CN102327598A - 治疗骨髓增生不良综合症的组合物、方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及用于治疗骨髓增生不良综合症的组合物和方法。具体涉及Ezatiostat或其盐在制备用于治疗之前暴露于来那度胺的患者的骨髓增生不良综合症的药物中的应用，还涉及包括ezatiostat或其盐和来那度胺，以及可选的药用赋形剂的组合物。在一个实施方式中，本发明涉及采用ezatiostat或其盐和来那度胺治疗骨髓增生不良综合症的方法。由来那度胺向ezatiostat或其盐转换或增加ezatiostat或其盐不仅避免了副作用，而且也为ezatiostat或其盐提供了更好的疗效。

Description

治疗骨髓增生不良综合症的组合物、方法及其用途
技术领域
本发明涉及用于治疗骨髓增生不良综合症的组合物、方法及其用途。
背景技术
骨髓增生不良综合症(脊髓发育不良综合征，MDS)是指一种克隆造血干细胞异质群疾病，特征在于涉及一种或多种细胞谱系(红血细胞，白血细胞或血小板)的无效造血作用(血液细胞生产)和各种转变成极性髓系白血病(AML)的危险。这种综合症随着年龄的增长更加常见。据估计，MDS影响了全世界大约300,000人。根据美国癌症协会的统计，每年单是美国就诊断出10,000～20,000个新MDS病例。对于经常需要输血治疗其疾病的患者，采用当前疗法存活率为6个月至6年。
当前，由美国食品和药品管理局(FDA)已经批准的用于治疗MDS的药物有三种。来那度胺(Lenalidomide)指定用于治疗具有del(5q)和较低风险疾病的输血依赖性MDS，而氮胞苷(azacytidine)和地西他滨(decitabine)被批准用于所有类型。除了del(5q)患者，反应率为约50％，更加强调了对于新药临床试验的需要。
Ezatiostat及其盐公开于美国专利No.5,763,570中。Ezatiostat具有的IUPIAC化学名为(2S)-2-氨基-5-[[(2R)-3-苄硫烷基-1-[[(1R)-2-乙氧基-2-氧代-1-苯乙基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]氨基]-5-氧代戊酸乙酯。
ezatiostat的盐的一个实例是盐酸盐，ezatiostat盐酸盐(USAN)，具有566.1的分子量，商标名
Figure BDA0000066342910000021
而CAS登记号为286942-97-0。2011年3月4日提交的美国专利申请No.13/041,136描述了ezatiostat盐酸盐的非溶剂化物(ansolvate)和多晶型物。
已经评价了Ezatiostat盐酸盐治疗MDS的评价(美国专利No.7,029,695)，采用脂质体制剂在I-IIa期研究中，正如在美国血液学协会的2005年年会(Abstract#2250)和文献Raza et al.in Journal of Hematology&Oncology，2：20(published online on 13 May 2009)中的报道；和采用片剂的I期研究中，正如美国血液学协会的2007年年会(Abstract #1454)和文献Raza et al.in Blood，113：6533-6540(2009年4月27日网络预先公开)中的报道，以及由文献Quddus et al.in Journal of Hematology&Oncology，3：16(2010年4月23日网络出版)报道的单个患者病例。
这些专利、专利申请和该申请参考的出版物中的每一个的全部内容都结合于本申请中作为参考。
发明内容
在一个实施方式中，本发明是一种治疗患者中MDS的方法，其中所述患者之前暴露于来那度胺，这种方法包括采用ezatiostat或其药用盐治疗所述患者。
在一个实施方式中，本发明是一种通过给予ezatiostat或其盐和来那度胺治疗MDS的方法。
在另一实施方式中，本发明是一种治疗MDS的方法，通过给予ezatiostat或其盐和来那度胺之后，单独给予ezatiostat或其盐。
在一些实施方式中，ezatiostat或其盐每日给药持续至少两周.在一些实施方式中，ezatiostat或其盐每日给药持续至少三周。
在本发明的方法中，ezatiostat或其盐可以2011年5月16日提交的美国专利申请No.13/108,754，名为“COMPOSITIONS AND METHODS FORTREATINGMYELODYSPLASTIC SYNDROME”中描述的给药方案给药，其以全文并入，并要求享有2010年6月7日提交的美国临时申请No.61/352,371的优先权。例如，ezatiostat或其盐可以2g/天口服3周/1周停药的周期，或按照3g/天口服2周/1周停药的周期给药。对于ezatiostat自身或其它ezatiostat盐，折合为ezatiostat的剂量，或对于其它给药途径，也可以使用。
在另一方面，本发明提供了ezatiostat或其盐在制备用于治疗患者骨髓增生不良综合症的药物中的应用，其中所述患者之前暴露于来那度胺。
在另一方面，本发明提供了ezatiostat或其盐在制备用于治疗患者骨髓增生不良综合症的药物中的应用，其中ezatiostat或其盐与来那度胺一起给药。
在另一方面，本发明提供了一种包括来那度胺和ezatiostat或其盐的组合物。这种组合物优选包括有利于给药的药用赋形剂。
在另一方面，本发明提供了用于治疗MDS的试剂盒，所述试剂盒包括含有来那度胺的第一组合物和含有ezatiostat或其盐的第二组合物。
本发明的这些和其它实施方式进一步描述于下文中。
具体实施方式
在更详细描述本发明之前，首先定义以下术语。
应该理解到，本发明并不仅限于所描述的具体实施方式，当然，同样可以进行变化。也应该理解到，本文中所用的术语仅仅是出于描述具体实施方式的目的，而非用来限制，因为本发明的范围仅限于所附的权利要求中。
必须注意到，正如本文和所附的权利要求中，所用的单数形式“一个”，“一种”和“所述”，除非另外清楚地指出，都包括复数所指物。因此，例如，提到“一种药用赋形剂”包括多种药用赋形剂。
1.定义
除非另外定义，本文中所有的技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同意义。正如本文中所用的，以下术语具有以下含意。
术语“包括”或“含有”是指组合物和方法包括所引述的部分，但是并不排除其它的。“基本上由...组成/构成”当用于定义组合物和方法时，出于陈述的目的，应该是指排除了任何实质重要的其它部分。因此，基本上由本文中定义的成分构成的组合物将不会排除其它并不本质影响要求授权的本发明的基本的新的物质或步骤。“由...组成/构成”是指排除了超过痕量组分的其它成分和实质的方法步骤。通过每个这些过渡术语定义的实施方式都属于本发明的范围。
术语“大约(约)”当用于数字标识，例如，温度、时间、量和浓度，包括范围之前时，是指可以变化(+)或(-)15％、10％、5％或1％的近似值。
“来那度胺”(
Figure BDA0000066342910000041
在英国也称为Revamid)是具有抗血管增生和抗肿瘤性能的免疫调节剂。其具有化学名称为3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮或1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉或3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，而CAS登记号为191732-72-6。来那度胺指定用于治疗由于与缺失5q细胞生成异常相关的低-或中间-1风险MDS的输血依赖性患者。来那度胺可以以5毫克(mg)、10mg、15mg和25mg口服给药胶囊获得。
术语“治疗有效量”是指来那度胺或ezatiostat或其盐、或其组合(“总共”)的用量，正如本文中定义的，当向需要这种治疗的患者给药时，足以使治疗有效的量。在一个实施方式中，治疗有效量将高达每天给予3.5克(g)的ezatiostat或其盐。优选地，ezatiostat或其盐按照2克/天的量给药，更优选地，按照每天两次1g等量给药。这种治疗有效量在治疗方案是实施3周给予ezatiostat或其盐，然后停止给药1周时，是尤其有意义的。在另一实施方式中，治疗有效量将是单剂量给药3g，或每日等剂量1.5g给药两次ezatiostat或其盐。这种治疗有效量在治疗方案是2周给予ezatiostat或其盐，然后停止给药1周时，是尤其有意义的。优选地，剂量方案为每天2次1g用量给予2g的ezatiostat或其盐，连续给药或给药3周后停药1周。
在一个实施方式中，治疗有效量将在至少约10％的治疗人群，优选至少约15％的治疗人群中提供疗效结果。
正如本文中所用的术语“治疗”或“医治”是指患者中对MDS的任何治疗，这将产生以下的一个或多个结果：
●抑制MDS，即，阻止或抑制临床症状的发展(例如，输血的需要，异常血球计数等)；和/或
●缓解MDS，即导致综合症消退。
正如本文中所用术语“患者”是指哺乳动物，包括人和非人哺乳动物。
2.方法
在该方法的一个方面，本发明涉及用于治疗需要其的患者中骨髓增生不良综合症(MDS)的方法，其中所述患者预先暴露于来那度胺，这种方法包括采用ezatiostat或其药用盐治疗所述患者。
意外地发现，在用ezatiostat盐酸盐治疗之前用来那度胺治疗的患者与没有预先用来那度胺治疗的患者相比，表现出更高的反应率和/或持续期。例如，如表2中所示，没有预先用来那度胺治疗的患者中反应率为约22％，在预先用来那度胺治疗的患者中反应率为约46％，反应率增加超过了100％。
预先暴露于来那度胺可以是在给予ezatiostat或其盐之前任何时间给予所述患者来那度胺。典型的来那度胺治疗方案包括28-天周期，在此期间，来那度胺每天给药1次，持续给药21天(3周)，接着不给予来那度胺，间断7天(1周)。这个28天周期能够重复持续6个月的时间。来那度胺胶囊具有四种不同的规格：5mg、10mg、15mg和25mg。
在本发明一些实施方式中，患者用至少一个剂量的来那度胺进行治疗。在一些实施方式中，患者用来那度胺治疗至少2天、3天、4天、5天或6天。在一些实施方式中，患者用来那度胺治疗至少1周、2周或3周。在一些实施方式中，患者完成了1、2、3、4、5或6个来那度胺治疗周期。在一些实施方式中，患者完成了整个6个月的来那度胺治疗方案。
在本发明一些实施方式中，在给予ezatiostat或其盐之前，用来那度胺治疗的患者已经产生了来那度胺不耐性，并在给予ezatiostat或其盐之前，停止用来那度胺治疗或变成用较低的来那度胺剂量。这应该理解为，根据患者对来那度胺的耐受性，在治疗周期结束之后或在治疗周期期间，患者可以停止使用来那度胺或变成用较低的来那度胺剂量。
作为沙利度胺(thalidomide)的衍生物，来那度胺可以产生许多副作用，如生育缺陷和其它不良问题。所报道的不良问题包括但不限于与以下相关的那些：
●血液和淋巴系统疾病，如血小板减少、中性粒细胞减少(例如发热性中性粒细胞减少)、白细胞减少、贫血、溶血性贫血(例如暖型溶血性贫血)、脾梗死、骨髓抑制、凝血病、溶血、和顽固性贫血；
●皮肤和皮下组织疾病，如皮疹、皮肤干燥、挫伤、夜间盗汗、出汗增加、瘀斑和红斑；
●胃肠功能紊乱，如腹泻、便秘、恶心、腹痛、呕吐、上腹痛、口干、便溏、胃肠出血、缺血性结肠炎、肠穿孔、直肠出血、结肠息肉、憩室炎、吞咽困难、胃炎、肠胃炎、胃食管反流病、阻塞性腹股沟疝、肠易激综合症、黑便、胆道梗阻性胰腺炎、胰腺炎、直肠周围脓肿、小肠梗阻、和上消化道出血；
●呼吸、胸腔和纵隔疾病，如鼻咽炎、咳嗽、呼吸困难、咽炎、鼻出血、劳力性呼吸困难、鼻炎、和支气管炎；
●肌肉骨骼和结缔组织疾病，如关节痛、背痛、肌肉痉挛、四肢疼痛、肌肉痛及周边肿胀、关节炎、关节炎加重、痛风性关节炎、颈部疼痛、和焦磷酸性软骨钙质沉积；
●良性或恶性肿瘤，如急性白血病、急性髓系白血病、支气管肺泡细胞癌、肺癌、淋巴瘤、前列腺癌；
●神经系统疾病，如眩晕、头痛、感觉减退、味觉障碍、和外周神经病变；
●感染和侵袭，如肺炎、尿路感染、鼻窦炎、蜂窝组织炎、感染、菌血症、中心静脉导管感染、梭菌感染、耳部感染、肠杆菌败血症、真菌感染、疱疹病毒感染、流感、肾感染、肺炎克雷伯菌败血症、大叶性肺炎、局部感染、口腔感染、绿脓杆菌感染、败血病性休克、急性鼻窦炎、鼻窦炎、金黄色葡萄球菌感染、和尿脓毒症；
●代谢和营养障碍，如低钾血症、厌食、低镁血症、脱水、痛风、高钠血症、和低血糖；
●精神障碍，如失眠、意识模糊状态、和抑郁；
●肾脏和泌尿系统疾病，如排尿困难、肾衰竭、血尿、急性肾功能衰竭、氮质血症、输尿管结石、和肾肿瘤；
●生殖系统和乳腺疾病，如骨盆疼痛
●血管和心脏疾病，如高血压、心悸、充血性心力衰竭、房颤、心绞痛、心脏停搏、心力衰竭、心脏呼吸骤停、心肌病、心肌梗死、心肌缺血、房颤加剧、心动过缓、心源性休克、肺水肿、室上性心律失常、快速性心律失常、和心室功能不全；
●内分泌失调，如后天性甲状腺功能减退；
●耳和耳迷路障碍，如眩晕；
●肝胆疾病，如高胆红素血症、急性胆囊炎、胆囊炎、和肝功能衰竭；
●内分泌失调，如巴塞多疾病(Basedow’s disease)；
●免疫系统紊乱如过敏症；
●全身性疾病，例如疾病恶化、跌倒(fall)、步态异常、间歇性发热、结核、强直、和猝死；
●给药部位疾病(administrative site conditions)，如股骨骨折、输血反应、颈椎骨折、股骨颈骨折、骨盆骨折、髋部骨折、剂量过大、处置后出血、肋骨骨折、道路交通事故、和脊椎压缩性骨折；和
●其他观察结果，如血液肌酐增加、血红蛋白下降、肝功能检查异常、丙氨酸转移酶升高、和肌钙蛋白I升高。
最常见的和/或严重的不良事件包括中性白血球减少、血小板减少症、肺炎、皮疹、贫血、白细胞减少、乏力、呼吸困难、背部疼痛、发热性中性粒细胞减少、恶心、腹泻、发烧、败血症、眩晕、粒细胞减少、胸痛、肺栓塞、呼吸窘迫、皮肤瘙痒、全血细胞减少、肌肉痉挛、呼吸道感染、上呼吸道感染、无力、多器官功能衰竭、鼻出血、缺氧、胸腔积液、肺炎、肺动脉高压、呕吐、出汗增多、关节痛、四肢痛、头痛、和晕厥。
在某些患者人群中，一种或多种不良问题是如此严重以至于来那度胺不能再向患者给药或来那度胺必须按照降低的剂量给药。在这种情形下，由来那度胺向ezatiostat或其盐转换或增加ezatiostat或其盐不仅避免了副作用，而且也为ezatiostat或其盐提供了更好的疗效。
在本发明一些实施方式中，在给予ezatiostat或其盐之前，用来那度胺治疗的患者对来那度胺不再有反应或持续用来那度胺治疗但对来那度胺的反应不再继续。据报道，约50％给予来那度胺的患者表现出临床上可识别的反应。在这种情况下，采用ezatiostat盐酸盐治疗并对来那度胺没有反应或停止反应的患者产生了出乎预料的更佳疗效并降低了临床症状。在这种情况下，用来那度胺的治疗可以以相同剂量或以降低的剂量继续并一同给予ezatiostat或其盐，或者用来那度胺的治疗可以完全停止。
在一些实施方式中，ezatiostat或其药用盐每日给药持续至少2周。在一些实施方式中，ezatiostat或其药用盐每日给药持续至少3周。
在本方法的另一方面，本发明提供了治疗患者中骨髓增生不良综合症(MDS)的方法，所述方法包括向所述患者同时给予来那度胺和ezatiostat或其药用盐。在一些实施方式中，ezatiostat或其药用盐每日给药持续至少2周。在一些实施方式中，ezatiostat或其药用盐每日给药持续至少3周。在这些情况下，患者在给予ezatiostat盐酸盐之前可以采用或可以不采用来那度胺治疗。前者包括上面所描述的那些情形。
当同时给药时，来那度胺和ezatiostat或其盐能够以任何以下方式给药，其中这两种药物的药理学效应同时在所述患者中显现。因此，同时给予来那度胺和ezatiostat或其药用盐并不要求一种单一的药物组合物，相同的剂量形式，相同的给药途径都用于这两种药物，这两种药物同时给药或这两种药物以类似长的时间给药。当通过相同剂量形式和相同给药路径给药时，基本同时，这可能通过同时在本发明的单一的新药物组合物中递送两种活性成分而实施。应该理解到，除了上述之外，本发明设计了，同时给药可以是给予分别包含来那度胺和ezatiostat或其药用盐的第一和第二药物组合物。术语“同时”既包括同时递送也包括其中每一种药物按照在患者中同时提供两种药物血清水平的方式分开给药的顺序递送。
正如上所述，单独采用来那度胺治疗患者中的MDS的临床医师，可以在治疗方案的某时，加入ezatiostat或其药用盐作为用于治疗所述患者的其它组分。这种与来那度胺组合的后加入的ezatiostat或其药用盐构成了本发明目的的同时给药，因为两者的效果将同时在所述患者体内显现。
在另一实施方式中，本发明是一种通过给予ezatiostat或其盐和来那度胺，接着单独给予ezatiostat或其盐来治疗MDS的方法。
在本发明的一些实施方式中，当与ezatiostat或其药用盐同时给药时，来那度胺按照如上所述的典型28天周期给药，并可以以任何剂量强度给药。在一些实施方式中，来那度胺以降低的剂量和/或频率给药，例如，来那度胺可以每隔一天给药一次，每隔3、4、5或6天给药一次。或者可以一周给药一次或者可以在用ezatiostat或其药用盐连续治疗时停止给药。
典型地，ezatiostat或其盐以治疗有效量给药。在一些实施方式中，ezatiostat或其盐通过描述在2011年5月16日提交的名为“COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATINGMYELODYSPLASTIC SYNDROME”的美国专利申请No.13/108,752中的给药方案给药，以其全文结合于此。
在一些实施方式中，ezatiostat或其盐以达到约3.5g/天的ezatiostat盐酸盐、或相当量的(根据ezatiostat含量)ezatiostat自身或另外的ezatiostat盐进行给药。在优选的实施方式中，ezatiostat或其盐的剂量是达到约1.5g每天给药两次(b.i.d.)的治疗有效量。
在本发明的一个实施方式中，ezatiostat或其盐按照每天2次给予1g剂量持续3周，接着是不给予ezatiostat或其盐的1周的中断给药。在中断之后，方案可能视需要重复。这个方案可以称之为“三周方案”。
在本发明的一个实施方式中，ezatiostat或其盐按照每天2次给予1.5g剂量持续2周，接着是不给予ezatiostat或其盐的1周的中断给药。在中断之后，方案可能视需要重复。这个方案可以称之为“两周方案”。
在本发明的另一实施方式中，患者用达到3g/天，优选达到每天两次1.5g剂量给药的治疗有效量的ezatiostat或其盐连续治疗。在这个实施方式中，只要所述患者需要ezatiostat或其盐并能够耐受这种治疗就能够给药。可以设想，在这个实施方式中，ezatiostat或其盐的治疗有效量可以是低于或高于当治疗方案中存在中断时的治疗有效量。这个方案可以称之为“连续方案”。
当优选每天2次给药时，可以设想，能够采用每天1次给药或每天3次给药。在前者的情况下，每天1次给药将会有助于患者的依从性；而在后者的情况下，更小的片剂可能用于那些难以咽下较大药片的那些患者。给药的药物用量将经过调节而使每天给药总量为治疗有效量。
采用ezatiostat或其盐治疗可以涉及本文中描述的一种给药方案或两种或多种给药方案的组合。以下举例说明ezatiostat盐酸盐的给药计划：
●1.5g ezatiostat盐酸盐给药2次/天持续2周，累计总剂量42g，然后是其中不给予ezatiostat或盐的1周；
●1g ezatiostat盐酸盐给药2次/天持续3周，累计总剂量42g，然后是其中不给予ezatiostat或盐的1周；
●1g ezatiostat盐酸盐给药2次/天，连续给药直至主治医师认为所述患者适合停止给药为止；
●按1次、2次或3次分开剂量给药，达到3g ezatiostat盐酸盐/天的治疗有效量，持续2周，接着是其中不给予ezatiostat或盐的一周；
●按1次、2次或3次分开剂量给药，达到2g ezatiostat盐酸盐/天的治疗有效量，持续3周，接着是其中不给予ezatiostat或盐的一周；
●按1次、2次或3次分开剂量给药，达到2g ezatiostat盐酸盐/天的治疗有效量，直至主治医师认为所述患者适合停止给药为止。
按照上述给药的Ezatiostat盐酸盐能够用相当量的ezatiostat本身或另一种ezatiostat盐(根据ezatiostat的含量)替代。
当每天两次给予ezatiostat或其盐时，优选第一和第二次给药之间的间隔为约6至14小时，优选约8至14小时。
在一个实施方式中，ezatiostat或其盐，例如，ezatiostat盐酸盐，能够作为液体制剂如美国专利No.7,029,695中描述的那些经过静脉给药，该专利以其全文结合于此。
在另一实施方式中，ezatiostat或其盐，例如，ezatiostat盐酸盐，能够口服给药。在一个实施方式中，ezatiostat或其盐，例如，ezatiostat盐酸盐，能够作为片剂给药。这种片剂公开于2011年3月29日提交的名为“TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT”的美国专利申请No.13/075,116中，该专利以其全文结合于此。
3.组合物
在另一方面，本发明提供了一种包含来那度胺和ezatiostat或其药用盐的组合物。
在一些实施方式中，ezatiostat或其盐和来那度胺以治疗有效量一起给予。
在一些实施方式中，来那度胺和/或ezatiostat或其盐是治疗有效量的。在一些实施方式中，这种组合物包含约5mg、10mg、15mg或25mg的来那度胺和约200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg ezatiostat或其盐。
在一个实施方式中，来那度胺可以加入到美国专利No.7,029,695中描述的ezatiostat或其盐的液体制剂中。
在另一实施方式中，来那度胺可以加入到ezatiostat或其盐的片剂中。这种片剂公开在2011年3月29日提交的名为“TABLET FORMULATIONOF EZATIOSTAT”的美国专利申请No.13/075,116中，该专利以其全文结合于此。
4.试剂盒
在还有的另一方面中，本发明提供了用于治疗MDS的试剂盒，所述试剂盒包括含有来那度胺的第一组合物和含有ezatiostat或其盐(包括本文中描述的那些盐)的第二组合物。
在一些实施方式中，ezatiostat或其盐和来那度胺一起是治疗有效量。
在一些实施方式中，试剂盒进一步包括具有在首次给予ezatiostat或其盐之前给予第一剂量的来那度胺1天、2天、3天、4天、5天、6天的说明书的标签。在一些实施方式中，所述试剂盒进一步包含具有在给予ezatiostat或其盐之前给予来那度胺1周、2周、3周、4周、5周或6周的说明书的标签。在一些实施方式中，所述试剂盒进一步包含具有与ezatiostat或其盐同时给予来那度胺的说明书的标签。在一些实施方式中，这种试剂盒进一步包括按照本文中所描述的任何给药方案给予来那度胺和ezatiostat或其盐的说明书的标签。
实施例
本发明进一步参照以下实施例进行定义。对于本领域的那些技术人员显而易见的是许多修改，无论是物质还是方法，都可以不偏离本发明的范围而进行实施。
在国际预后系统评分(International Prognostic System Score)(IPSS)低于中间-1风险的骨髓增生不良综合症的患者中的Ezatiostat盐酸盐片剂
87位患者是随机的并在23个研究场所接受治疗。在14位患者中，使用不等的初始剂量之后，两个剂量水平被选择用于进一步研究。随后，37位患者以每天3g治疗持续2周，然后接着1周的休息期，而36位患者以每天2g治疗持续3周，然后接着1周的休息时期。这73位患者的数据汇总以进行初步分析。
年龄中位数为72岁，而患者人群分布为IPSS低危险(23位患者，32％)和中间-1危险(50位患者，68％)。患者在MDS疗法之前已经接受中位数选择设计，包括34位患者(47％)先用
Figure BDA0000066342910000151
(来那度胺)，而28位患者(38％)先用DNA甲基转移酶抑制剂(DMTI)[阿扎胞苷，地西他滨](治疗)。
在初步分析时，8位患者保持治疗而继续有临床效果。总的血液改进-红血球原生细胞(HI-E)率为22％，60位可评价患者中有13位(95％CI，12.1-34.2)。HI-E反应的持续时间中位数为46周(2-51周不等)。在反应者中，中间血红蛋白水平增加2.0克/dL。38位红血细胞(RBC)输血依赖性患者中11位(29％)临床具有显著的RBC输血减少(降低4U/8周，IWG 2006)，4位患者(11％)实现不依赖RBC输血，而3位患者继续治疗。1位患者在中断疗法之后，超过12个月继续保持完全缓解(Quddus et.al.，J.Hem.and Onc.Apr.2010，3：15)。
Figure BDA0000066342910000152
继续以证实多谱系血液改善。在20位患者中观察到3位(95％CI，3.2-37.9)具有15％的血液改进-中性粒细胞(HI-E)率，而双谱系HI率(HI-E和HI-N)为11％，19位患者中有2位(95％CI，1.3-33.1)。
还有3位具有细胞遗传学完全反应，一位在患者的4个疗法周期之后，45X，-Y[4]，46，XY[16]异常细胞遗传学转变成正常的。研究中记录的四位患者具有del 5q阴性(minus)，两位具有完全细胞遗传学反应，包括在先前
Figure BDA0000066342910000153
疗法失效中的一位。
计划的逻辑回归分析用于评价所有已知的预后特性以确定哪些具有对
Figure BDA0000066342910000161
的HI-E反应的可能性提高的患者。之前DMTI治疗预测对
Figure BDA0000066342910000162
的HI-E反应的几率(p＝0.023)降低到五分之一。之前
Figure BDA0000066342910000163
治疗观察到对
Figure BDA0000066342910000164
的HI-E反应增强。
●在之前具有治疗而之前没有DMTI治疗的患者中具有40％HI-E率(15位患者中的6位，95％CI，16.3％-67.7％)。在该患者组中，11位患者中有5位(45％)实现了显著RBC输血减少，而这些患者中的3位(27％)实现不依赖输血。
●在之前既不具有
Figure BDA0000066342910000166
治疗又不具有DMTI治疗的患者中具有26％的HI-E率(23位患者中的6位，95％CI，10.2％-48.4％)。在该组中，11位患者中的5位(45％)实现显著的RBC输血减少。
●在之前不具有
Figure BDA0000066342910000167
治疗而之前接受DMTI治疗的患者中具有0％的HI-E率(17位患者中的0位，95％CI，0％-19.5％)。
给药超过403个周期的
Figure BDA0000066342910000168
疗法。安全性数据都是基于所有治疗的患者。最常见的非血液学不良事件(AEs)分别为1级和2级消化道(GI)问题，恶心(45％，16％)、腹泻(25％，7％)和呕吐(30％，12％)。3级事件是不常见的：恶心(1％)、腹泻(3％)和呕吐(2％)。之前的DMTI治疗与GIAE发生率升高有关。
Figure BDA0000066342910000169
治疗可能导致临床上患有MDS的患者中显著的血液学改善并可能为RBC输血提供一种备选方式。这些结果与在先前采用
Figure BDA00000663429100001610
的研究中观察的效能水平一致，在MDS患者中检测第一GST P1-1酶抑制剂。
表1和2总结了这个临床研究的结果。
如表2中所示，对
Figure BDA0000066342910000171
的反应率从对于之前没有用治疗的患者的约22.2％升高至在给予
Figure BDA0000066342910000173
之前用
Figure BDA0000066342910000174
治疗的患者的约46.2％。
表1
血液学改善-红血球原生细胞(HI-E)：时间对反应和反应持续时间3000mg/天(1.5g b.i.d.)或2000mg/天(1g b.i.d.)的起始
Figure BDA0000066342910000175
剂量(效能可评价人群)
Figure BDA0000066342910000176
[1]从研究药物的第一剂量日期至反应的首次记录日期+1的天数除以7。
[2]看到反应的总天数除以7。
表2
血液学改善-红血球原生细胞(HI-E)(效能可评价人群)
Figure BDA0000066342910000181
[3]从基线＝＞4单位/8周的RBC输血减少；或在治疗之前血红素＜11g/dL具有症状性贫血的患者不再依赖输血，实现了血红素升高＞＝1.5g/dL，维持了8周的时间。

Claims (13)

1.Ezatiostat或其盐在制备用于治疗之前暴露于来那度胺的患者的骨髓增生不良综合症的药物中的应用，其中所述ezatiostat或其盐每日给药持续至少两周。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述患者已经产生了对于来那度胺的不耐性。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述患者继续采用来那度胺治疗但疗效降低或缺乏疗效。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述ezatiostat或其盐以治疗有效量给药。
5.ezatiostat或其盐在制备用于治疗患者骨髓增生不良综合症的药物中的应用，其中所述ezatiostat或其盐与来那度胺一起给药。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述ezatiostat或其盐与来那度胺以治疗有效量一起给予。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的应用，其中所述ezatiostat或其盐口服给药。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述ezatiostat或其盐根据治疗方案给药，所述治疗方案包括以日剂量2g给药三周，接着一周的不给予ezatiostat或其盐的中断期。
9.根据权利要求7所述的应用，其中所述ezatiostat或其盐根据治疗方案给药，所述治疗方案包括以日剂量3g给药两周，接着一周的不给予ezatiostat或其盐的中断期。
10.一种组合物，包括ezatiostat或其盐和来那度胺，以及可选的药用赋形剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述ezatiostat或其盐和来那度胺一起为治疗有效量。
12.一种用于治疗MDS的试剂盒，包括含有来那度胺的第一组合物和含有ezatiostat或其盐的第二组合物。
13.根据权利要求12所述的试剂盒，其中所述ezatiostat或其盐和来那度胺一起为治疗有效量。
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