CN102319206A - 一种稳定的重组人白介素-11水溶液及其制备方法 - Google Patents

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杨美花
雷利芳
孙黎
张林忠
张子民
刘满荣
王秋红
游一玉
刘斌
林辉煌
胡斌
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Abstract

本发明公开一种稳定的重组人白介素-11水溶液及其制备方法，其特征在于包括如下组分：1）浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11；2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系；3）足以稳定重组人白介素11的稳定剂；4）等渗剂；5）注射用水。本发明创造性地发明了一种适合rhIL-11的水溶液配方，其中适宜的稳定剂和缓冲体系是rhIL-11在溶液状态下保持稳定的关键因素。本发明改善了rhIL-11冻干粉针重建溶液外观不佳、不溶性微粒偏高、可见异物超标等问题，而且产品质量比粉针剂型有明显提高。

Description

一种稳定的重组人白介素-11水溶液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种稳定的重组人白介素-11水溶液及其制备方法；尤其是一种稳定的不含防腐剂和血液提取成分的重组人白介素-11水溶液及其制备方法。
背景技术
人白介素-11（IL-11）是一种存在于人体骨髓、神经、呼吸道及消化道上皮等多种组织，具有广泛生理功能的细胞因子。IL-11是一种强疏水性蛋白，无分子内和分子间二硫键的结构，也没有潜在的糖基化位点，同时其pI值高达11.7。
IL-11对造血细胞尤其是巨核细胞具有重要的调控作用，对神经细胞、脂肪细胞及小肠腺窝绒毛干细胞等非造血细胞亦具有明显的生物活性，在骨髓造血调控中发挥重要作用。IL-11用于治疗肿瘤放化疗引起的血小板减少症，替代血小板输注。对肿瘤放化疗及骨髓移植治疗具有较高的临床应用价值。
除用于治疗血小板减少症外，重组人白介素-11（rhIL-11）还具有广阔的临床应用前景。如调节肠上皮细胞的生长，促进胃肠道黏膜损伤愈合，刺激破骨细胞的发育和神经祖细胞的增殖，对活动性类风湿性关节炎有缓解作用等。
目前国内外市场销售的rhIL-11尚无水针剂型被批准，目前只有粉针剂。粉针剂成本高，使用时需要加入注射用水，给临床使用带来不便。尤其重要的是，粉针剂型存在着外观不佳、不溶性微粒偏高、可见异物超标等问题，对病人的安全性存在着一定的隐患，因此研制开发rhIL-11水针剂型具有重要的意义。
以前的研究结果表明，rhIL-11溶液在存放过程中稳定性较差，不溶性微粒逐渐增高，很快超过允许限度，溶液出现絮状凝集物或细小蛋白颗粒。我们针对这个课题，展开了一系列的研究，对处方进行了优化，最终研制成功了稳定的rhIL-11的溶液配方，该配方可开发成直接注射给药的水针剂。
水针剂型取代冻干剂型是生物制品的发展趋势，许多医药公司都积极将细胞因子类蛋白质药物制成水针剂型，如干扰素、白介素2、G-CSF、EPO等。与冻干剂型相比，水针剂型具有明显优势，水针无需溶解，直接注射，给药方便，制造成本明显降低，易于被医生和患者接受，质量风险较小等。但是，截止目前，尚无rhIL-11注射液剂型被批准。
发明内容
本发明的目的在于创造性地发明一种稳定的rhIL-11水溶液及其制备方法用于改善rhIL-11粉针重建溶液外观不佳、不溶性微粒偏高、可见异物超标等问题，而且rhIL-11水溶液产品质量比粉针剂型有显著提高。本发明中适宜的稳定剂和缓冲体系是rhIL-11在溶液状态下保持稳定的关键要素。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于包括如下组分：
1）浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11；
2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系；
3）稳定重组人白介素11的稳定剂；
4）等渗剂；
5）注射用水。
所述的水溶液中各组分，每0.4ml中按如下配方配制：浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11：2mg；2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系：0.3-1.1mg；3）稳定重组人白介素-11的稳定剂按总体积的0.001%-1%加入；4）等渗剂按总体积的0.1-5%加入；5）注射用水加至0.4ml。
所述的水溶液中各组分，每0.4ml中优选按如下配方配制：浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11：2mg；2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系：0.4-0.6mg；3）稳定重组人白介素-11的稳定剂按总体积的0.01%-0.05%加入；4）等渗剂按总体积的0.1-5%加入；5）注射用水加至0.4ml。
所述的缓冲体系采用磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，枸橼酸盐缓冲液，丁二酸盐缓冲液，Tris缓冲液中的一种；其中磷酸盐缓冲液，其组成为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠或者是磷酸二氢钾和磷酸氢二钾；所述的醋酸盐缓冲液，其组成为醋酸和醋酸钠或者是醋酸和醋酸钾；所述的枸橼酸缓冲液，其组成为枸橼酸和磷酸氢二钠或者是枸橼酸和磷酸氢二钾；丁二酸缓冲液，其组成为丁二酸和丁二酸钠；Tris缓冲液，其组成为Tris碱和盐酸。
所述的缓冲体系优选采用磷酸盐缓冲液。
所述的稳定剂采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯中的一种。（购买厂商：德国默克）
所述的稳定剂优选采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
所述的等渗剂采用氨基酸、氯化钠溶液中的一种；且所述的氨基酸加入量为总体积的0.5-5%；氯化钠溶液的加入量为总体积的0.1-2.0%。
所述的氨基酸优选采用甘氨酸，且其加入量为总体积的2.3%。
一种稳定的重组人白介素-11水溶液的制备方法，包括如下步骤：称取浓度为1mM-200mM的缓冲液体系；0.3-1.1mg；稳定剂按总体积的0.01%-0.05%量取；等渗剂按总体积的0.1-5%量取；依次用无菌无热源注射用水溶解、配制，除菌过滤后加入浓度为0.25-20mg/ml重组人白介素-11原液 2mg（购于厦门特宝生物工程股份有限公司，申请（专利）号：201010201215.1）；注射用水稀释至0.4ml，再次过滤，混匀；所述的除菌过滤器用0.2μm孔径滤膜无菌滤器，分装前取样检测无菌、内毒素。分装在无菌灌封室层流罩内（A级区）进行，分装于容量为2ml的西林瓶中，单剂量装每瓶0.5ml。分装后成品置2-8℃下保存。
本发明的有益效果为：本发明的独特之处在于不仅能保证水溶液的稳定性，解决了粉针剂型外观不佳的问题，而且首次发现pH对于降解物有关键的影响，发明的水针处方与冻干粉针剂型相比，质量有显著的提高。首先聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的选择是本发明的一个独特之处，它既是非离子型表面活性剂，也是rhIL-11的稳定剂。该稳定剂可保持rhIL-11的水溶液澄清和性质稳定。适用于本发明的非离子表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。而缓冲体系对rhIL-11的影响是本发明的另一个独特之处：当pH超过7.0时，加速试验表明，SDS-PAGE电泳可见随着pH升高而逐渐增加的聚合物条带；当pH超过8.5，rhIL-11聚合物继续增加出现沉淀，且这种沉淀是不可逆的；当pH在低于7.0，随着pH的逐步降低，SDS-PAGE电泳可见随着pH降低逐渐增加的降解物条带，当pH降低至4.5左右时，降解物含量达到2%。而在pH6.0-7.0范围内，rhIL-11样品质量能保持稳定，加速试验结果也保持稳定，产品纯度均在98%以上，较传统的粉针剂型质量有明显的提高。进一步的研究包括等渗剂、缓冲液等。适用于本发明的等渗剂（同时也是蛋白保护剂）为氨基酸水溶液，氨基酸对蛋白有一定的保护作用，同时作为兼具酸性集团和碱性基团的两性分子，性质稳定，具有一定的缓冲能力，可保持溶液渗透压，减少对注射局部的刺激。其中优选的是甘氨酸。适合本发明的缓冲体系是能保持水溶液制剂的pH值范围在4.5-8.5的缓冲体系，包括磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，枸橼酸盐缓冲液，丁二酸盐缓冲液，Tris盐酸缓冲液等，其中优选的是磷酸盐缓冲液体系
综上所述本发明解决了冻干粉针剂型外观不佳、不溶性微粒偏高，可见异物超标等问题；其次首次发现了rhIL-11溶液的稳定性与pH范围和非离子化的表面活性剂有密切关系，是保持水溶液稳定的关键因素；更重要的是本发明的rhIL-11水溶液具有很好的稳定性，外观澄清、聚合物减少、不含防腐剂、不含血液成分；在规定条件下，可稳定保存24个月，且产品质量比粉针剂型有明显提高。
附图说明
图1是实施例1-17在2-8℃的 rhIL-11纯度（SDS-PAGE法）图谱；
图2是实施例1-17在45℃加速考察10天的 rhIL-11纯度（SDS-PAGE法）图谱。
具体实施方式
以下通过实施例将进一步说明本发明：
实施例1-4中水溶液中各组分，每0.4ml中按表1配方配制；实施例5-8中水溶液中各组分，每0.4ml中按表2配方配制；实施例9-12中水溶液中各组分，每0.4ml中按表3配方配制；实施例13-16中水溶液中各组分，每0.4ml中按表4配方配制；实施例17-20中水溶液中各组分，每0.4ml中按表5配方配制；
以上各实施例1-20均按照如下方法制备：按表中所例的量称取取浓度为1mM-200mM的缓冲液体系；稳定剂按表中所例的量量取；等渗剂按按表中所例的量量取；依次用无菌无热源注射用水溶解、配制，除菌过滤后按表中所例的量加入浓度为0.25-20mg/ml rhIL-11原液，注射用水稀释至0.4ml，再次过滤，混匀；所述的除菌过滤器用0.2μm孔径滤膜无菌滤器，分装前取样检测无菌、内毒素。分装在无菌灌封室层流罩内（A级区）进行，分装于容量为2ml的西林瓶中，单剂量装每瓶0.5ml，得到各实施例制备的稳定的重组人白介素-11水溶液。
试验方案一
实验例1-20均放置在45℃加速培养箱中考察，比较实验例1-20在0天与加速10天的不溶性微粒和纯度（HPLC-RP）检测结果，不溶性微粒按照《欧洲药典》第7版《不溶性微粒检查法》进行，使用激光注射液微粒分析仪检测；纯度（HPLC-RP）参考《中国药典》2010年版三部《高效液相色谱法》，使用WATERS公司生产的高效液相色谱仪检测。比较实验例1-17在0天与加速10天的纯度（SDS-PAGE法）检测结果，纯度（SDS-PAGE法）参考《中国药典》2010年版三部《SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法》，使用稳压稳流电泳仪检测。
试验结果
1、实施例1-20在45℃加速考察10天不溶性微粒比较结果见表6 ，结论为：实施例17在45℃加速考察10天不溶性微粒有明显升高，其它实施例加速10天均无显著变化。说明增加聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯能减少不溶性微粒增加，因此对水溶液外观有明显改善作用。
2、实施例1-20在45℃考察10天rhIL-11纯度（HPLC-RP）结果见表7。结论为：实施例1-20在45℃考察10天纯度（HPLC-RP）均略有降低，其中实施例1、2、7、11、12、15比其它实施例纯度（HPLC-RP）降低稍明显。
3、实施例1-17在45℃考察10天rhIL-11纯度（SDS-PAGE）结果见图1和图2。结论为：实施例1-17在45℃考察10天均发现rhIL-11有少量降解物产生，降解物的大小与缓冲液pH值有关，pH值过高或过低时降解物均会增加。
试验方案二
综合试验方案一的不溶性微粒、纯度（HPLC-RP）和纯度（SDS-PAGE）的考察结果可知rhIL-11水溶液外观、不溶性微粒与缓冲液pH值有关，本发明内容范围内的pH值能使rhIL-11水溶液外观澄清，且pH值过高或过低时降解物均会增加；氨基酸对rhIL-11水溶液有保护作用，不加氨基酸的实施例会产生更多杂质；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯能减少不溶性微粒增加，因此对水溶液外观有明显改善作用。因此我们将优选pH范围的实施例2-6、不含氨基酸的实施例15、不含聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的实施例17进行进一步加速和长期试验，确定优选pH值的rhIL-11水溶液在长期贮存中稳定，同时将不含氨基酸和不含聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的水溶液进行对比，进一步确定这两种稳定剂的必要性。加速试验在25℃±2℃考察30天，主要考察项目有外观、不溶性微粒。长期试验主要是在药品贮存条件2-8℃实时考察，考察30个月，主要考察项目有外观、不溶性微粒、生物学活性、异常毒性等。
试验结果
1、实施例2-6、实施例15和实施例17在25℃±2℃加速考察稳定性情况：
a)外观：外观均为澄明液体，未见蛋白质聚集。
b)不溶性微粒：不溶性微粒均合格，实施例2-6和实施例15的不溶性微粒无明显变化，实施例17的不溶性微粒有显著增加，加速结果说明聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯能有效减少不溶性微粒增加。≥10μm不溶性微粒测定结果（粒/支）见表8。≥25μm不溶性微粒测定结果（粒/支），见表9。
2、实施例2-6、实施例15和实施例17在2-8℃存放30个月稳定性情况：
a)   外观：实施例2-6、实施例15和实施例17在2-8℃存放30个月外观均为澄明液体，未见蛋白质聚集。
b)   实施例4在2-8℃存放30个月生物学活性合格。
c)   实施例4在2-8℃存放30个月异常毒性检测合格。
d)   实施例3-5在2-8℃存放30个月不溶性微粒检测合格，实施例17在2-8℃存放3个月不溶性微粒有显著增加，说明长期贮存过程中聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯也能有效减少不溶性微粒增加。≥10μm不溶性微粒测定结果（粒/支），见表10；≥25μm不溶性微粒测定结果（粒/支），见表11。
表1
实施例1配方（pH4.5） 实施例2配方（pH5.5） 实施例3配方（pH6.0） 实施例4配方（pH6.5）
rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg
甘氨酸9.2 mg 甘氨酸9.2 mg 甘氨酸9.2 mg 甘氨酸9.2 mg
磷酸二氢钠0.48mg 磷酸二氢钠0.48mg 磷酸二氢钠0.421 mg 磷酸二氢钠0.329mg
适量氢氧化钠调节pH 适量氢氧化钠调节pH 磷酸氢二钠0.07 mg 磷酸氢二钠0.179mg
聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入
注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml
表2
实施例5配方（pH7.0） 实施例6配方（pH7.5） 实施例7配方（pH8.5） 实施例8配方（pH6.4）
rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg
甘氨酸9.2 mg 甘氨酸9.2 mg 甘氨酸9.2 mg 甘氨酸9.2 mg
磷酸二氢钠0.187mg 磷酸二氢钠0.077mg 磷酸氢二钠0.568mg 枸橼酸0.077mg
磷酸氢二钠0.346mg 磷酸氢二钠0.477mg 适量磷酸调节pH 枸橼酸钠0.929mg
聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入
注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml
表3
实施例9配方（pH6.4） 实施例10配方（pH6.5） 实施例11配方（pH6.0） 实施例12配方（pH6.5）
rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg
甘氨酸9.2 mg 甘氨酸9.2 mg 甘氨酸9.2 mg 组氨酸9.2mg
枸橼酸0.236mg 丁二酸钠0.648mg 醋酸钠0.328mg 磷酸二氢钠0.329mg
磷酸氢二钠0.787mg 适量丁二酸调节pH 适量醋酸或氢氧化钠调节pH 磷酸氢二钠0.179mg
聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入
注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml
表4
实施例13配方（pH6.5） 实施例14配方（pH6.5） 实施例15配方（pH6.5） 实施例16配方（pH6.5）
rhIL-11，2mg rhIL-11，0.4mg rhIL-11，2mg rhIL-11，2mg
门冬氨酸9.2mg 甘氨酸9.2 mg 氯化钠3.6mg 甘氨酸9.2 mg
磷酸二氢钠0.329mg 磷酸二氢钠0.329mg 磷酸二氢钠0.329mg 磷酸二氢钠0.329mg
磷酸氢二钠0.179mg 磷酸氢二钠0.179mg 磷酸氢二钠0.179mg 磷酸氢二钠0.179mg
聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯按总体积0.01%加入 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯按总体积0.01%加入 聚乙二醇4000按总体积0.01%加入
注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml 注射用水加至0.4ml
表5
Figure 196484DEST_PATH_IMAGE002
表6 
Figure 113624DEST_PATH_IMAGE004
表7
考察时间（天） 0 10
实施例1 99.03% 96.76%
实施例2 99.08% 96.82%
实施例3 99.18% 97.38%
实施例4 99.23% 97.83%
实施例5 99.26% 97.71%
实施例6 99.13% 97.27%
实施例7 99.15% 96.21%
实施例8 99.27% 97.64%
实施例9 99.17% 97.55%
实施例10 99.15% 97.34%
实施例11 99.14% 96.90%
实施例12 99.14% 97.09%
实施例13 99.15% 97.31%
实施例14 99.10% 97.20%
实施例15 98.86% 96.89%
实施例16 99.03% 97.41%
实施例17 99.15% 97.67%
实施例18 99.03% 97.56%
实施例19 99.15% 97.48%
实施例20 99.14% 97.50%
表8
考察日期 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例15 实施例17
原始数据 108 106 167 141 113 152 156
第10天 124 112 150 158 121 156 153
第20天 106 150 186 180 135 240 1124
第30天 263 421 216 235 368 432 1364
表9
考察日期 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例15 实施例17
原始数据 6 4 36 4 6 16 8
第10天 12 16 20 5 9 35 64
第20天 20 15 24 23 10 153 124
第30天 27 5 16 18 24 215 281
表10
考察日期 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例15 实施例17
原始数据 108 106 167 141 113 152 156
第一周 124 112 150 158 121 156 153
第二周 106 150 186 180 135 240 130
第三周 263 421 216 235 368 354 678
1个月 146 252 136 276 127 278 1320
3个月 284 301 351 321 210 825 2314
6个月 364 240 236 310 596 — —
9个月 586 421 180 340 — — —
12个月 248 124 267 245 — — —
18个月 — 245 158 143 — — —
24个月 — 125 324 124 — — —
30个月 — 457 157 389 — — —
表11
考察日期 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例15 实施例17
原始数据 6 4 36 4 6 16 8
第一周 23 23 36 56 79 38 89
第二周 58 28 58 25 21 56 24
第三周 145 35 45 35 138 87 101
1个月 28 48 75 25 24 124 245
3个月 121 104 101 86 142 202 224
6个月 56 27 92 25 135 — —
9个月 28 104 57 134 — — —
12个月 38 56 38 98 — — —
18个月 — 23 49 59 — — —
24个月 — 68 68 46 — — —
30个月 — 38 24 89 — — —

Claims (10)

1.一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于包括如下组分：1）浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11；2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系；3）稳定重组人白介素11的稳定剂；4）等渗剂；5）注射用水。
2.如权利要求1所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于所述的水溶液中各组分，每0.4ml中按如下配方配制：浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11：2mg；2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系：0.3-1.1mg；3）稳定重组人白介素11的稳定剂按总体积的0.001%-1%加入；4）等渗剂按总体积的0.1-5%加入；5）注射用水加至0.4ml。
3.如权利要求2所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于所述的水溶液中各组分，每0.4ml中按如下配方配制：浓度为0.25-20mg/ml的重组人白介素-11：2mg；2）维持pH在4.5-8.5范围内的浓度为1mM-200mM的缓冲液体系：0.4-0.6mg；3）稳定重组人白介素11的稳定剂按总体积的0.01%-0.05%加入；4）等渗剂按总体积的0.1-5%加入；5）注射用水加至0.4ml。
4.如权利要求3所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的缓冲体系采用磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，枸橼酸盐缓冲液，丁二酸盐缓冲液，Tris缓冲液中的一种；其中磷酸盐缓冲液，其组成为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠或者是磷酸二氢钾和磷酸氢二钾；所述的醋酸盐缓冲液，其组成为醋酸和醋酸钠或者是醋酸和醋酸钾；所述的枸橼酸缓冲液，其组成为枸橼酸和磷酸氢二钠或者是枸橼酸和磷酸氢二钾；丁二酸缓冲液，其组成为丁二酸和丁二酸钠；Tris缓冲液，其组成为Tris碱和盐酸。
5.如权利要求4所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的缓冲体系采用磷酸盐缓冲液。
6.如权利要求3所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的稳定剂采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯中的一种。
7.如权利要求6所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的稳定剂采用聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
8.如权利要求3所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的等渗剂采用氨基酸、氯化钠溶液中的一种；且所述的氨基酸加入量为总体积的0.5-5%；氯化钠溶液的加入量为总体积的0.1-2.0%。
9.如权利要求8所述的一种稳定的重组人白介素-11水溶液，其特征在于：所述的氨基酸采用甘氨酸，且其加入量为总体积的2.3%。
10.一种如权利要求1所述的稳定的重组人白介素-11水溶液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：称取浓度为1mM-200mM的缓冲液体系：0.3-1.1mg；稳定剂按总体积的0.01%-0.05%量取；等渗剂按总体积的0.1-5%量取；依次用无菌无热源注射用水溶解、配制，除菌过滤后加入浓度为0.25-20mg/ml重组人白介素11原液 2mg；注射用水稀释至0.4ml，再次过滤，混匀；所述的除菌过滤器用0.2μm孔径滤膜无菌滤器，分装前取样检测无菌、内毒素；分装在无菌灌封室层流罩内进行，分装于容量为2ml的西林瓶中，单剂量装每瓶0.5ml，得到各实施例制备的稳定的重组人白介素-11水溶液。
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