙酯的10~35mol%。
在第二方面的一个实施方案中,所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯或苯;更优选的有机溶剂为甲苯。
在第二方面的一个实施方案中,对于0.1mmol的反应(2-氨基内二酸二乙酯的物质的量为0.1mmol),分子筛的用量为100mg,甲苯的用量为1mL。
所述2-氨基丙二酸二乙酯可采用文献J.Am.Chem.Soc.2008,130,5652报道的方法从2-氨基丙二酸二乙酯的盐酸盐制备;
所述炔酮可采用文献J.Am.Chem.Soc.2010,132,1512报道的方法制备;
所述手性磷酸催化剂可采用文献Chem.Commun.2010,1275报道的方法制备。
上述的反应中,所得到的手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基-2,5-二氢吡咯类化合物5或2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-烷基-2,5-二氢吡咯类化合物5的对映异构体过量的百分比(ee)可以达到61~>99%。
具体实验结果列表如下:
表1 本发明中手性2,5-二氢吡咯类化合物的合成
本发明的手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯类化合物,通过MTT法测试了部分化合物对MCF7乳腺癌细胞的细胞毒活性,结果见表2。结果表明,本发明合成的化合物对MCF7乳腺癌细胞有一定的细胞毒活性。其中,活性最强的为化合物5aa,IC50仅为166.92μg/mL。
表2 本发明中的化合物的细胞毒活性
本发明制备的手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基-2,5-二氢吡咯类化合物或2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-烷基-2,5-二氢吡咯类化合物,为一种潜在的生物活性分子骨架。此外,本发明对该类化合物进行了初步的生物活性测试,结果显示其对MCF7乳腺癌细胞具有一定的细胞毒活性。
本发明制备手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基-2,5-二氢吡咯类化合物或2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-烷基-2,5-二氢吡咯类化合物的方法,是一类有机小分子催化下的不对称多组分反应,从非手性的原料出发,一步构建出手性的2,5-二氢吡咯环结构,操作简便、反应条件温和、原料经济易得,且制备得到的2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯类化合物光学纯度高(ee值高达>99%)。本发明制备得到的手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯类化合物,有望在不对称合成以及医药研发领域得到广泛应用。
在第三个方面,本发明还提供本发明制备的手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯类化合物用于制备治疗乳腺癌的药物的应用。在一个实施方案中,所述化合物为上述表2中列举的化合物:5aa、5ab、5ac、5af、5ao、5cd、5al、5ca、5aq、5bb、5bc。在一个实施方案中,所述乳腺癌是MCF7乳腺癌。
在第四个方面,本发明还提供一种用于治疗乳腺癌的药物,其包含本发明制备的手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯类化合物作为活性成分。在一个实施方案中,所述化合物为上述表2中列举的化合物:5aa、5ab、5ac、5af、5ao、5cd、5al、5ca、5aq、5bb、5bc。在一个实施方案中,所述乳腺癌是MCF7乳腺癌。
具体实施方式
通过下述实施例将有利于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例中,反应的产率指的是分离收率,ee指的是反应的対映异构体过量的百分比。
在实施例中使用的试剂,如无另外指出,均购自天津阿法爱莎(AlfaAesar)公司及成都爱斯特医药技术有限公司。在实施例中使用的溶剂,如无另外指出,均购自西陇化工股份有限公司。在实施例中使用的薄层层析硅胶H,如无另外指出,均购自青岛海洋化工公司。
实施例1
将0.12mmol的4-硝基苯甲醛、0.1mmol的2-氨基丙二酸二乙酯、0.01mmol的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂、100mg分子筛(购自天津阿法爱莎公司)装入10mL玻璃反应试管中,加入1mL甲苯,室温下先搅拌10分钟(600rpm/min),然后冷至-10℃,再加入0.5mmol的3-丁炔-2-酮,在-10℃反应30小时。
然后,向装有反应混合物的试管中加入4mL乙酸乙酯,稀释反应混合物。在塞有棉花的玻璃漏斗上铺上一层薄层层析硅胶H,用水泵抽紧硅胶后,再将试管中的反应混合物倒入漏斗中,抽滤滤去分子筛,包括分子筛在内的薄层层析硅胶留在漏斗中成为滤饼。接着,用15mL乙酸乙酯分三次洗涤抽滤滤饼后,向滤液中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。将加入饱和碳酸氢钠溶液的滤液用20mL乙酸乙酯分两次萃取,合并有机相,再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相,分液后用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、减压旋干溶剂后,用2mL二氯甲烷溶解残留物。在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,将上述溶解的残留物用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5aa,产率73%,ee 98%。其绝对构型通过重结晶后晶体(ee>99%)的单晶X射线衍射(用牛津衍射公司的Gemimi S Ultra四圆单晶衍射仪在室温下测定)确定为(S)-型,下述实施例中的其余化合物的绝对构型以此类推。
化合物5aa的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:yellowsolid;m.p.125-126℃;[α]D 20=+178.4(c0.5,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.14(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.51(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.81(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.51(s,1H,CH),4.37-4.25(m,4H,2CH2),3.61(s,1H,NH),2.31(s,1H,CH3),1.33(t,J=7.2Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):193.9,169.1,169.0,149.3,147.4,147.3,136.1,128.8,123.6,79.3,67.2,63.0,62.7,27.6,14.1;IR(KBr):γ3355,3081,2963,2924,1732,1682,1518,1348,1283,1228,1110,1039,854,704,593;ESIFTMS exact mass calcd for(C18H20N2O7+H)+requires m/z 377.1349,foundm/z 377.1365;Enantiomeric excess:98%,determined by HPLC(DaicelChirapak OD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=5.80min(major),tR=7.69min(minor)。
实施例2
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为3-硝基苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1(体积比),得到产品5ab,产率88%,ee92%。
化合物5ab的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+249.2(c 0.3,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.21(t,J=8.0Hz,1H,ArH),8.10-8.07(m,1H,ArH),7.69(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.45(t,J=8.0Hz,1H,ArH),6.82(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.52(d,J=1.6Hz,1H,CH),4.38-4.26(m,4H,2CH2),3.64(s,1H,NH),2.32(s,3H,CH3),1.34(q,J=7.2Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.0,169.1,169.0,148.4,147.2,144.4,136.3,134.3,129.1,122.8,122.7,79.2,67.1,63.0,62.8,27.6,14.1,14.0;IR(KBr):γ3360,3089,2923,2851,1731,1680,1530,1460,1348,1224,1111,1040,856,738,699,602;ESI FTMS exact mass calcd for(C18H20N2O7+H)+ requires m/z 377.1349,found m/z 377.1356;Enantiomeric excess:92%,determined by HPLC(DaicelChirapak OD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=5.64min(major),tR=6.56min(minor)。
实施例3
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为2-硝基苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1(体积比),得到产品5ac,产率87%,ee90%。
化合物5ac的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:yellowoil;[α]D 20=+364.4(c 0.4,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.83(dd,J1=8.0Hz,J2=1.2Hz,1H,ArH),7.50(dt,J1=8.2Hz,J2=1.2Hz,1H,ArH),7.39-7.33(m,2H,ArH),6.85(d,J=2.0Hz,1H,=CH),6.08(dd,J1=6.4Hz,J2=2.0Hz,1H,CH),4.38-4.20(m,4H,2CH2),3.91(d,J=6.4Hz,1H,NH),2.31(s,3H,CH3),1.33(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.29(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):193.8,169.0,168.9,149.4,146.9,136.8,136.7,132.9,129.4,128.2,124.2,79.0,63.0,62.4,62.0,27.3,14.1,14.0;IR(KBr):γ3362,3082,2961,2927,1732,1682,1529,1465,1355,1282,1229,1119,1074,1040,852,743,602;ESI FTMS exact mass calcd for(C18H20N2O7+H)+ requires m/z 377.1349,found m/z 377.1329.Enantiomericexcess:90%,determined by HPLC (Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=5.97min(minor),tR=9.25min(major)。
实施例4
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为4-氟苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5ac,产率97%,ee78%。
化合物5ad的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorlessoil;[α]D 20=+170.4(c 0.2,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.27-7.24(m,2H,ArH),6.97(dt,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz,2H,ArH),6.76(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.39(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.33-4.26(m,4H,2CH2),3.43(s,1H,NH),2.27(s,3H,CH3),1.31(dt,J1=7.2Hz,J2=1.6Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.2,169.4,169.2,163.5,161.1,147.9,137.6,137.6,135.3,129.3,129.3,115.4,115.2,79.0,67.4,62.7,62.6,27.8,14.0,14.0;IR(KBr):γ3358,3074,2961,2931,1732,1628,1605,1510,1367,1281,1224,1119,1038,838,747;ESI FTMS exact mass calcdfor(C18H20FNO5+H)+ requires m/z 350.1404,found m/z 350.1411.Enantiomeric excess:78%,determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=6.01min(major),tR=7.08min(minor)。
实施例5
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为4-溴苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5ae,产率74%,ee82%。
化合物5ae的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorlessoil;[α]D 20=+158.1(c 0.5,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.41(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.17(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.76(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.36(s,1H,CH),4.33-4.26(m,4H,2CH2),3.45(s,1H,NH),2.27(s,3H,CH3),1.31(dt,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.1,169.3,169.1,147.7,140.9,135.5,131.5,129.4,121.7,79.1,67.5,62.7,62.6,27.8,14.0,14.0;IR(KBr):γ3357,3088,2981,2922,1735,1683,1366,1274,1231,1109,1011,857;ESI FTMS exact mass calcdfor (C18H20BrNO5+H)+requires m/z 410.0603,found m/z 410.0611.Enantiomeric excess:82%,determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=6.34min(major),tR=7.97min(minor)。
实施例6
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为4-氰基苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5af,产率71%,ee94%。
化合物5af的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:paleyellow solid;[α]D 20=+215.0(c 0.3,CHCl3);m.p.90-92℃;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.57(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.44(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.79(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.45(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.36-4.24(m,4H,2CH2),3.58(s,1H,NH),2.30(s,3H,CH3),1.32(t,J=7.2Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.0,169.1,169.0,147.3,147.3,136.0,132.2,128.6,118.9,111.5,79.2,67.5,62.9,62.6,27.6,14.1,14.0;IR(KBr):γ3356,3090,2982,2922,2227,1735,1681,1368,1278,1232,1111,1038,855,565;ESI FTMS exact mass calcd for(C19H20N2O5+H)+requires m/z 357.1451,found m/z 357.1458.Enantiomeric excess:94%,determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=11.36min(major ),tR=16.13min(minor)。
实施例7
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为2-溴苯甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.02mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5ag,产率62%,ee86%。
化合物5ag的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(2-溴苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorlessoil;[α]D 20=+117.4(c 0.2,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.48-7.45(m,1H,ArH),7.15(dt,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,ArH),7.03-6.99(m,2H,ArH),6.80(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.84(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.25-4.15(m,4H,2CH2),3.53(s,1H,NH),2.22(s,3H,CH3),1.25(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.19(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):192.8,168.2,146.4,139.9,135.4,131.9,129.9,128.1,126.8,123.2,77.9,65.5,61.8,61.4,28.7,13.0,12.9;IR(KBr):γ3352,3062,2983,2928,1735,1628,1470,1367,1278,1231,1108,1026,856,751;ESI FTMSexact mass calcd for(C18H20BrNO5+H)+requires m/z 410.0603,found m/z410.0593.Enantiomeric excess:86%,determined by HPLC(Daicel ChirapakOD-H,hexane/isopropanol=95/5,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=10.45min(minor),tR=11.23min(major)。
实施例8
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为4-甲磺酰基苯甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.02mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯3∶1(体积比),得到产品5ah,产率54%,ee97%。
化合物5ah的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+181.4(c 0.3,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.86(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.53(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.80(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.49(s,1H,CH),4.38-4.25(m,4H,2CH2),3.60(s,1H,NH),3.02(s,3H,CH3),2.31(s,3H,CH3),1.32(t,J=7.2Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.0,169.1,168.9,148.3,147.4,139.6,136.1,128.9,127.5,79.3,67.3,63.0,62.6,44.5,27.6,14.0;IR(KBr):γ3354,3088,2983,2929,1732,1679,1410,1370,1305,1228,1148,1038,957,855,769,545;ESI FTMS exact mass calcd for(C19H23NO7S+H)+requires m/z410.1273,found m/z 410.1248.Enantiomeric excess:97%,determined byHPLC(Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=10.83min(major),tR=12.38min(minor)。
实施例9
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为苯甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.02mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5ai,产率81%,ee79%。
化合物5ai的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-苯基-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+122.2(c 0.1,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.31-7.23(m,5H,ArH),6.78(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.39(d,J=1.6Hz,1H,CH),4.33-4.24(m,4H,2CH2),3.41(s,1H,NH),2.26(s,3H,CH3),1.31(dt,J1=7.2Hz,J2=0.4Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.3,169.5,169.2,148.0,141.7,135.3,128.5,127.8,127.6,79.2,68.3,62.6,62.5,27.9,14.0,14.0;IR(KBr):γ3356,3062,2981,2928,1731,1682,1456,1367,1229,1111,1030,857,700;ESI FTMS exact mass calcd for(C18H21NO5+H)+ requires m/z 332.1498,found m/z 332.1485.Enantiomericexcess:79%,determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=95/5,flow rate 0.5mL/min,T=30℃,254nm):tR=17.80min(major),tR=19.56min(minor)。
实施例10
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为2-萘甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.02mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯9∶1(体积比),得到产品5aj,产率64%,ee84%。
化合物5aj的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(2-萘基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+150.0(c 0.1,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.81-7.76(m,4H,ArH),7.47-7.41(m,2H,ArH),7.36(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H,ArH),6.83(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.57(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.36-4.26(m,4H,2CH2),3.51(s,1H,NH),2.26(s,3H,CH3),1.32(dt,J1=7.2Hz,J2=0.8Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.3,169.5,169.2,147.9,138.9,135.4,133.3,133.1,128.4,128.1,127.6,127.0,126.0,125.9,125.2,79.2,68.3,62.7,62.6,27.9,14.1;IR(KBr):γ3361,3055,2981,2927,1734,1681,1367,1273,1230,1190,1036,856,820,755,479;ESI FTMS exact mass calcd for(C22H23NO5+H)+ requires m/z 382.1655,foundm/z 382.1640.Enantiomeric excess:84%,determined by HPLC(DaicelChirapak IC-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=28.36min(minor),tR=30.34min(major)。
实施例11
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为3,4-二氯苯甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.02mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5ak,产率68%,ee93%。
化合物5ak的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(3,4-二氯苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+126.1(c 0.2,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.41(d,J=2.0Hz,1H,ArH),7.34(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.16(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H,ArH),6.77(d,J=1.6Hz,1H,=CH),5.36(d,J=1.6Hz,1H,CH),4.35-4.24(m,4H,2CH2),3.52(s,1H,NH),2.30(s,3H,CH3),1.32(q,J=6.8Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.0,169.2,169.0,147.4,142.3,135.8,132.4,131.6,130.2,129.7,127.3,79.1,66.9,62.9,62.7,27.7,14.0;IR(KBr):γ3357,3090,2983,2937,1737,1682,1466,1367,1277,1235,1111,1032,858,674,852;ESI FTMS exact mass calcd for(C18H19C12NO5+H)+ requires m/z 399.0640,found m/z 399.0640.Enantiomericexcess:93%,determined by HPLC (Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=6.29min(major),tR=8.18min(minor)。
实施例12
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为4-甲基苯甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.035mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5al,产率47%,ee83%。
化合物5al的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+135.1(c 0.4,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.15(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.10(d,J=8.0Hz,2H,ArH),6.77(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.35(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.33-4.24(m,4H,2CH2),3.37(s,1H,NH),2.30(s,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3),1.30(dt,J1=7.2Hz,J2=2.0Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.4,169.5,169.2,148.0,138.7,137.5,135.2,129.2,127.5,79.1,68.0,62.6,62.5,28.0,21.1,14.0;IR(KBr):γ3356,3091,2981,2924,1735,1683,1367,1271,1230,1110,1033,856,820,599,544;ESI FTMS exact mass calcd for(C19H23NO5+H)+ requires m/z 346.1654,found m/z 346.1649.Enantiomericexcess:83%,determined by HpLC (Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=95/5,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=7.99min(major),tR=9.17min(minor)。
实施例13
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为4-甲氧基苯甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.03mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1(体积比),得到产品5am,产率50%,ee84%。
化合物5am的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+147.8(c 0.4,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.18(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.82(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.75(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.35(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.33-4.24(m,4H,2CH2),3.77(s,3H,OCH3),3.35(s,1H,NH),2.25(s,3H,CH3),1.30(dt,J1=7.2Hz,J2=3.2Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.4,169.5,169.2,159.2,148.0,135.0,133.8,128.7,113.9,79.0,67.7,62.6,62.5,55.2,28.0,14.0;IR(KBr):γ3355,3078,2963,2924,2852,1735,1679,1609,1513,1463,1366,1231,1174,1109,1031,834;ESI FTMS exact mass calcd for(C19H23NO6)+requires m/z 361.1525,found m/z 361.1503.Enantiomericexcess:84%,determined by HPLC (Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=95/5,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=13.12min(major),tR=15.20min(minor)。
实施例14
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为3-甲氧基苯甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.035mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯7∶1(体积比),得到产品5an,产率36%,ee85%。
化合物5an的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+189.8(c 0.1,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.20(t,J=8.0Hz,1H,ArH),6.87-6.82(m,2H,ArH),6.80-6.75(m,2H,ArH and=CH),5.36(d,J=1.6Hz,1H,CH),4.33-4.24(m,4H,2CH2),3.77(s,3H,OCH3),3.40(s,1H,NH),2.26(s,3H,CH3),1.30(t,J=7.2Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.3,169.5,169.1,159.8,147.9,143.2,135.3,129.5,120.0,113.4,113.2,79.2,68.2,62.6,62.5,55.2,27.9,14.0,14.0;IR(KBr):γ3355,3085,2961,2921,1737,1682,1601,1466,1367,1277,1231,1159,1041,858,765,701,596;ESI FTMS exactmass calcd for(C19H23NO6)+ requires m/z 361.1525,found m/z 361.1492.Enantiomeric excess:85%,determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=95/5,flow rate 0.5mL/min,T=30℃,254nm):tR=24.92min(major),tR=26.93min(minor)。
实施例15
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为噻吩-2-甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.035mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5ao,产率62%,ee74%。
化合物5ao的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:co1orlessoil;[α]D 20=+192.3(c 0.03,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.17(dd,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Thiophene-H),7.01(dt,J1=3.6Hz,J2=0.4Hz,1H,Thiophene-H),6.91(dd,J1=4.8Hz,J2=3.6Hz,1H,Thiophene-H),6.74(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.72(s,1H,CH),4.33-4.24(m,4H,2CH2),3.53(s,1H,NH),2.32(s,3H,CH3),1.31(dt,J1=7.2Hz,J2=2.8Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.2,169.2,168.7,147.2,146.1,135.1,126.9,125.5,125.0,78.8,63.0,62.7,62.6,27.8,14.1,14.0;IR(KBr):γ3361,3091,2982,2934,1735,1682,1272,1230,1109,1040,855,706;ESI FTMS exact mass calcd for(C16H19NO5S+H)+ requires m/z 338.1062,found m/z 338.1077.Enantiomeric excess:74%,determined by HPLC(DaicelChirapak OD-H,hexane/isopropanol=95/5,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=10.14min(major),tR=11.62min(minor)。
实施例16
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为呋喃-2-甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.035mmol,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯7∶1(体积比),得到产品5ap,产率50%,ee61%。
化合物5ap的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(2-呋喃基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorlessoil;[α]D 20=+63.2(c 0.2,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.28(dd,J1=2.0Hz,J2=0.8Hz,1H,Furan-H),6.83(d,J=2.0Hz,1H,Furan-H),6.28(dd,J1=3.2Hz,J2=1.6Hz,1H,Furan-H),6.19(d,J=2.8Hz,1H,=CH),5.44(s,1H,CH),4.32-4.23(m,4H,2CH2),3.37(s,1H,NH),2.34(s,3H,CH3),1.29(dt,J1=7.2Hz,J2=4.0Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.0,169.1,168.7,153.6,145.0,142.1,136.5,110.5,107.3,79.0,62.6,62.6,61.1,27.6,14.0,14.0;IR(KBr):γ3352,3093,2961,2926,1735,1683,1367,1277,1231,1112,1032,856,744,599;ESI FTMSexact mass calcd for(C16H19NO6)+requires m/z 321.1212,found m/z 321.1198.Enantiomeric excess:61%,determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=95/5,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=11.72min(major),tR=13.48min(minor)。
实施例17
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为4-甲氧基肉桂醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.03mmol,反应时间为48小时,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1(体积比),得到产品5aq,产率24%,ee86%。
化合物5aq的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-(4-甲氧苯乙烯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:yellow oil;[α]D 20=+15.3(c 0.1,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.28(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.81(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.67(d,J=2.0Hz,1H,=CH),6.61(d,J=16.0Hz,1H,=CH),5.98(dd,J1=16.0Hz,J2=7.6Hz,1H,=CH),4.98(d,J=7.6Hz,1H,CH),4.35-4.23(m,4H,2CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.19(s,1H,NH),2.36(s,3H,CH3),1.30(q,J=7.2Hz,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):194.5,169.6,169.3,159.3,147.3,135.1,131.4,129.5,127.8,126.8,113.9,78.9,66.4,62.6,62.5,55.3,27.8,14.1,14.0;IR(KBr):γ3349,2959,2925,1736,1680,1605,1512,1366,1251,1174,1030,853;ESI FTMS exact mass calcd for(C21H25NO6-2H)+requires m/z 385.1525,found m/z 385.1500.Enantiomeric excess:86%,determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=8.82min(major),tR=10.33min(minor)。
实施例18
采用与实施例1相同的方法,其中:采用的醛为环己基甲醛,采用的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂为0.03mmol,反应时间为72小时,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比),得到产品5ar,产率31%,ee66%。
化合物5ar的表征数据:
(R)-4-乙酰基-5-环己基-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+105.0(c 0.04,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):6.61(d,J=2.0Hz,1H,=CH),4.35(s,1H,CH),4.30-4.21(m,4H,2CH2),3.09(s,1H,NH),2.38(s,3H,CH3),1.87-1.62(m,4H,2CH2),1.29(dt,J1=7.2Hz,J2=3.2Hz,6H,2CH3),1.26-1.01(m,7H,CH and 3CH2);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):195.4,169.8,169.4,147.3,135.9,78.8,69.0,62.6,62.0,40.0,30.6,27.8,26.6,26.3,26.0,25.7,14.0;IR(KBr):γ3366,3093,2982,2926,1736,1679,1449,1367,1228,1111,1035,856,604;ESI FTMS exact masscalcd for(C18H27NO5+H)+requires m/z 338.1968,found m/z 338.1983.Enantiomeric excess:66%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IC-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=4.77min(minor),tR=5.49min(major)。
实施例19
将0.2mmol的4-硝基苯甲醛、0.25mmol的1-苯基-2-丙炔-1-酮、0.01mmol的式1所示的(R)-型手性磷酸催化剂、100mg分子筛(购自天津阿法爱莎公司)装入10mL玻璃反应试管中,加入0.5mL甲苯,再加入0.1mmol的2-氨基丙二酸二乙酯及另外0.5mL甲苯,在25℃反应36小时。
然后,向装有反应混合物的试管中加入4mL乙酸乙酯,稀释反应混合物。在塞有棉花的玻璃漏斗上铺上一层薄层层析硅胶,用水泵抽紧硅胶后,再将试管中的反应混合物倒入漏斗中,抽滤滤去分子筛,包括分子筛在内的薄层层析硅胶留在漏斗中成为滤饼。接着,用15mL乙酸乙酯分三次洗涤抽滤滤饼后,向滤液中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。将加入饱和碳酸氢钠溶液的滤液用20mL乙酸乙酯分两次萃取,合并有机相,再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相,分液后用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、减压旋干溶剂后,用2mL二氯甲烷溶解残留物。在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,将上述溶解的残留物用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5ba,产率69%,ee>99%。
化合物5ba的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+88.2(c 2.3,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.13(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.79(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,2H,ArH),7.63(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.57(tt,J1=7.6Hz,J2=1.6Hz,1H,ArH),7.44(t,J=7.6Hz,2H,ArH),6.53(d,J=2.4Hz,1H,=CH),5.83(d,J=1.2Hz,1H,CH),4.44-4.19(m,4H,2CH2),3.78(s,1H,NH),1.37(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.29(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):190.7,169.2,169.1,148.9,147.5,145.9,137.0,135.5,133.5,129.2,128.7,123.7,79.6,68.1,63.0,62.6,14.1,14.0;IR(KBr):γ3356,3084,2982,2927,1733,1654,1522,1344,1273,1237,1176,1042,856,722,697,638;ESI FTMS exact mass calcd for(C23H22N2O7+H)+ requires m/z 439.1505,found m/z 439.1516;Enantiomeric excess:>99%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=11.44min(major),tR=25.60min(minor)。
实施例20
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为3-硝基苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯9∶1(体积比),得到产品5bb,产率57%,ee>99%。
化合物5bb的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:yellow solid;m.p.123-125℃;[α]D 20=+64.0(c 0.3,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.37(s,1H,ArH),8.05(dd,J1=8.0Hz,J2=1.2Hz,1H,ArH),7.82-7.76(m,3H,ArH),7.56(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.47-7.40(m,3H,ArH),6.55(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.84(s,1H,CH),4.45-4.21(m,4H,2CH2),3.82(s,1H,NH),1.40(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.29(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):190.8,169.2,169.1,148.5,145.8,144.0,137.1,135.7,134.1,133.4,129.2,128.7,122.7,79.6,68.0,63.0,62.7,14.1,14.0;IR(KBr):γ3359,3080,2982,2929,1735,1654,1529,1447,1349,1273,1238,1179,1042,855,724;ESI FTMS exact mass calcd for(C23H22N2O7+H)+ requires m/z 439.1505,found m/z 439.1516;Enantiomericexcess:>99%,determined by HPLC (Daicel Chirapak AD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=11.17min(major),tR=13.44min(minor)。
实施例21
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为2-硝基苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5bc,产率80%,ee91%。
化合物5bc的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+143.6(c 0.7,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.86(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.79(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.61-7.55(m,2H,ArH),7.52-7.43(m,3H,ArH),7.33(t,J=7.6Hz,1H,ArH),6.64(d,J=1.6Hz,1H,=CH),6.29(d,J=1.48Hz,1H,CH),4.39-4.21(m,4H,2CH2),4.02(s,1H,NH),1.34-1.27(m,6H,2CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):190.4,169.1,168.9,149.6,145.4,137.1,136.8,136.2,133.3,133.0,129.8,129.2,128.7,128.4,124.3,79.3,63.6,62.9,62.4,14.1,14.0;IR(KBr):γ3352,3067,2979,2933,1735,1654,1528,1345,1277,1238,1041,858,725,704;ESI FTMS exact mass calcd for(C23H22N2O7+H)+ requires m/z439.1505,found m/z 439.1518;Enantiomeric excess:91%,determined byHPLC(Daicel Chirapak AD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=6.62min(minor ),tR=8.99min(major)。
实施例22
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-溴苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯9∶1(体积比),得到产品5bd,产率79%,ee99%。
化合物5bd的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+59.6(c 0.4,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.80(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.58-7.53(m,1H,ArH),7.44(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.39(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.30(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.47(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.68(d,J=3.6Hz,1H,CH),4.40-4.19(m,4H,2CH2),3.66(d,J=5.2Hz,1H,NH),1.35(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.27(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):191.0,169.4,169.3,146.4,140.6,137.2,134.8,134.1,133.3,131.6,130.1,129.4,129.3,128.7,128.6,121.7,79.5,68.4,62.8,62.5,14.1,14.0;IR(KBr):γ3356,3062,2981,2932,1734,1657,1597,1447,1239,1178,1011,857,728;ESI FTMS exactmass calcd for(C23H22BrNO5+H)+ requires m/z 472.0760,found m/z 472.0772;Enantiomeric excess:99%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=7.71min(major),tR=10.36min(minor)。
实施例23
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-氰基苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5be,产率78%,ee98%。
化合物5be的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+83.7(c 0.7,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.79(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.59-7.54(m,5H,ArH),7.44(t,J=7.8Hz,2H,ArH),6.51(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.76(s,1H,CH),4.42-4.19(m,4H,2CH2),3.75(s,1H,NH),1.36(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.28(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):190.7,169.3,169.1,146.9,145.9,137.0,135.4,133.5,132.3,129.2,128.7,128.5,118.8,111.5,79.6,68.4,62.9,62.5,14.1,14.0;IR(KBr):γ3355,3066,2982,2927,2228,1735,1654,1274,1239,1044,856,713;ESI FTMS exact mass calcd for(C24H22N2O5+H)+requires m/z 419.1607,found m/z 419.1621;Enantiomeric excess:98%,determined by HPLC(Daicel Chirapak OD-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=10.03min(minor),tR=11.25min(major)。
实施例24
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比),得到产品5bf,产率76%,ee97%。
化合物5bf的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+39.3(c 0.5,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.82(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.57-7.51(m,1H,ArH),7.46-7.38(m,4H,ArH),7.29-7.24(m,2H,ArH),7.21-7.16(m,1H,ArH),6.48(d,J=2.4Hz,1H,=CH),5.71(s,1H,CH),4.40-4.20(m,4H,2CH2),3.63(s,1H,NH),1.34(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.27(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):191.1,169.5,169.5,146.9,141.4,137.3,134.6,133.1,129.3,128.5,127.8,127.6,79.6,69.1,62.6,62.4,14.1,14.0;IR(KBr):γ3355,3066,2983,1732,0656,1447,1276,1235,1031,856,699;ESI FTMS exact masscalcd for(C23H23NO5+H)+ requires m/z 394.1655,found m/z 394.1664;Enantiomeric excess:97%,determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H,hexane/isopropanol=95/5,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=25.77min(minor),tR=27.69min(major)。
实施例25
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为2-萘甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比),得到产品5bg,产率43%,ee98%。
化合物5bg的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(2-萘基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorlessoil;[α]D 20=+112.1(c 0.3,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.87-7.72(m,6H,ArH),7.54(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H,ArH),7.52-7.48(m,1H,ArH),7.43-7.36(m,4H,ArH),6.52(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.89(s,1H,CH),4.43-4.21(m,4H,2CH2),3.74(s,1H,NH),1.36(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.28(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):191.1,169.5,169.5,146.8,138.7,137.3,134.6,133.3,133.2,133.1,129.3,128.5,128.4,128.1,127.6,127.0,126.0,125.8,125.2,79.6,69.3,62.7,62.4,14.1,14.0;IR(KBr):γ3353,3056,2980,2929,1732,1655,1597,1448,1270,1236,1175,1039,856,755,696,479;ESI FTMS exact mass calcdfor (C27H25NO5+H)+requires m/z 444.1811,found m/z 444.1823;Enantiomeric excess:98%,determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=13.98min(minor),tR=17.34min(major)。
实施例26
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-甲氧基苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5bh,产率73%,ee94%。
化合物5bh的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:yellow oil;[α]D 20=+59.4(c 0.5,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.82(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.54(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.43(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.31(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.80(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.45(d,J=2.4Hz,1H,=CH),5.66(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.40-4.19(m,4H,2CH2),3.73(s,3H,OCH3),3.57(s,1H,NH),1.34(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.27(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):191.2,169.6,169.5,159.2,146.9,137.4,134.3,133.5,133.1,129.3,128.7,128.5,113.9,79.4,68.6,62.6,62.4,55.2,14.1,14.0;IR(KBr):γ3356,3062,2978,2930,1734,1657,1511,1448,1335,1240,1036,856,711;ESI FTMS exactmass calcd for(C24H25NO6+H)+ requires m/z 424.1760,found m/z 424.1772;Enantiomeric excess:94%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=8.34min(major),tR=10.42min(minor)。
实施例27
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为3-甲氧基苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比),得到产品5bi,产率80%,ee86%。
化合物5bi的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:yellow oil;[α]D 20=+45.8(c 0.6,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.83(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.54(dt,J1=7.6Hz,J2=1.2Hz,1H,ArH),7.43(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.18(t,J=8.4Hz,1H,ArH),7.00-6.95(m,2H,ArH),6.75-6.71(m,1H,ArH),6.47(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.68(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.39-4.20(m,4H,2CH2),3.74(s,3H,CH3),3.63(s,1H,NH),1.34(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.27(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):191.1,169.5,159.8,146.8,143.0,137.3,134.5,133.1,129.5,129.3,128.5,119.9,113.5,113.1,79.6,69.1,62.6,62.4,55.1,14.1,14.0;IR(KBr):γ3357,3060,2981,2937,1733,1657,1597,1448,1279,1236,1172,1045,855,697;ESI FTMS exact mass calcd for(C24H25NO6+H)+ requires m/z424.1760,found m/z 424.1774;Enantiomeric excess:86%,determined byHPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=13.97min(minor),tR=15.88min(major)。
实施例28
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-甲基苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比),得到产品5bj,产率77%,ee84%。
化合物5bj的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+45.1(c 0.7,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.82(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.54(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.43(t,J=7.2Hz,2H,ArH),7.27(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.07(d,J=8.0Hz,2H,ArH),6.47(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.66(d,J=1.6Hz,1H,CH),4.40-4.20(m,4H,2CH2),3.57(s,1H,NH),2.25(s,3H,CH3),1.34(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.27(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):191.2,169.6,169.5,146.9,138.4,137.4,134.5,133.1,129.3,129.2,128.5,127.5,79.5,68.9,62.6,62.4,21.1,14.1,14.0;IR(KBf):γ3359,3056,2980,2926,1734,1654,1447,1336,1276,1236,1174,1039,856,709;ESI FTMS exactmass calcd for(C24H25NO5+H)+requires m/z 408.1811,found m/z 408.1822;Enantiomeric excess:84%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=10.80min(major),tR=13.45min(minor)。
实施例29
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为3,4-二氯苯甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比),得到产品5bk,产率67%,ee>99%。
化合物5bk的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(3,4-二氯苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+59.8(c 0.6,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.82-7.78(m,2H,ArH),7.60-7.55(m,2H,ArH),7.45(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.33(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.27(dd,J1=8.0Hz,J2=2.0Hz,1H,ArH),6.48(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.68(dd,J1=6.0Hz,J2=2.0Hz,1H,CH),4.42-4.19(m,4H,2CH2),3.70(d,J=6.0Hz,1H,NH),1.37(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.28(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):190.8,169.3,169.2,146.0,141.9,137.1,135.2,133.4,132.5,131.6,130.3,129.7,129.3,128.7,127.1,79.5,67.8,62.9,62.5,14.1,14.0;IR(KBr):γ3359,3061,2983,2934,1733,1654,1467,1274,1235,1031,857,701;ESI FTMS exact mass calcd for(C23H21Cl2NO5+H)+requires m/z462.0875,found m/z 462.0886;Enantiomeric excess:>99%,determined byHPLC(Daicel Chirapak AD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=7.78min(major),tR=10.30min(minor).
实施例30
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为噻吩-2-甲醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比),得到产品5bl,产率82%,ee86%。
化合物5bl的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+10.8(c 0.6,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.86(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,2H,ArH),7.59-7.54(m,1H,ArH),7.45(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.14(dd,J1=5.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Thiophene-H),7.04-7.02(m,1H,Thiophene-H),6.87(dd,J1=5.2Hz,J2=3.2Hz,1H,Thiophene-H),6.45(d,J=2.0Hz,1H,=CH),6.04(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.39-4.19(m,4H,2CH2),3.77(s,1H,NH),1.36(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.27(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):191.0,169.2,169.0,146.1,146.0,137.3,134.4,133.2,129.4,128.5,126.9,125.2,125.0,79.2,64.3,62.7,62.4,14.1,14.0;IR(KBr):γ3359,3067,2983,2933,1735,1654,1447,1277,1237,1174,1040,854,699;ESI FTMS exactmass calcd for(C21H21NO5S+H)+ requires m/z 400.1219,found m/z 400.1227;Enantiomeric excess:86%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=7.03min(major),tR=7.86min(minor)。
实施例31
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为异丁醛,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯14∶1(体积比),得到产品5bm,产率41%,ee81%。
化合物5bm的表征数据:
(R)-4-苯甲酰基-5-异丙基-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=-18.7(c 0.3,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.93(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.62-7.57(m,1H,ArH),7.49(t,J=7.6Hz,2H,ArH),6.36(d,J=2.0Hz,1H,=CH),4.66(dd,J1=2.8Hz,J2=2.0Hz,1H,CH),4.34-4.15(m,4H,2CH2),3.21(s,1H,NH),2.12-2.02(m,1H,CH),1.33(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.24(t,J=7.2Hz,3H,CH3),0.97(d,J=6.8Hz,3H,CH3),0.76(d,J=6.8Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):192.0,169.8,169.6,146.4,137.5,135.7,133.1,129.5,128.6,79.1,70.4,62.5,62.0,30.3,20.1,15.9,14.1,14.0;IR(KBr):γ3368,3066,2965,1735,1651,1448,1269,1239,1036,857,698,649;ESI FTMS exact mass calcd for(C20H25NO5+H)+ requires m/z 360.1811,found m/z 360.1813;Enantiomericexcess:81%,determined by HPLC (Daicel Chirapak IC-H,hexane/isopropanol=90/10,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=6.05min(major),tR=6.79min(minor).
实施例32
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-硝基苯甲醛,采用的炔酮为1-(4-氟苯基)-2-丙炔-1-酮,反应温度为50℃,反应时间为58h,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比),得到产品5ca,产率64%,ee>99%。
化合物5ca的表征数据:
(R)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+95.3(c 0.5,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.13(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.86-7.80(m,2H,ArH),7.62(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.12(t,J=8.8Hz,2H,ArH),6.50(d,J=2.4Hz,1H,=CH),5.83(dd,J1=6.4Hz,J2=2.4Hz,1H,CH),4.43-4.21(m,4H,2CH2),3.79(d,J=6.4Hz,1H,NH),1.37(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.29(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):189.2,169.2,169.0,166.3(J=254Hz),148.8,147.5,145.8,135.2,133.3,133.3,131.9,131.8,128.6,123.7,116.0,115.8,79.6,68.1,63.0,62.6,14.1,14.0;IR(KBr):γ3355,3078,2982,1731,1655,1598,1522,1347,1230,1039,853,745,608;ESI FTMS exactmass calcd for(C23H21FN2O7+H)+requires m/z 457.1411,found m/z 457.1430;Enantiomeric excess:>99%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=12.39min(major),tR=25.99min(minor)。
实施例33
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-硝基苯甲醛,采用的炔酮为1-(2-萘基)-2-丙炔-1-酮,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5cb,产率50%,ee>99%。
化合物5cb的表征数据:
(R)-4-(2-萘甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+124.6(c 0.5,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.33(s,1H,ArH),8.13(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.95(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.90-7.82(m,3H,ArH),7.68(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.63-7.53(m,2H,ArH),6.61(d,J=2.4Hz,1H,=CH),5.89(s,1H,CH),4.47-4.20(m,4H,2CH2),3.85(s,1H,NH),1.41(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.28(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):190.7,169.3,169.1,149.0,147.5,146.0,135.7,135.4,134.3,132.2,131.5,129.7,128.9,128.8,128.7,127.8,127.1,124.4,123.7,79.6,68.2,63.0,62.6,14.2,14.1;IR(KBr):γ3355,5060,2982,2932,1733,1650,1521,1347,1279,1225,1042,855,819,757,699,480;ESI FTMS exact mass calcd for(C27H24N2O7+H)+ requires m/z 489.1662,found m/z 489.1668;Enantiomeric excess:>99%,determined by HPLC(Daicel Chirapak AD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=20.24min(major),tR=30.46min(minor)。
实施例34
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-硝基苯甲醛,采用的炔酮为1-(4-甲氧基)-2-丙炔-1-酮,反应温度为50℃,反应时间为84h,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1(体积比),得到产品5cc,产率61%,ee>99%。
化合物5cc的表征数据:
(R)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:yellow oil;[α]D 20=+98.8(c 0.5,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.11(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.81(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.61(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.91(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.45(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.84(dd,J1=6.4Hz,J2=2.0Hz,1H,CH),4.43-4.21(m,4H,2CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.78(d,J=6.4Hz,1H,NH),1.37(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.29(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):189.3,169.4,169.2,164.1,149.0,147.4,146.0,133.7,131.7,129.8,128.6,123.6,114.0,79.6,68.3,62.9,62.5,55.6,14.1,14.0;IR(KBr):γ3355,3082,2981,2934,2851,1735,1645,1598,1523,1348,1260,1167,1027,852,745,612;ESI FTMS exact mass calcd for(C24H24N2O8+H)+requires m/z 469.1611,found m/z 469.1619;Enantiomeric excess:>99%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=17.86min(major),tR=28.30min(minor)。
实施例35
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-硝基苯甲醛,采用的炔酮为1-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-酮,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5cd,产率69%,ee>99%。
化合物5cd的表征数据:
(R)-4-(噻吩-2-甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+84.5(c 0.5,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.12(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.75(dd,J1=4.0Hz,J2=1.2Hz,1H,Thiophene-H),7.68(dd,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Thiophene-H),7.60(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.12(dd,J1=4.8Hz,J2=4.0Hz,1H,Thiophene-H),6.70(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.82(dd,J1=6.0Hz,J2=2.0Hz,1H,CH),4.44-4.23(m,4H,2CH2),3.79(d,J=6.0Hz,1H,NH),1.37(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.31(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):182.0,169.2,169.1,148.7,147.5,146.0,143.3,135.2,134.3,133.9,128.6,128.3,123.7,79.5,68.1,63.0,62.6,14.1,14.0;IR(KBr):γ3352,3107,2981,2927,1732,1638,1521,1413,1345,1248,1044,856,736;ESI FTMS exactmass calcd for(C21H20N2O7S+H)+ requires m/z 445.1070,found m/z 445.1079;Enantiomeric excess:>99%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=13.21min(major),tR=31.64min(minor)。
实施例36
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-甲氧基苯甲醛,采用的炔酮为1-(4-氟苯基)-2-丙炔-1-酮,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶1(体积比),得到产品5ce,产率72%,ee90%。
化合物5ce的表征数据:
(R)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+49.4(c 0.5,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.86(dd,J1=8.8Hz,J2=5.6Hz,2H,ArH),7.30(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.13-7.07(m,2H,ArH),6.80(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.42(d,J=2.4Hz,1H,=CH),5.65(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.38-4.20(m,4H,2CH2),3.73(s,3H,OCH3),3.59(s,1H,NH),1.34(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.28(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):189.8,169.5,165.8(J=254Hz),159.2,146.8,133.9,133.7,133.4,132.0,131.9,128.7,115.8,115.6,113.9,79.4,68.7,62.6,62.4,55.2,14.1,14.0;IR(KBr):γ3355,3075,2984,2934,1732,1656,1597,1511,1235,1171,10335,854,607;ESI FTMS exact masscalcd for(C24H24FNO6+H)+ requires m/z 442.1666,found m/z 442.1672;Enantiomeric excess:90%,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=7.83min(major),tR=10.23min(minor)。
实施例37
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-甲氧基苯甲醛,采用的炔酮为1-(2-萘基)-2-丙炔-1-酮,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯10∶1(体积比),得到产品5cf,产率55%,ee91%。
化合物5cf的表征数据:
(R)-4-(2-萘甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+75.9(c 0.6,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.37(s,1H,ArH),7.96(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.88-7.83(m,3H,ArH),7.62-7.52(m,2H,ArH),7.36(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.81(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.53(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.73(d,J=1.6Hz,1H,CH),4.44-4.20(m,4H,2CH2),3.71(s,3H,OCH3),3.63(s,1H,NH),1.38(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.27(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):191.2,169.6,159.2,147.1,135.6,134.7,134.2,133.5,132.3,131.5,129.7,128.7,128.6,128.5,127.8,126.9,124.6,114.0,79.4,68.8,62.6,62.4,55.2,14.2,14.1;IR(KBr):γ3356,3059,2928,1735,1654,1511,1226,1035,828,759,479;ESI FTMS exact mass calcd for(C28H27NO6+H)+ requires m/z474.1917,found m/z 474.1929;Enantiomeric excess:91%,determined byHPLC(Daicel Chirapak AD-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=16.04min(minor),tR=18.77min(major)。
实施例38
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-甲氧基苯甲醛,采用的炔酮为1-(4-甲氧基)-2-丙炔-1-酮,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯6∶1(体积比),得到产品5cg,产率78%,ee94%。
化合物5cg的表征数据:
(R)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:yellow oil;[α]D 20=+79.7(c 0.7,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.85(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.30(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.90(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.79(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.38(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.66(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.40-4.20(m,4H,2CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.72(s,3H,OCH3),3.58(s,1H,NH),1.35(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.27(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):189.9,169.7,163.8,159.1,147.1,133.5,132.6,131.7,130.2,128.7,113.9,113.8,79.4,68.8,62.5,62.3,55.5,55.2,14.1,14.0;IR(KBr):γ3356,3074,2981,2936,2838,1732,1650,1600,1511,1461,1240,1169,1029,847,759,611;ESI FTMS exact mass calcd for(C25H27NO7+H)+ requires m/z 454.1866,foundm/z 454.1872;Enantiomeric excess:94%,determined by HPLC(DaicelChirapak OJ-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=13.32min(major ),tR=18.13min(minor)。
实施例39
采用与实施例19相同的方法,其中:采用的醛为4-甲氧基苯甲醛,采用的炔酮为1-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-酮,在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H,用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒),洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯7∶1(体积比),得到产品5ch,产率88%,ee83%。
化合物5ch的表征数据:
(R)-4-(噻吩-2-甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯:colorless oil;[α]D 20=+48.5(c 0.7,CHCl3);1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.77(dd,J1=4.0Hz,J2=0.8Hz,1H,Thiophene-H),7.64(dd,J1=4.8Hz,J2=0.8Hz,1H,Thiophene-H),7.28(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.11(dd,J=4.8Hz,J=4.0Hz,1H,Thiophene-H),6.79(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.63(d,J=2.0Hz,1H,=CH),5.65(d,J=2.0Hz,1H,CH),4.40-4.21(m,4H,2CH2),3.73(s,3H,OCH3),3.56(s,1H,NH),1.35(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.29(t,J=7.2Hz,3H,CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):182.7,169.5,159.2,147.1,143.7,134.7,134.0,133.3,132.9,128.7,128.2,113.9,79.3,68.6,62.6,62.4,55.2,14.1,14.0;IR(KBr):γ3356,3093,2981,2933,1732,1625,1512,1412,1245,1170,1034,737;ESI FTMS exact mass calcdfor (C22H23NO6S+H)+ requires m/z 430.1324,found m/z430.1335;Enantiomeric excess:83%,determined by HPLC(Daicel ChirapakIA-H,hexane/isopropanol=70/30,flow rate 1.0mL/min,T=30℃,254nm):tR=8.87min(major),tR=11.27min(minor)。
实施例40
本发明的手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯类化合物对MCF7乳腺癌细胞的细胞毒活性测定方法如下:
待测化合物对MCF7乳腺癌细胞(细胞购自江苏省人民医院中心实验室)的细胞毒活性通过MTT法(Acta Pathologica,Microbiologica etImmunologica Scandinavica,1990,98,156)测定。将MCF7乳腺癌细胞的浓度调节为1×105cells/mL后,植入到96孔板(购自上海科兴生化试剂有限公司),每孔100μL,在37℃的5%CO2培养箱(上海三腾仪器有限公司)中培养24小时。然后,把含有待测化合物的五个浓度(0.01,0.1,1,10,100ug/mL),每个浓度设3个平行孔的1640培养基(购自Gibco公司)加入到MCF7乳腺癌细胞中,继续在在37℃的5%CO2培养箱中培养24小时。接着,每孔加入20μL的MTT(甲基噻唑基四唑)(5mg/mL)溶液,继续培养4小时。终止培养后,小心地吸去上清液。用150μL的DMSO溶解产生的甲臜晶体,然后用酶标仪测定570nm处的光密度(OD)。待测化合物对MCF7乳腺癌细胞的抑制率的计算公式为:抑制率=(OD490空 白对照-OD570样品)/OD570空白对照×100%。分三个时间段,以同样的方法测定三次不同浓度的待测化合物对MCF7乳腺癌细胞的抑制率,计算出平均抑制率。把不同浓度的待测化合物对MCF7乳腺癌细胞的的平均抑制率通过SPSS 13.0软件处理,计算出IC50值。待测化合物对MCF7乳腺癌细胞的IC50值,相当于使50%的MCF7乳腺癌细胞死亡所需要的该化合物的浓度。
本发明的手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基或烷基取代的2,5-二氢吡咯类化合物,选取一些代表性化合物测试了其对MCF7乳腺癌细胞的细胞毒活性,具体结果见表2。结果表明,本发明合成的化合物对MCF7乳腺癌细胞有一定的细胞毒活性。其中,活性最强的为化合物5aa,IC50仅为166.92μg/ml。
表2 本发明中的化合物的细胞毒活性
Claims (9)
1.手性2,5-二氢吡咯衍生物,其特征在于,结构通式如下式所示:
其中:
R为
C1-12的直链、带有支链的烷基,优选地为C3-6的直链、带有支链的烷基,
C3-6的环烷基,优选地为C5-6的环烷基,
C2-12的直链、带有支链或被芳基取代的烯基,优选地为C3-9的直链、带有支链或被芳基取代的烯基,
C3-15的杂芳基或取代杂芳基,优选地为C4-10的杂芳基或取代杂芳基,其中所述取代基为C1-6的烷基,优选地为C1-3的烷基、C1-6的烷氧基,优选地为C1-3的烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基,或卤素,
或
C6-20的芳基或取代芳基,优选地为C6-15芳基或取代芳基,其中所述取代基为C1-6的烷基,优选地为C1-3的烷基,C1-6的烷氧基,优选地为C1-3的烷氧基,硝基,氰基,甲磺酰基,或卤素;
和R1为
C1-12的直链、带有支链的烷基,优选地为C1-8的直链、带有支链的烷基,
C3-15的杂芳基或取代杂芳基,优选地为C4-10的杂芳基或取代杂芳基,其中所述取代基为C1-6的烷基,优选地为C1-3的烷基,C1-6的烷氧基,优选地为C1-3的烷氧基,或卤素;
或
C6-20的芳基或取代芳基,优选地为C6-15的芳基或取代芳基,其中所述取代基为C1-6的烷基,优选地为C1-3的烷基,C1-6的烷氧基,优选地为C1-3的烷氧基,或卤素。
2.权利要求1所述的手性2,5-二氢吡咯衍生物,其选自下列化合物:
(R)-4-乙酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(2-溴苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-苯基-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(2-萘基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(3,4-二氯苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(2-呋喃基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-(4-甲氧苯乙烯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-乙酰基-5-环己基-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-苯基-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(2-萘基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(3,4-二氯苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-苯甲酰基-5-异丙基-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-(2-萘甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-(噻吩-2-甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-(2-萘甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
(R)-4-(噻吩-2-甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯。
3.制备根据权利要求1或2所述的手性2,5-二氢吡咯衍生物的方法,其特征在于,包括如下步骤:
将式2所示的炔酮与式3所示的醛、式4所示的2-氨基丙二酸二乙酯以及分子筛在式1所示的手性磷酸催化下,在有机溶剂中发生1,3-偶极环加成反应,反应温度为-40~80℃,反应时间为12~84小时(优选的反应温度为-20~50℃,优选的反应时间为24~72小时,更优选的反应温度为-10~30℃,更优选的反应时间为30~48小时),然后从反应体系中分离出式5所示的目标产物——手性2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-芳基-2,5-二氢吡咯类化合物或2,2-二乙氧甲酰基-4-酰基-5-烷基-2,5-二氢吡咯类化合物;反应通式如下:
R和R1的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,炔酮、醛与2-氨基丙二酸二乙酯的摩尔比为:10∶2∶1~1∶4∶4(R1为烷基时)或5∶2∶1~1∶5∶5(R1为芳基或取代芳基或杂芳基或取代杂芳基时),优选的摩尔比为:5∶1.2∶1~1.2∶1∶1(R1为烷基时)或2.5∶2∶1~1∶4∶4(R1为芳基或取代芳基或杂芳基或取代杂芳基时);更优选的摩尔比为:5∶1.2∶1(R1为烷基时)或2.5∶2∶1(R1为芳基或取代芳基或杂芳基或取代杂芳基时)。
5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,手性磷酸催化剂的用量为2-氨基丙二酸二乙酯的10~35mol%。
6.权利要求1或2所述的手性2,5-二氢吡咯衍生物用于制备治疗乳腺癌药物的应用。
7.权利要求6的应用,其中所述手性2,5-二氢吡咯衍生物为:
5aa(R)-4-乙酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5ab(R)-4-乙酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5ac(R)-4-乙酰基-5-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5af(R)-4-乙酰基-5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5ao(R)-4-乙酰基-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5cd(R)-4-(噻吩-2-甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5al(R)-4-乙酰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5ca(R)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5aq(R)-4-乙酰基-5-(4-甲氧苯乙烯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5bb(R)-4-苯甲酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯或
5bc(R)-4-苯甲酰基-5-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯。
8.一种药物,其用于治疗乳腺癌,所述药物包含权利要求1或2所述的手性2,5-二氢吡咯衍生物作为活性成分。
9.权利要求8所述的药物,其中所述手性2,5-二氢吡咯衍生物为:
5aa(R)-4-乙酰基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5ab(R)-4-乙酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5ac(R)-4-乙酰基-5-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5af(R)-4-乙酰基-5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5ao(R)-4-乙酰基-5-(2-噻吩基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5cd(R)-4-(噻吩-2-甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5al(R)-4-乙酰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5ca(R)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5aq(R)-4-乙酰基-5-(4-甲氧苯乙烯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯
5bb(R)-4-苯甲酰基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯或
5bc(R)-4-苯甲酰基-5-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2,2(5H)-二羧酸二乙酯。
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