CN102307578A

CN102307578A - 治疗炎症和炎症相关疾病的方法和组合物

Info

Publication number: CN102307578A
Application number: CN2009801170223A
Authority: CN
Inventors: R·布尚; C·杜菲尔德; J·B·金; A·戈斯沃米
Original assignee: Chakshu Research Inc
Current assignee: Chakshu Research Inc
Priority date: 2008-03-11
Filing date: 2009-03-11
Publication date: 2012-01-04
Anticipated expiration: 2029-03-11
Also published as: AU2009223063A1; EA201071059A1; CA2732764C; US20100035992A1; EP2282729A1; WO2009114650A1; CN102307578B; CA2732764A1

Abstract

提供治疗炎症和不适、疾病和有害状况，即由炎性过程引起或另外与炎性过程相关的病状的方法和组合物。一种直接或间接产生抗炎效果的金属离子多价螯合剂与一种使金属离子多价螯合剂经过生物膜的转运变得容易的多价螯合钝化基团(moiety)组合，而被给予患者。该多价螯合钝化基团(moiety)也钝化金属离子多价螯合剂，直到两种成分间的连接在体内被打断以释放有活性的多价螯合剂。也提供含有一种金属离子多价螯合剂和一种多价螯合钝化基团(moiety)的组合物；该组合物可选择地包含附加的抗炎药物。

Description

治疗炎症和炎症相关疾病的方法和组合物

相关申请的交叉引用

依照35U.S.C.§119(e)(l)，本申请公开要求美国临时专利申请No.61/035,706的优先权，其于2008年3月11日提交，本申请公开参考引入其公开内容。

技术领域

本申请公开一般地涉及药物治疗学领域，更特别地涉及预防和治疗炎症和与炎症相关病情的方法和组合物。本申请公开发现了药物、药理和递药领域中的应用。

背景技术

炎症是血管组织对有害刺激的一种复杂的生物反应，这些有害刺激是例如氧化性应激、刺激物、病原以及受损细胞。它是有机体移除有害刺激并启动受损组织之愈合过程的一种保护性尝试。炎性反应包括用于消灭被破坏的细胞和治愈受损组织的炎性调节物质的产生和释放。但是，为了达到这一作用，多种炎性调节物质直接产生和/或发出产生用于消灭侵入物和/或受损细胞的活性氧自由基的物质之释放的信号。因此，炎性反应包括被破坏细胞的清除和受损组织的愈合之间的一种平衡，因为不平衡能导致氧化性应激和多种炎性疾病病状的发生。

更特殊地，生物系统中的氧化性应激由该生物系统所产生的活性氧自由基以及该生物系统的去毒和修复由于源于这些自由基的损伤的实际能力之间的不平衡所引起。预防和/或治疗氧化性应激的典型制剂包括抗氧化剂的给予，抗氧化剂是通过降低氧化发生的速度或另外抑制其他化合物的氧化来起作用的试剂。许多抗氧化剂包括一种后氧化机制，其中的由氧化中产生的自由基引起的自由基链式反应被终止了。其他抗氧化剂通过经受被自由基直接氧化以降低其他被氧化物质的比例来起作用。

但是，这些用于降低氧化性应激和/或预防或治疗疾病的抗氧化剂的使用是饱受争议的。进一步的，尽管给予抗氧化剂可起到减缓或避免体内多种物质的氧化的作用，它们典型地不能起到治疗和/或预防导致氧化性应激的潜在机制的作用。更特别地，从本申请公开来说，典型的抗氧化剂不能起到预防和/或治疗炎症的作用，所述炎症通常涉及或导致氧化性应激。

相应地，在本领域中对不仅能预防和/或治疗炎症而且能降低氧化性应激和/或预防和/或治疗炎症相关疾病的方法和组合物是有需求的。本申请公开所述的主题方法和组合物满足了本领域中的这些和其他需求。

发明概述

在本申请公开的一个方面中，提供了治疗患者的炎症病情的方法。该方法包括给予患者有效量的钝化的金属离子多价螯合剂，该螯合剂易穿过生物膜进行传输并且其在体内被活化以便多价螯合能直接或间接引起炎症病情或与炎症病情有关的金属离子。该金属离子多价螯合剂在给药前是处于钝化状态的。例如，该金属离子多价螯合剂由于结合了有效量的能钝化金属离子多价螯合剂的多价螯合金属离子的能力的多价螯合钝化基团(moiety)而处于钝化状态。该多价螯合钝化基团(moiety)也可使将金属离子多价螯合剂传递通过生物膜变得容易。本文中，该钝化的金属离子多价螯合剂有时是指“prochelator”，尽管金属离子的多价螯合可包括超出螯合本身范围的多价螯合作用和络合作用。术语“prochelator”类似于术语“前药”，至于前药，其直到体内被活化才是一种治疗上活性的物质，而prochelator也同样地，直到在体内被活化后才能多价螯合金属离子。如本文所述，在治疗炎症病情中prochelator组分和组合物的使用，被认为是一种完全新颖和新奇的发现。

金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)一般地，虽然不是必须地，以一种单一组合物的形式给药，该组合物中两种组分被结合起来。在这种情况下，每一种组分都可能存在一部分没有与另一种组分相结合，但是每一种组分的大多数都将会如本文所述地与另种组分相结合。该方法也可包括金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)的分别给药，或者，在一些情况下，两种组分可被掺入单独并且分离的药物剂型部分。相应地，在另一种具体实施方式中，本申请公开的方法包括治疗有效量的金属离子多价螯合剂和有效量的能有效钝化多价螯合剂并且使其易于传递通过生物膜的多价螯合钝化基团(moiety)的同时给药。

在本申请公开的另一个方面中，提供了治疗炎症病情的组合物。该组合物包含治疗有效量的抗炎药物，治疗有效量的金属离子多价螯合剂，以及与金属离子多价螯合剂结合的多价螯合钝化基团(moiety)，该钝化基团可使金属离子多价螯合剂易于传递通过生物膜，其中该多价螯合钝化基团(moiety)在体内被释放以提供一种活化的金属离子多价螯合剂。组合物中多价螯合钝化基团(moiety)的量足以钝化金属离子多价螯合剂的多价螯合金属离子的能力，直到该多价螯合钝化基团(moiety)在体内被释放。

在本申请公开进一步的方面中，提供了一种抗炎组合物，其主要由治疗有效量的金属离子多价螯合剂和能有效地使金属离子多价螯合剂易于传递通过生物膜的多价螯合钝化基团(moiety)组成，其中组合物中多价螯合钝化基团(moiety)的量足以钝化金属离子多价螯合剂的多价螯合金属离子的能力，直到该多价螯合钝化基团(moiety)在体内被释放以提供活化的能直接或间接地在体内表现出抗炎活性的金属离子多价螯合剂。

本申请公开的其他特征和优点从下面详细说明和权利要求书中来看将会是明显的。

附图简略说明

根据一般操作，图的多个特征可能不会按规定比例显示。更确切地，多个特征的尺度可能为了清楚起见而被任意地放大或缩小。图中所包括的是下面的附图：

图1阐明了本申请公开的多价螯合钝化基团(moiety)+金属络合组合物的多种举例说明性的和不同的作用机制的说明。图1A表示本申请公开组合物的功能，该组合物包括金属络合物，例如EDTA，以及多价螯合钝化基团(moiety)，例如MSM，该组合物是为了多价螯合细胞外和细胞内金属离子。图1B表示本申请公开组合物的功能，该组合物包括金属络合物和多价螯合钝化基团(moiety)，例如通过多价螯合诸如Fe²⁺或Fe³⁺的金属离子而防止细胞膜流动性的EDTA和MSM，该组合物对于花生四烯酸到4-HNE的转换是非常重要的。图1C表示本申请公开组合物的功能，该组合物包括金属络合物，例如EDTA，和多价螯合钝化基团(moiety)，例如MSM，该组合物直接或间接活化乙醛脱氢酶1(ALDH1)的产生，而ALDH1可避免4-HNE的产生。图1D表示本申请公开组合物的功能，该组合物包括金属络合物，例如EDTA，和多价螯合钝化基团(moiety)，例如MSM，该组合物是为了调节多种细胞内路径。

图2表示仅给予生理盐水，给予生理盐水+LPS，以及给予MSM+EDTA的6小时后的石蜡鼠脾脏的显微照片，从而对TNF-α进行免疫组织化学分析。

图3表示仅给予生理盐水，给予生理盐水+LPS，以及给予MSM+EDTA的6小时后的石蜡包埋鼠脾脏的显微照片，从而对半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)进行免疫组织化学分析。

图4表示说明血清IL-6浓度的柱状图。

图5表示胰腺小叶的低放大倍数显微照片。

图6表示胰腺小叶的高放大倍数显微照片。

图7表示眼睛的免疫荧光染色组织样品的显微照片，眼睛是由被标记的抗-NFκB(图7A)，抗-蛋白HNE(图7B)，抗-MMP9(图7C)以及抗-TNFα抗体(图7D)来进行染色。

发明详述

定义和术语：

应理解，除非另有说明，本申请公开不限于所述的特别具体实施方式，其可以是不同的。也应理解本文所用术语仅仅是为了描述特别具体实施方式，而不能被认为是限制性的。除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语具有本申请领域所属技术人员所一般理解的相同含义。

当提供一系列范围的数值时，应理解每一个居中值都被包括入本申请公开之中，该居中值除非文章清楚地另有说明，是至下限的十分之一(tenth)单位，是介于该范围的上下限之间和该设定范围中的其他任何设定值或居中值。这些较小范围的上下限可独立地包括进那些较小范围中，并且依照所设定范围中的任何特别排除限值，其也被包括入本申请公开之中。当所设定范围包括一个或两个限值时，被排除于任一或两个那些被包括的限值的范围也被包括进本申请公开中。

根据本申请，多种出版物、专利和公开的专利申请被引用。本申请所涉及的这些出版物、专利和公布的专利申请的公开在本文中都整体上参考引入本申请。本文对出版物、专利或公布的专利申请的引用不是承认这些出版物、专利或公开的专利申请是现有技术。

如本文和追加的权利要求中所用的，单独的术语“一种”、“和”以及“该”除非文章另有清楚地说明，包括复数指示。这样，例如，“一种金属离子多价螯合剂”与单一的该剂一样的，也包括多种金属离子多价螯合剂，并且提到“一种多价螯合钝化基团”与单一的多价螯合基团一样的，也包括提到两种或更多多价螯合钝化基团，等等。应进一步明确，权利要求可被引申为排除任何可选择的要素。像这样，结合权利要求中要素的详述或“消极”限制的使用，该表述也可如前述地用于这些排除性术语如“单独地”、“唯一地”等等。

在下面的说明书和权利要求书中，将会涉及很多术语，其将被定义为下述含义：

“可选择的”或“选择性存在”——如在一种“可选择的添加剂”或一种“选择性存在的添加剂”中表示其后叙述的成分(如添加剂)可存在或可不存在，这样说明书包括存在该成分的情况和不存在该成分的情况。

“药学可接受的”表示材料不是生物学方面或其他方面不能接受的，例如该材料可以加入本申请公开的制剂中而不引起不良的生物学效果或者与该制剂组合物中含有的其他组分以有害方式产生相互影响。但是，当术语“药学上可接受的”用于涉及一种药学赋形剂时，其暗指该赋形剂符合毒理学和制备检测所需要的标准，和/或其包括在由美国食品与药品管理局制作的非活性成分指南中。如下文详细解释的，在“药理学上有活性”的衍生物或类似物中的“药理学上有活性”(或简单地“有活性”)是指具有与母药有相同类型的药理活性的衍生物或类似物。

本文使用的术语“治疗”和“处理”指减轻症状的严重程度和/或发生频率、消除症状和/或潜在原因，预防症状和/或其潜在原因的发生，以及改善或补救不良状况或损害。这样，例如，“治疗”一个患者涉及通过抑制症状或引起症状的消退来预防易感者的不良状况，以及治疗临床有症状的个体。

术语“有益药物”指任何具有所需效果，例如，一种被认为是有益的效果的化学的化合物、络合物或组合物。例如，在某些具体实施方式中，一种有益药物可以是一种将其给药后产生有益效果的药物，例如，一种在治疗诸如炎症或炎症相关疾病的不良生理状况时的治疗效果。在某些具体实施方式中，一种有益药物是一种与制剂或剂型的其他成分相互作用以产生所需效果的药物。例如，一种有益药物可以是一种以有益方式影响本申请公开的制剂的药物。在某些具体实施方式中，该术语也可包括一种与身体或身体部分相互作用的药物，以产生有益状况，例如，炎症的减轻。本文的金属离子多价螯合剂是有益药物，因为它们对炎症具有直接或间接益处，例如，它们直接或间接表现为炎症药物。

至于药理学上有活性的药物，术语“有益药物”也包括本文特别提到的那些有益药物的药学可接受的衍生物，包括，但不限于，盐、酯、酰胺、前药、活性代谢产物、同分异构体、类似物、结晶形式、水合物等等。在某些具体实施方式中，当使用术语“有益药物”时，或当一种特殊的有益药物被特别地鉴定时，应理解这些有益药物的药学可接受的、药理学上有活性的盐、酯、酰胺、前药、活性代谢产物、同分异构体、类似物等等本身也预期是实质上的有益药物。但是，也应理解，在某些具体实施方式中，一种有益药物无需是药理学上有活性的药物或具有治疗效果，只要其具有的效果被认为是有益的，并且在某些情况下，至少是中性的，或如果是消极的，也被相应有益效果所平衡。

用有益药物的“有效”量或“治疗有效量”表示药物的无毒但足够的量，以提供有益效果。“有效”的有益药物的量在个体与个体之间是多样化的，这取决于个体的年龄和一般状况，特别的活性药物或药物们等等。因此，区分一个精确的“有效量”并不总是可能的。但是，任一个体案例中的一个适当的“有效”量可被本领域技术人员用常规试验加以确定。

就如同对于那些本领域技术人员在阅读本申请公开时是显而易见的一样，本文所描述和说明的每一个单独的具体实施方式具有分立的成分和特征，其可被轻易地从任何其他一些具体实施方式的特征中分开或合并于其内，而不会脱离开本申请公开的范围或精神。任何所述方法可以所述步骤的顺序或以任何逻辑上可能的其他顺序加以操作。

除非另有所述，本申请公开不限于特别的制剂成分、给药方式、有益药物、制备方法或等等，因为这些可以变化。

炎症和炎症状况：

本申请公开提供治疗炎症或炎症相关状况的方法和制剂，其中，如本文前面所提到的，“治疗”这些状况包括预防这些状况。炎症是一种复杂的生理反应，其被设计成在面对有威胁的病原时，通过消解抑或修复，来消灭或灭活侵入病原，消除细胞废物和碎片，并且使正常功能之恢复变得容易。如果没有炎症，感染、伤口和刺激将绝不会愈合或移除，并且将会导致进展性组织破坏，因此危害生物体的存活。

炎症具有两个主要阶段：细胞阶段和渗出阶段。细胞阶段包括诸如白细胞的白血球的外渗或移出血管并进入伤口处。外渗阶段包括包含了蛋白质和免疫球蛋白的液体的进一步进入感染组织。在两个阶段中，血管都向受伤组织逆流扩张和顺流收缩。另外，受影响点的毛细血管通透性也增加了，其导致血浆的网状流失而进入组织中去，引起水肿和隆起。这种隆起扩张了组织，挤压了神经末梢，并因此引起疼痛。

炎症的两个阶段主要通过可溶性调质(mediator)来控制。这些可溶性调质(mediator)通过引起一系列生化级联反应，来调节固有细胞(例如成纤维细胞、内皮细胞、组织巨噬细胞和肥大细胞)以及新进入炎症细胞(例如单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)的活化。这些级联反应通过细胞粘附分子和化学诱导的上升表达以用于新补充白细胞和/或单核细胞，同样也用于培养和催熟炎症反应。这些级联反应包括补充、凝固和纤溶系统。特别地，回应于受损组织释放的细胞调质(mediator)，血管进行回应以变得更加具有渗透性并因此允许白细胞外渗通过血管细胞膜。

炎症可以是急性或慢性的，这取决于其持续时间。一般地，急性炎症由粒细胞或多形核白细胞介导，而慢性炎症由诸如单核细胞或巨噬细胞的单核细胞介导。

急性炎症是身体对于有害刺激的初次反应。它是短暂过程，其通过血浆和诸如粒细胞的白细胞以及抗体的从血管进入受损部位周围的感染组织的增加的移动来实现。血浆和和白细胞的外渗和聚集入受损组织导致炎症表征信号，包括：隆起、红肿、发热、疼痛以及功能丧失。

相应地，白细胞在急性炎症的发生和发展中扮演了重要角色，其通过从毛细血管外渗入受损组织；起吞噬细胞作用，拾起细菌和细胞碎片；并且屏障隔开感染从而避免其扩散。一旦在组织中，白细胞沿着趋化梯度迁移到达受损部位，在那儿它们被活化，并且尝试移除病原性刺激物和完成对组织的修复。

白细胞部分地通过释放炎性细胞因子起作用。一般地，所释放的炎性细胞因子刺激中性粒细胞以增强氧化性(例如，超氧化物和第二产物)和非氧化性(例如，髓过氧化物酶和其他酶)炎性活性。例如，炎性细胞因子，比如肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放是一种免疫系统与疾病战斗的方式。特别地，TNF-α刺激在白细胞和内皮细胞上的粘附因子的扩散和活化，准备启动中性粒细胞对第二刺激的增强炎性反应，并且增强粘附性中性粒细胞氧化活性。这样，储备的中性粒细胞是炎症的特征，因为它们是出现在感染部位的第一基团细胞的一部分，并且表现出很多重要的功能，包括吞噬作用和炎性化学信使的释放。

另外，多种白细胞通过涉及淋巴细胞的适当级联反应，可被进一步刺激以维持炎症。例如，淋巴细胞，比如T细胞、B细胞、肥大细胞和抗体，被处理过的显示在巨噬细胞和树突细胞的细胞表面的抗原的出现所活化。前述种类的活化进而刺激淋巴细胞起促炎细胞毒性细胞作用。另外，活化的肥大细胞释放组胺和前列腺素，同时活化的巨噬细胞释放TNF-α和IL-1。以这种方式，急性炎症可转化为慢性炎症。

急性炎症有四种主要后果。第一种是消解，其是受损组织的完全重建。但是，愈合在很多情况下不会完全发生，并且将会形成伤疤。因此，第二后果涉及结缔组织结疤，其中形成结缔组织以桥接任一由伤口造成的间隙。结缔组织结疤也涉及血管发生，从而形成新的血管以为新生组织提供营养。例如，在皮肤撕裂伤后，产生了不具有任何诸如毛发或汗腺的特殊结构的结缔组织伤疤。第三和第四后果涉及脓肿形成以及进展性或慢性炎症。急性炎症反应只要受伤刺激存在就会继续，并且一旦刺激被移除、分解或被伤疤(纤维化)屏蔽就会停止下来。但是，如果受伤刺激依然存在，或如果炎症反应继续坚持，急性炎症可能会转化为慢性炎症。

慢性炎症是延长的并且特征为受损组织内巨噬细胞的大量存在，其通过上面讨论过的相同方式外渗。巨噬细胞是身体的有力防御物，但是它们所释放的毒物(包括活性氧类)同对侵入物一样，对生物体本身的组织也是有害的。因此，慢性炎症也几乎总是伴随着组织破坏。因此，炎症涉及炎性过程中组织的刺激性破坏和愈合。

随着炎性过程从急性变为慢性，存在于炎症部位的免疫细胞的种类会出现相应和进展性的变化。例如，中性粒细胞仅持续一小段时间。如果炎症持续长时间的过程，中性粒细胞渐渐地被更长期持续的单核细胞所取代。因此，慢性炎性组织的特征为单核免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞)的渗入进组织中去。这些细胞都起到破坏和愈合受损组织、细胞外结构和周围脉管系统的作用。尽管单核细胞在感染病灶处慢慢结合，它们发展成长期固有辅助细胞和巨噬细胞。基于炎性激发物的刺激，单核细胞和巨噬细胞产生和分泌一系列细胞因子(包括TNF-α)、补体、脂质、活性氧类、脘酶类和生长因子，其重建组织并调节周围组织的功能。

就像如上述所见的，在急性和慢性炎症过程中，和在对细胞病理的响应中，受损组织都释放一大堆可溶性细胞调质(mediator)，例如血浆衍生炎性调质(mediator)，其影响伤口周围的细胞并从而活化多种炎性物质。这些与炎症相关的细胞包括：血管内皮细胞；血管平滑肌细胞；成纤维细胞；肌细胞；白细胞，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞；巨噬细胞；树突细胞；肥大细胞等等。这些细胞进一步释放可溶炎性调质(mediator)，例如细胞因子，其进一步用于催熟和/或延长炎性免疫反应。

因此，尽管急性炎症中的或其本身可以是一种正常的稳态免疫反应，其涉及引起生化级联反应的可溶调质(mediator)的释放，该调质(mediator)使周围的脉管系统对血浆和白细胞更通透，并且制造个使那些物质可到达伤口部位的趋化性梯度。调节外渗过程的可溶性调质(mediator)大致包括多种细胞因子和趋化因子。这些细胞因子和炎症趋化因子的失调能导致严重的炎性并发症和伴随疾病。例如，炎性细胞因子，例如TNF-α、IL-1和/或IL-6，的不适当和过量释放，通过组织损伤性氧化和非氧化产物的释放会产生达不到预期目的的放大的致病效果。

慢性炎症同样经常导致进展性炎症并发症和系统损伤。例如，随着炎性过程从急性转为慢性，并且存在于炎症部位的免疫细胞的类型相应地从粒细胞和抗体转为单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，例如天然杀伤细胞和辅助T细胞，存在于细胞外环境中的细胞因子有一种伴随性的变化。

例如，如上所述，一种由多种诸如辅助性T细胞的淋巴细胞调节的慢性炎症反应的基本组成使炎症细胞因子的细胞释放和细胞调质(mediator)的多种部署成为必须。但是，如果不加适当调节，这种细胞因子的持续产生可造成对一个或更多身体系统的不能弥补的损伤和/或疾病。特别地，例如，诸如基质金属蛋白酶、TNF-α、TNF-β、白介素、EGF、bFGF等等的细胞因子和细胞调质(mediator)的过量产生，可导致组织损伤，例如在许多炎性状况中所发现的那样。例如，TNF-α能诱导中性粒细胞粘附于血管壁并且随后迁移通过血管到达伤口处，在那儿它进而释放氧化性和非氧化性炎性产物，例如活性氧类，其是对伤口处周围的受损和未受损细胞都有害的。

相应地，急性和慢性炎症的潜在机制的研究发现了炎症中固有的矛盾过程。有害刺激的清除通常涉及诸如活性氧类化合物的产生，其对身体是有毒的。因此，如果不加注意，炎症会导致组织损伤和愈合的病理循环，其增加了整个身体系统的氧化性应激。

从诸如炎性反应中活化的炎性调质(mediator)而产生的包括自由基和过氧化物在内的活性氧的不减弱的产生，是氧化性应激的特别有害的方面。例如，活性氧及其类似物，例如过氧化物，由巨噬细胞释放，并且能通过在细胞外环境中的与过渡金属或其他包括醌类等在内的氧化还原循环化合物的氧化还原反应(例如在细胞外环境)转化为攻击性基种类，例如羟自由基，其可引起大量细胞损伤。大多数活性氧衍生物是通过正常的有氧代谢并在正常炎性反应中以低水平产生，并且它们引起的对细胞的损伤不断被修复。但是，在某些水平的氧化性应激下，例如在过度急性或慢性炎症的状况中，损伤能引起ATP耗竭，导致程序性细胞凋亡，以及在某些情况下的坏死。

生物系统中的氧化性应激由系统产生的治疗病理状况的活性氧(及其中间体)以及系统的去毒和修复由这种物质产生的损伤的能力之间的不平衡引起。一方面，活性氧类的产生可以是有益的；例如，活性氧类应用于一些细胞信号传递过程中，叫做氧化还原信号。另一方面，活性氧类的过量产生，例如在过度急性或慢性炎症中，可导致细胞和组织损伤，从而如本文下面所述，会产生系统内氧化性应激，并引起或导致许多种类的疾病。

氧化性应激的效果取决于这些不平衡的性质和程度。例如，一种未受损细胞典型地能克服细微的干扰并且恢复到其初始态。但是，更严重的氧化性应激，例如由慢性炎症引起的那些，能引起细胞死亡，并且甚至温和氧化能引起细胞凋亡，同时更多的剧烈应激能引起坏死。

因此，为了维持适当的细胞稳定性，特别是就炎性反应而言，必须在受损组织中形成一种活性氧产生和损失之间的平衡。例如，就一个组织的个体细胞而言，身体功能部分地致力于维持细胞内的还原环境。这样一种还原环境由酶来进行维持，这些酶通过持续输入代谢能来维持还原态。细胞的损伤引起细胞的一般氧化还原状态的失调。由于身体的炎性反应，其由于愈合受损细胞的需要而产生，这些失调对受损细胞周围的组织会具有有毒效果。例如，为了愈合受损部位，大量炎性物质会被释放和/或新补充进来，并且其会进一步激发过氧化物和自由基的生成，这些过氧化物和自由基能引起周围细胞的损伤，包括那里的蛋白质、脂类和DNA，引起细胞死亡并因此增强整个身体系统的氧化性应激。

这些例如由无约束的免疫应答引起的细胞的一般氧化还原状态的失调，可由某些机制引起。例如，在炎性反应中诸如过氧化物和超氧化物等的给电子体的细胞外产生，可与细胞外环境中的金属离子相互作用以产生细胞外高活性氧化剂。例如，在组织间隙液和血浆中的铁，包括高铁离子(Fe²⁺)和亚铁离子(Fe³⁺)，可与由炎性调质(mediator)和/或免疫细胞产生的氧、超氧化物或过氧化物反应，例如Fenton/Haber Weiss反应，以引发链式反应，该链式反应导致高反应性羟自由基的产生，该羟自由基反过来会破坏周围的细胞并加重氧化性应激。

例如，所产生的细胞外氧化剂，例如羟自由基，会直接破坏组织内周围细胞细胞壁的磷脂成分。也就是说，细胞外氧化剂，例如那些由上述细胞因子产生的细胞外氧化剂，会在自由基链式反应中直接与细胞膜中的多不饱和脂肪酸类相互作用以产生脂质基和脂质过氧基，其可进一步反应以产生脂质过氧化物。该脂质过氧化作用可导致脂类的氧化降解反应，其反过来导致对细胞壁的直接损伤。

进一步地，一种脂质过氧化作用的主要副产物是4-羟基壬烯醛(4-HNE)的产生。4-HNE是一种非常反应性的不饱和羟烯醛(hydroxyalkenal)，其与细胞膜的蛋白质相互作用以产生蛋白质聚集体。该细胞膜内的蛋白质聚集体也会损伤细胞壁。

进一步地，4-HNE可通过细胞外氧化剂和细胞膜磷脂中的花生四烯酸的直接相互作用产生。花生四烯酸是一种多不饱和脂肪酸，其可与细胞外氧化物相互作用以产生细胞毒性脂质衍生醛。特别地，花生四烯酸可与炎性反应中产生的氧化剂相互作用以产生11-氢过氧化物。所产生的该氢过氧化物随后可与Fe²⁺和Fe³⁺反应以产生4-HNE。

相应地，细胞外氧化剂可不利地通过直接损伤细胞膜内的磷脂和/或通过引起产生4-HNE的链式反应而影响细胞膜，该4-HNE反过来损伤细胞膜。细胞膜的损伤使细胞膜对诸如钙(Ca²⁺)、钾(K⁺)、Fe²⁺、Fe³⁺等等的细胞外离子种类更加通透。这是有问题的，因为当细胞膜对诸如Ca²⁺、K⁺、Fe²⁺、Fe³⁺等带电荷类更加通透时，这些离子会自由地随着浓度梯度进入细胞，其产生一种非正常的细胞内该离子高浓度状态。在细胞内的高浓度下，这些金属阳离子会以引起有害级联反应的第二信使来起作用，该有害级联反应经由细胞凋亡或坏死，会导致进一步的细胞损伤和甚至死亡等等，以及周围组织的损伤。

例如，高水平的细胞内钙离子会引起大量级联反应，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶和/或蛋白激酶C(PKC)级联反应，其会导致对细胞和/或周围组织的进一步损伤。也就是说，在高浓度下，Ca²⁺和4-HNE都会表现得像细胞内调质(mediator)，其能够激发毒性细胞死亡路径。特别地，Ca²⁺和4-HNE都能够诱导半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(“caspase”)酶类，从而引起细胞内多个底物的分裂，诸如核纤层蛋白和多(ADP-核糖)聚酶(“PARP”)，其反过来导致细胞死亡。4-HNE也会引起基因组DNA的阶梯化和/或细胞色素c从线粒体中的释放。

钙离子也会诱导PKC，其反过来会活化转化生长因子β活化酶1(“TAK1”)。TAK1随后会活化一种或两种分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)和IκB激酶(IKK)级联反应，其级联会引起AP-1和NF-κB转录，其都会导致增多的诸如TNFα、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、干扰素(IFN)、单核细胞趋化蛋白(MCP)、基质金属蛋白酶类(MMPs)等炎性细胞因子的产生。这些或其他细胞因子从细胞中的产生和释放随后会引起或产生急性或慢性炎性反应，其导致活性氧类的生成增加和后来的增加的氧化性应激，其反过来，如上述的，会导致对激发炎症的路径的增强的诱导，该炎症会被放大并不受抑制地发展。

不受限制发展的炎症因此是非常有问题的，并且会导致一系列疾病和其他不利的生理状况。不管炎症的种类如何，慢性抑或急性，炎症过程成为影响多种多样的器官系统的疾病的基础。例如，炎症调质(mediator)和细胞因子，例如那些上述的，例如TNF-α、IL-1和IL-6，已显示出在多种环境中是以其产生活性氧类的倾向而是致病的，活性氧如果不受抑制，会导致氧化性应激。不减弱的炎症在许多疾病中扮演非常重要的角色，包括但不限于：过敏；免疫和自身免疫相关疾病；胃肠疾病；多种癌；血管并发症；心脏病；神经变性疾病；肾脏相关病；生殖系统炎性疾病，包括盆腔炎性疾病；脉管炎；慢性前列腺炎；痛风；溃疡相关疾病；年龄相关疾病；先兆子痫；化学、放射或热伤相关疾病；以及会被本领域技术人员所认知和/或在相关文献和文章中描述的其他炎症。

例如，炎症并发症已被发现涉及多种不同过敏。一部分过敏相关病包括变态反应病，例如哮喘、花粉病、鼻炎、春季结膜炎、和其他嗜酸性粒细胞介导病情。例如，哮喘是一种与两个主要因素相关的疾病，一个标志性的炎性反应，以及一个导致支气管痉挛的涉及支气管平滑肌反应性的失调。炎性调质(mediator)的生成增加引起诸如淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞白细胞的渗入进肺部组织中去，因此产生氧化性应激和炎症。

肺内和/或胃肠道内的氧化性应激和炎症都会导致遭受囊性纤维化的个体的并发症的增加。例如，由于在囊性纤维化中发生的粘液和/或痰的过度产生而引起呼吸道堵塞会由于炎症病情和/或氧化性应激病情而变得恶化。这种恶化会反过来导致肺内壁的组织损伤和/或结构损坏。所生成的组织和/或结构破坏会导致慢性呼吸性问题。

炎症过敏性疾病的其他种类包括鼻炎、结膜炎和荨麻疹。在所有这些过敏性疾病中，大量的过敏原激活渗入和“变应性”类白细胞，如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化，其导致后来的组胺、血小板活化因子等的释放，因此引起炎症和氧化性应激。

其他过敏相关疾病是不利皮肤反应，例如银屑病、接触性皮炎、湿疹、传染性皮肤溃疡、开放性伤口、蜂窝织炎等等。比如，银屑病是一种慢性炎性皮肤病，其涉及表皮的过度增殖和表皮和真皮炎症。在银屑病中，可见到巨噬细胞和中性粒细胞的真皮和表皮浸润，并且促炎性调质(mediator)被从活化细胞中释放出来，反过来其产生炎症和氧化性应激。

另外，炎性并发症已被发现是与一大堆免疫和自身免疫疾病相关。这些疾病包括，以举例的方式，关节炎、肌病、类型I和II糖尿病、胃肠疾病、移植排斥等。炎症相关关节炎病包括，例如，风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节病、肌病等。在风湿性关节炎中，形成关节内壁的滑液组织形成物质，其渗入并降解关节软骨、腱和骨。正常滑液组织包括一个两到三个细胞层的薄膜，其包括成纤维细胞样细胞和少量驻留型巨噬细胞。相反，风湿性滑液组织包括许多种类细胞的混合：免疫T和B细胞、单核细胞/巨噬细胞，多形核白细胞和成纤维细胞样细胞，其具有蔓延增殖能力。这些细胞中的大多数由于炎性刺激而补进风湿性关节，其作为该疾病的病理的一部分而发生，并且因此，它们的存在引起一种细胞毒性级联反应，其导致增强的氧化性应激。

尽管风湿性关节炎的病因不太明确，人们估计一种诸如细菌、病毒或霉浆菌的抗原，作为系统性感染的后果而沉积于关节中。一般地，该抗原将会被清除并且不会引起疾病。但是，在遗传上的或其他易感个体中，该抗原引起一种急性炎性反应，其中产生了自身组织的破坏。这样，反过来，产生一种(自身)免疫反应，其最终导致在关节滑液内壁中的慢性炎性和免疫反应，以及氧化性应激。因此，存在一系列活化细胞种类，以及这些细胞产生的细胞因子连续不断的刺激滑液成纤维细胞的增殖和破坏能力，导致类风湿性关节炎。

骨关节炎(也被称为变性关节病)涉及软骨的逐渐分解，并且通常但不总是与年龄相关。有两种类型的骨关节炎(OA)：原发和继发性OA。原发性骨关节炎，由对关节的增强的应激，例如肥胖，而引起的软骨损伤所造成。在原发性OA中，关节的关节软骨随着时间慢慢地变粗糙，其粗糙化随着是孔蚀、溃疡和进行性软骨表面流失。继发性OA由创伤或由于诸如风湿性关节炎的一些其他类型关节炎所造成的慢性关节损伤引起，或者是由于对特定关节的过度使用引起。尽管大多数身体组织能在损伤后进行修复，但是在原发性和继发性OA中，软骨修复由于血供不足和软骨再生的有效机制的缺乏，以及关节区域内炎性细胞因子(例如IL-1、TNF-α和金属蛋白酶类)的存在之增加，而受到阻碍。相应地，在两种OA中，关节软骨、软骨成骨和滑液膜的退行性变化都在关节遭受了反复损伤(机械或其他)和迁延性炎症后发生。

另一种炎症诱导关节疾病是脊椎关节病。可分类为脊椎关节病的病是牛皮癣关节炎(PsA)、伴有晚期关节翳发生的幼年型慢性关节炎，肠源性(enterogemic)脊椎关节病(肠生反应性关节炎(ReA)和炎性肠病(IBD))、泌尿生殖器的脊椎关节病(泌尿生殖器的ReA)，以及未分化脊柱关节病。在脊椎关节病中，多种免疫介导关节炎产生关节内的退行性变化。这些变化包括在滑液膜中诸如IL-I、TNF-α和金属蛋白酶的炎性中介物的渗入，以及关节软骨和相关关节成骨的退化。

更进一步地，有多种学术上不算是关节炎但具有类似症状的普通肌病，是由于腱或韧带的损伤、紧张和炎症引起，后一种情况有时被称为“软组织风湿病”。更普遍的软组织风湿病中的一些包括网球肘、冻结肩、腕管并发症、足底筋膜炎和Achilles肌腱炎。网球肘是由于手部夹肌的腱的炎症，其中这些腱最终粘连到了肘上。冻结肩是一种肩关节周围韧带的硬化，并且经常由于隆起和炎症所引起。腕管并发症涉及条在手腕前部穿过腕管进入人手的神经。当这条神经变得发炎，其压在管的壁上引起疼痛。足底筋膜炎涉及脚底的韧带变得发炎，导致足内疼痛，并且常常在一天当中长时间站立的个体中发生。刺激物，例如足跟或关节内的钙刺激物，可以是炎症和钙的过量产生的产物，据此钙沉积物在骨上形成。Achilles肌腱炎涉及Achilles肌腱的炎症，导致走路时的疼痛。其他肌病包括急性肌肉和软组织损伤，以及血管功能不全，其导致水肿，例如小腿水肿。

类型I糖尿病，也是一种炎症诱导疾病，并且一般被分为T细胞介导慢性自身免疫病。其涉及炎性免疫反应的产生，该炎性免疫反应导致胰岛的破坏。特别地，与炎性过程相关的细胞，例如淋巴细胞和TNF-α，浸润和攻击在胰岛小岛中的产生胰岛素的胰腺β细胞(胰岛炎)。该攻击导致β细胞的选择性破坏，因此导致胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，以及系统性氧化性应激。

炎症诱导性自身免疫病也包括被称为“胃肠道炎症”的胃肠道疾病。该病涉及胃肠道(包括上和下胃肠道)粘膜层的炎症，并包括急性和慢性炎症状态。

慢性胃肠道炎症包括炎性肠病，或“IBD”，其涉及多种特征为所有或部分肠炎的疾病的任意一种。炎性肠病的例子包括，但不限于，克罗恩氏病、巴雷特并发症、回肠炎、肠易激并发症、过敏性结肠并发症、溃疡性结肠炎、假膜性结肠炎、出血性结肠炎、溶血尿毒症并发症结肠炎、胶原性结肠炎、缺血性结肠炎、放射性结肠炎、药物和化学诱导性结肠炎、改道性结肠炎、诸如慢性肉芽肿病中的结肠炎、乳糜泻、口炎性腹泻、食物过敏、胃炎、感染性胃炎或小肠结肠炎(如幽门螺杆菌感染慢性活动性胃炎)、隐窝炎和由一种感染物质引起的其他形式的胃肠道感染，以及其他类似病情。

IBD作为胃肠道炎症的例子引入，并且不是表示是限制性的。临床和实验室证据表明IBD的发病机制是多因素的并涉及免疫系统对不利环境因子的易感性。这些因子与免疫系统的相互作用导致大范围的宿主反应，包括炎性调质(mediator)的大量产生，其导致肠炎，氧化性应激，以及对共生细菌、多种微生物产物(如LPS)和抗原类的粘膜免疫失调(Mayer等，Current concept ofIBD：Etiology and pathogenesis in″Inflammatory Bowel Disease，″5th edition 2000，KirsnerJ B editor.W.B.Saunders Company，pp 280-296)。相应地，细胞因子失衡和炎性调质(mediator)的产生被公认为在结肠炎和IBD的发病机制中扮演重要角色。例如，结肠炎的动物模型已显著表明CD4+T细胞在肠炎的调节中的突出作用。

炎症诱导自身免疫相关疾病的另一种类型包括移植物抗宿主病(GVHD)。在GVHD中，免疫识别和免疫反应由供体和受体间的组织相容性差异以及同种异体反应性(alloreactive)T细胞造成的细胞毒性所引起。例如，GVHD中的细胞损伤由效应细胞的细胞浸润入目标组织中去所引起，其导致炎症和细胞破坏。

由炎症引起或与炎症相关的其他种类的自身免疫相关疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、艾迪生病、重症肌无力、脉管炎(例如Wegener氏肉芽肿)、自身免疫性肝炎、骨质疏松、和不育症的一些种类。例如，诸如绝经后骨质疏松的骨质疏松病，其特征为骨组织的进行性流失，其导致自发性骨折的发生。骨质疏松的发生机理涉及诸如IL-1、IL-6、和TNF-α、和TNF-β的调节因子的分泌增加，其在骨的微环境中产生并影响骨的重建。特别地，IL-1和TNF-α通过间接活化成熟破骨细胞，经由成骨细胞的原发作用，并通过刺激破骨细胞前体的增殖和分化，从而促进体内和体外的骨吸收。IL-6也增加从造血前体而来的破骨细胞形成。另外，不育症可涉及一种卵巢疾病，其导致异常卵泡生长，其中白细胞浸润在卵泡液中并当活化时会产生炎性细胞因子，例如IL-1、IL-6和TNF-α。

也已发现炎性并发症涉及瘤转移和一些不同癌症。例如，癌侵入和转移的过程取决于升高的侵入癌细胞的蛋白水解活性。基质金属蛋白酶，组织蛋白酶B、D和L，以及纤溶酶原激活物参与转移级联反应。另外，部分由于癌症和/或心脏病引起的氧化性应激，血液凝固性增加了，导致凝固问题。

更进一步地，已发现炎性状况涉及内皮组织中的多种迷芽瘤反应，其会导致血管并发症，例如血管炎性疾病，伴随性血管病、动脉粥样硬化、血管病、炎症诱导的动脉粥样硬化性和血管栓子性大血管病、冠脉疾病、以及脑血管和外周血管疾病。比如动脉粥样硬化涉及由于粥样硬化斑块产生所造成的血管管腔的狭窄。这种斑块是有问题的，因为多种源自斑块中炎性细胞的金属蛋白酶浓度的提高，这种斑块会破裂并因此造成栓塞、中风和/或心脏病发作。

因此，已发现炎性状况涉及多种心脏病和/或其他心并发症。这些并发症包括被炎性反应诱导或恶化的心脏血管循环系统疾病，例如局部缺血/再灌注、动脉粥样硬化、外周血管病、血管成形术后的再狭窄、炎性主动脉瘤、脉管炎、中风、脊髓损伤、充血性心力衰竭、出血性休克、局部缺血性心脏病/再灌注损伤、蛛网膜下腔出血后的血管痉挛、脑血管意外后的血管痉挛、胸膜炎、心包炎、炎症诱导性心肌炎、糖尿病心血管并发症、等等。例如，由异常炎性反应引起的局部缺血诱导的内皮细胞损伤被认为是导致大量病理生理后果的中心因素，这些病理生理后果的例子是微血管血管收缩，血小板和中性粒细胞的粘附和聚集，以及血流量下降(deceased blood flow)。特别地，多种类型炎性细胞的浸润和活化导致一系列在受累区域的血管内的变性性改变，其引起对周围实体性组织的破坏并导致局部缺血和氧化性应激。

进一步地，已发现炎性状况涉及脑肿胀和多种神经变性疾病。例如，多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统(CNS)的炎性脱髓鞘疾病。MS的组织病理学特点是CNS白质的不同发展阶段中的局灶性损害。血脑屏障的破坏和炎性血管周围浸润是损害形成中的第一事件并且随之而来的是脱髓鞘和星形胶质细胞增生。局部炎症由对髓鞘的自身免疫反应诱导，例如当蛋白水解酶和基质金属蛋白酶促进炎性组织破坏时。特别地，免疫异常已被叙述是在MS患者的外周血和脑脊髓液中发生，包括炎性T细胞的存在，免疫调节细胞因子和单克隆免疫球蛋白的合成增加。

也已发现炎性状况涉及多种肾脏相关的、胰腺、肝脏和盆腔炎性疾病和病情，例如，肾病、肾炎、肾小球肾炎、透析、腹膜透析、心包炎、慢性前列腺炎、脉管炎、痛风等等。例如，急性胰腺炎是一种胰腺的危重炎症，其通常导致胰腺坏死。在急性胰腺炎的早期阶段，通常可见IL-1、IL-6和TNF-α的血液浓度之升高。另外，慢性炎症会导致铁产生的增多和超负荷，导致肝损伤，其反过来导致纤维化和肝硬化。相反，酒精、药物和丙型肝炎引起的肝损伤会导致炎症，其反过来会进一步增加肝损伤。其他铁超负荷疾病，例如那些由遗传疾病导致的，会导致炎症或被炎症所恶化，其与潜在疾病引起的铁超负荷一起，会导致肝病、糖尿病、关节炎等其他相关疾病的发生。

另外，贫血，或至少与贫血有关的并发症，会被炎症和/或氧化性应激增强。例如，贫血会被氧化性应激引起，该应激打断了铁动态平衡信号和其潜在机制，从而导致贫血相关并发症。

更进一步地，已发现炎性状况涉及多种溃疡相关疾病，例如消化性溃疡病、急性胰腺炎、口疮性溃疡等等。例如，消化性溃疡病是攻击性因子(酸、胃蛋白酶)和保护性因子(粘液、碳酸氢盐、血流、前列腺素类等)之间的失衡的后果。已广泛接受人类胃窦的粘液被幽门螺旋杆菌感染是慢性、活动性、B型胃炎的原因。该型胃炎已被研究认为直接联系于消化性溃疡病，幽门螺杆菌的铲除可逆转这种胃炎并预防十二指肠溃疡复发。因为细胞因子是免疫/炎性细胞彼此间和与其他细胞相互联系的首要介质，很可能这些物质涉及慢性活动性B型胃炎和其导致的消化性溃疡病的发病机制。另外，口疮性溃疡由自身免疫现象引起，该自身免疫现象引起口腔黏膜的不同部位的破坏，其导致咽疮风。在这些溃疡的活动区域中存在的细胞因子中，TNF-α似乎扮演了主要角色。

另外，已发现炎性状况涉及多种年龄相关疾病。例如，因为诸如动脉粥样硬化(斑块破裂)、纤维化、骨质疏松、和其他许多疾病的疾病与诸如IL-1、IL-6和TNF-α的炎性细胞因子的浓度之升高有关，这表明人类的生理衰老与外周血单核细胞的产生促炎细胞因子能力的升高有关。另一方面，许多与早熟有关的疾病，例如，视网膜病、慢性肺病、关节炎和消化性疾病会部分地由于铁超负荷和/或炎症而引起。

进一步地，已发现炎性状况涉及先兆子痫。先兆子痫的特征为发生高血压、内皮细胞破坏、凝血病、白细胞活化、水肿、肾功能不全和胎儿生长紊乱。先兆子痫中所见的内皮细胞破坏是部分由于TNF-α引起。在先兆子痫中，滋养层生长和分化是异常的，血容量扩张也没有发生并且TNF-α水平也升高了。

更进一步地，已发现炎性状况涉及烧伤、酸和碱、和化学品中毒(MPTP/concavalin/化学品/杀虫剂中毒)所引起的化学或热损伤、蛇、蜘蛛、或其他昆虫咬伤、药物疗法的不良反应(包括两性霉素B治疗的不良反应)、免疫抑制疗法的不良反应(例如白介素2治疗)、OKT3疗法的不良反应、GM-CSF疗法的不良反应、环孢素疗法的不良反应、和氨基糖苷类疗法的不良反应、免疫抑制引起的口炎和粘膜炎。炎症也会由电离辐射暴露，例如太阳紫外线暴露、核能发电厂或核爆炸暴露、或诸如为了治疗癌症的放疗暴露，所导致。

另外，炎症和/或氧化性应激会导致血脂改变，其导致诸如钙富集的金属富集的形成、复脂堆积。

进而，牙齿区域的炎症会由牙龈炎、牙周炎和/或身体创伤导致的炎症所引起。

如上述所见，炎症的两个阶段，当被精确调控时，会通过破坏和修复损伤细胞并进而维持身体整体的良好状态而促进身体组织的健康。但是，为了发挥这功能，炎性系统为了传递细胞损伤的信号和指导受损细胞和组织的破坏和愈合而依靠可溶性调质(mediator)，例如炎性细胞因子。

例如，如上述，受损细胞和组织释放大量可溶性因子和细胞因子，包括基质金属蛋白酶或金属蛋白酶类(MMPs)、TNF-α、TNF-β、白介素、EGF、bFGF等等，以引起和维持免疫反应。一旦被引起了，急性炎症阶段涉及白细胞的补充和外渗入组织内细胞受损处。一旦到达受损处，补充进来的白细胞同时释放诸如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1和/或IL-6的炎性细胞因子，并且引起淋巴细胞级联反应，其导致巨噬细胞的产生和吸引。另外，慢性炎性阶段涉及单核细胞和巨噬细胞的外渗入组织内细胞损伤处。当活化的巨噬细胞释放TNF-α、IL-1和/或IL-6时，其都会刺激氧化产物(例如活性氧)的产生，其不仅攻击受损细胞，也攻击周围组织中的细胞，并且在某些情况下，甚至攻击远端组织，例如远离初始或原发炎性部位的继发炎性反应。

因此，尽管炎性可溶性因子和细胞因子，例如MMPs、TNF-α、IL-1和/或IL-6，是免疫系统对抗疾病的一种手段，这些因子、细胞因子和其他炎性路径调节剂的失调会导致氧化性应激，其反过来会引起严重的炎性综合症和继发疾病。炎性调节剂和细胞因子的不适当过量产生会产生无法达到预期目的的恶化病理效应，该病理效应是通过诸如活性氧的组织破坏性氧化产物的释放出现的，包括自由基类和过氧化物类，其都会增强氧化性应激并导致上述疾病。这种免疫系统的失调会导致反馈效应和交互强化循环，该循环中炎性反应的加重导致氧化性应激的增强，氧化性应激的增强导致进一步加重炎症等等，并且反之亦然。

治疗炎症的方法和组合物

相应地，面对上述情况时，本方法和组合物通过减轻氧化性应激，降低和/或避免活性氧效应，避免脂质过氧化作用，抑制和下调4-HNE的形成，降低Ca²⁺的细胞内浓度，抑制Ca²⁺半胱天冬酶和PKC路径，避免细胞死亡，降低诸如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN、MCP、MMPs等炎性调质(mediator)的产生，和/或抑制MMPs，以及降低金属(例如铁和钙)负荷，而用于预防和/或治疗炎症和炎症相关疾病。

在一个具体实施方式中，一种治疗患者炎症的方法涉及给予(1)治疗有效量的金属离子多价螯合剂，例如一种络合剂，其中金属离子多价螯合剂直接或间接具有有益的抗炎效果，以及(2)多价螯合钝化基团(moiety)，其表现为一种转运增效剂并且以能有效钝化金属离子多价螯合剂的量存在。一种多价螯合钝化基团(moiety)的能“有效钝化多价螯合剂”的量是指一种量，其将钝化至少50wt％的金属离子多价螯合剂，优选至少75％的多价螯合剂，最好至少90％的多价螯合剂，以及最优选地至少99wt％的多价螯合剂。金属离子螯合剂，当以有活性或“活化”形式存在时，即当没有连接多价螯合钝化基团(moiety)时，能够以某种形式多价螯合与功能失调炎性过程有关的金属离子，例如，它们可以在细胞外环境中充当氧化反应的催化剂的角色，例如Fe²⁺和Fe³⁺，从而降低这种活性金属离子的参与活性氧类产生的能力。通过在细胞外环境和细胞膜内中多价螯合活性金属离子，本文的多价螯合剂能够避免脂质过氧化反应，从而避免脂质过氧化物的产生，并且也能抑制从花生四烯酸到4-HNE的转化。以这种方式，本申请公开的组合物用于减弱氧化性应激，例如，通过多价螯合在氧化反应中充当催化剂角色的活性金属离子，并且避免它们参与活性氧类的产生过程，从而抑制脂质过氧化物的产生并降低4-HNE的形成。

上述方法将一般地，尽管不必须，涉及在一个单一组合物中给予金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)，这样该多价螯合剂当给予患者时是以钝化的形式存在。

关于多价螯合钝化基团(moiety)，特别地，强调所选择的该基团不仅用于钝化金属离子多价螯合剂，而且作为转运增强剂而起双重作用，例如，该物质钝化多价螯合剂直到该多价螯合剂在体内被活化，并且也使该多价螯合剂(钝化形式)转运进入和穿过身体组织和膜，例如进入和穿过磷脂膜，进入细胞，以及，在某些情况下，进入其诸如细胞核和/或线粒体的细胞器官，变得容易。这些过程的全部或部分的容易化，其中多价螯合剂穿进或穿过一种或更多生物膜，也被本文所用的术语“转运增强”所包括。例如，由于许多螯合剂和其他多价螯合剂包含负电荷配位原子(如离子化羧酸基团或羧化物)，它们不能轻易地穿透细胞膜，而且在那儿被排斥。相应地，在某些具体实施方式中，该多价螯合钝化基团(moiety)部分地用于掩蔽多价螯合剂的电荷，从而使多价螯合剂得以进入诸如细胞膜的生物膜和/或穿过其中。

因此，在某些具体实施方式中，本申请公开指向诸如络合剂的金属离子多价螯合剂的转运入和/或穿过诸如细胞膜的生物膜，其中该多价螯合剂能够多价螯合其中的活性金属离子，例如Ca²⁺，并从而破坏脂质和/或蛋白的金属络合物，从而修复、重建正常膜结构，并最小化氧化性应激的效应。

进一步地，在某些具体实施方式中，本申请公开指向金属离子多价螯合剂的转运通过细胞膜进入细胞，并且，在某些情况下，进入细胞内的细胞器官。一旦进入细胞，该金属离子多价螯合剂用于多价螯合细胞内金属离子，例如Ca²⁺，从而降低其细胞内水平。以这种方式，本申请公开的组合物用于抑制Ca²⁺半胱天冬酶和PKC路径。

特别地，半胱天冬酶和PKC家族都需要高浓度的Ca²⁺以被活化。通过多价螯合钙并抑制这些路径的活化，本申请公开的组合物起作用，以避免或降低半胱天冬酶诱导细胞凋亡路径并避免或降低MAPK和NIK路径，其导致升高的API和NF-κB转录。相应地，至少以这种方式，本申请公开的组合物能够降低诸如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN、MCP、MMPs等促炎调质(mediator)的产生，并且预防和/或治疗炎症。

相应地，本申请公开的组合物对于预防和/或治疗炎症是有效的，并且从而对预防和治疗多种炎症诱导的疾病有效，这些疾病例如本文所述那些，比如过敏；免疫和自身免疫疾病和不适；胃肠道疾病；多种癌；血管综合症；心脏病；神经退行性疾病；肾脏相关疾病；盆腔炎性疾病，脉管炎，慢性前列腺炎；痛风；溃疡相关疾病；年龄相关疾病和不适；先兆子痫；化学、放射或热创伤相关疾病；以及其他由急性和/或慢性炎症引起或另外与急性和/或慢性炎症相关的病情，不适和疾病。

此外，本申请公开组合物对于4-HNE的去毒是有效的。4-HNE通过与醛脱氢酶(ALDH)的反应去毒。例如，ALDH1氧化4-HNE并从而去毒4-HNE。本申请公开组合物对于ALDH上调有效并从而去毒4-HNE。相应地，本申请公开组合物对于ALDH上调，去毒4-HNE，并从而预防4-HNE以及与其相关的疾病病理的有害作用是有效的。

进一步地，本申请公开的组合物能够避免或至少最小化由增强的MMPs有害活性而引起的组织损伤，例如，通过钝化MMPs，从而改善其有害效果。

本申请公开不限于多价螯合钝化基团(moiety)用于抑制金属离子多价螯合剂的多价螯合金属的能力的机制和/或键。一般地，多价螯合钝化基团(moiety)可以是任何化合物、离子或分子碎片，其钝化金属离子多价螯合剂的多价螯合多价金属离子的能力，并且通过使转运多价螯合剂穿过生物膜变得容易而充当转运增强剂的角色。金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)的相互结合在给药后，和/或基于其到达发生失调炎性过程的身体部位而被解离。该结合的解离导致体内多价螯合钝化基团(moiety)的释放，以提供一种活化的金属离子多价螯合剂，其随后能用于多价螯合金属离子，该金属离子能直接或间接地与炎性过程相互关联。

例如：

(1)金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)，通过这两种之间的共价键或键类，可被共价结合，该键在体内通过化学反应断裂。该反应可以是酶催的或非酶催的，例如通过经受氧化性应激体内局部组织的大量过氧化氢而被激发。

(2)多价螯合钝化基团(moiety)可以是阳离子类，典型地是金属离子，其在给药前被螯合、络合或另外用金属离子多价螯合剂多价螯合。在这种情况下，选用多价螯合钝化基团(moiety)，即阳离子，从而使要被多价螯合的该阳离子在体内取代阳离子化的多价螯合钝化基团(moiety)，但该过程不是在给药之前或在体内遇到要被多价螯合的阳离子之前。

(3)多价螯合钝化基团(moiety)也能用在体内断裂的离子键离子地结合一种或更多金属离子多价螯合剂中的配位原子。例如，用含有包含至少一个配位氮原子的螯合剂的金属离子多价螯合剂，该多价螯合钝化基团(moiety)将会是阴离子类，其与氮原子结合以形成一种离子对，其中阴离子类被取代并且氮原子转化为在体内的电中性状态。用含有包含至少一个配位氧原子的螯合剂的金属离子多价螯合剂，例如，羧化物基团，该多价螯合钝化基团(moiety)将会是阳离子类，其与羧化物基团结合以形成一种离子对。就像之前的例子一样，给药前与氧原子相互作用的阳离子类被取代并且氧原子转化为在体内的电中性状态。

(4)多价螯合钝化基团(moiety)通过一个或更多氢键，也会与金属离子多价螯合剂结合，其中多价螯合钝化基团(moiety)因此“掩蔽”了金属离子多价螯合剂中的配位原子或配位原子类，并且避免多价螯合，直到多价螯合钝化基团(moiety)在体内被释放。

(5)多价螯合钝化基团(moiety)可以是不同种类的电荷掩蔽剂，例如，其可以是非质子溶剂。电荷掩蔽剂可以以不同方式起作用并且具有不同功能，其全部或任一可改善金属离子多价螯合剂的活性或效果。电荷掩蔽剂能够，例如，使多价螯合剂穿梭通过膜或其他生物屏障变得容易。它们也可：使通过或进入多种生物媒介或溶液中的扩散变得容易；作用于生物固相以改变其结构或性质以允许多价螯合剂进入或作用于该固相或另外与生物固相反应或相互作用；和/或帮助破碎，去除，和/或溶解固相。

应选择在这些系统中的每一种中的多价螯合钝化基团(moiety)，使它能够如上述地转运金属离子多价螯合剂。它应具有最小毒性或无毒性，并且，一旦于体内从金属离子多价螯合剂中分离出来，它的分裂产物或其他降解产物也应具有最小毒性或无毒性。理想地，多价螯合钝化基团(moiety)应在释放作为活性多价螯合类的物质之前，使金属离子多价螯合剂能够到达其预期目标，即到达氧化性应激和/或炎症的部位。

螯合剂、配位体和其他用于铁多价螯合剂的种类包括铁载体脱铁胺(去铁胺，DFO，脱铁胺B，除铁灵)以及desferrithiocin；desferri-exochelin；4-[3，5-二-(羟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯甲酸(ICL670A)；4′-hydroxydesazadesferrithiocin(4，5-二氢-2-(2，4-二羟苯基)-4-甲基噻唑-4-羧酸；deferitrin)；去铁酮(1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-one)；羟基吡啶酮类似物；aroylhydrazones，例如吡哆醛异烟酰腙及其类似物，如，2-吡啶基甲醛异烟酰腙及其类似物，以及二-2-吡啶酮异烟酰腙及其类似物；缩氨硫脲类，例如triapine(3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲)；多胺羧酸乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐；N，N′-二(2-羟苄基)乙二胺-N，N′-二乙酸HCl(HBED)；去铁斯若；异羟肟酸类似物，例如；4-氨基羟苯基酸，2-氨基羟苯基酸以及，水杨酸；红酵母酸；N，N′-二(2-羟苄基)亚丙-1，3-二胺-N，N-二乙酸(HBPD)，2，3-二羟苯甲酸；以及二乙基三胺五乙酸(DTPA)。

螯合剂、配位体和其他用于钙多价螯合剂的种类的例子包括，但不限于，多胺羧酸类EDTA，乙二醇四乙酸(EGTA)，1，2-二(o-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸)(BAPTA)；以及酯化BAPTA类似物1，2-二-(o-氨基苯氧基)-乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸；四乙酰氧基甲酯(BAPTA-AM)。

含有配位氧原子的多价螯合剂，例如O，O-二齿螯合物配位体，一般结合那些如羟基(-OH)和/或羰基(C＝O)的配位原子。用举例的方式，为了本申请公开的目的，羟基和羰基可被多价螯合钝化试剂所共价保护，从而暂时避免多价螯合，或能与氢所键合的多价螯合钝化试剂结合，或另外“掩蔽”羟基或氧代基团多价螯合金属离子的能力。例如，作为酯的羟基基团的共价保护，可以用常规酯化方法完成，这样多价螯合钝化基团(moiety)是酯化反应物，活性多价螯合剂具有游离的羟基基团，并且被钝化的多价螯合剂是多价螯合剂的酯化形式。如本领域所能理解的，含有诸如1，2-二醇或1，3-二醇的二醇基的多价螯合剂，可以用适当的二醇保护反应物进行保护，成为同多价螯合钝化基团(moiety)，在该情形中，活性多价螯合剂是未保护的二醇，并且被钝化的多价螯合剂是被保护的二醇。金属离子多价螯合剂中的羰基也能用本领域技术人员熟知的方法被保护，并从而被钝化，例如，通过用多价螯合钝化试剂转化为诸如1，3-二

烷，1，3-二氧杂环戊烷类等的环状缩醛或缩酮。多价螯合剂中的氨基基团和其他含N-H基团能被保护，并从而钝化为酰胺类(如N-乙酰胺，N-苯甲酰胺等)或通过转化变成备选的N-R基团，就如同本领域已知的。参见，如Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Greene等，Eds.(Wiley-Interscience，1999)。金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)之间的结合的断开发生在体内，其是作为与内源分子实体的化学或生化反应的结果；例如，通过羟基基团的酯化反应或二醇保护而钝化的金属离子多价螯合剂在体内被活化，该活化是酶过程或非酶过程的结果，诸如水解或更普遍的经由过氧化氢的作用。

在一个优选具体实施方式中，金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)之间的结合涉及电荷掩蔽，其中配位原子或原子类的多价螯合金属离子的能力被一种物质所钝化，该物质掩蔽配位原子或原子类的离子电荷或生理上地或另外地防止电中性形式的极性配位原子多价螯合金属离子类。

一般地，金属离子多价螯合剂能被分为两类，cheators和络合配体

术语螯合剂来自希腊语“chele”，其表示“爪”或“螯”。如名称所示，与螯合剂络合的金属形成一种似爪结构，其包含一个或更多分子。金属螯合结构可以是圆形的，并可包括5或6个环原子，其在结构上和化学上都是稳定的。

螯合剂可通过两种不同方法分类。一种方法是通过它们的应用：它们可被分为提取型和成色型。螯合剂的提取可以是为了制备目的或分析目的。螯合提取反应一般包括将螯合剂加入含金属的溶液或材料中以选择性提取感兴趣的金属或金属类。成色型螯合剂——包括吡啶偶氮萘酚(PAN)、吡啶偶氮间苯二酚(PAR)、噻唑偶氮间苯二酚(TAR)以及其他许多种——已被用于分析化学多年。除了成色螯合剂在有或没有靶级金属存在下会形成独特的颜色以外，其化学与提取型的类似。一般地，形成螯合物的功能基团的类型是类似的；但是，成色螯合物由于极性或离子型功能基团(例如磺酸基团)加入到螯合分子上而会是水溶性的。

给螯合剂分类的另一种方法是根据金属螯合物的形成是否会导致电荷中和。螯合剂通常含有水合氢离子(源自羧酸或羟基功能基团)，其导致电荷中和。螯合剂通常含有水合氢离子(源自羧酸或羟基功能基团)，其导致电荷中和，例如，8-羟基喹啉。其他螯合剂也是非离子型的并且简易结合于金属，从而保留金属的电荷，例如乙二胺或1，10二氮菲。螯合剂有时具有一个酸性基团和一个碱性基团，基于与金属离子的螯合作用，形成一个环状结构。典型的酸性基团是羧酸(-COOH)、羟基(OH；酚或烯醇)、巯基(-SH)、羟氨基(-NH-OH)以及砷酸(-AsO(OH)₂)。典型的碱基基团包括氧代(＝O)和伯胺、仲胺和叔胺基团。事实上所有的有机功能基团都已结合进螯合剂中。

络合配体不会形成环状结构，但仍可与金属离子形成强的络合物。络合配体的一个例子是氰化物，其能与某些金属比如Fe³⁺和Cu²⁺一起形成强的络合物。游离氰化物用于从矿石中络合和提取金属金。一种或多种配体能够和金属络合，取决于配体以及配体的浓度。

在络合反应中加入选择性是可能的。一些金属离子多价螯合剂对特定金属非常具有选择性。例如，二甲基乙二肟与Ni²⁺形成一种平面结构，并且选择性的提取金属。选择性可以通过调节pH来进行调整。当存在酸性基团时，螯合剂通过升高pH而制得更具通用性，通过降低pH而制得更具备选择性。只有形成最强螯合剂的金属会在不断升高的酸性环境中形成金属螯合物。作为另一个例子，BAPTA选择性螯合钙离子，EGTA螯合钙离子和镁离子但对钙离子更有选择性，并且EDTA螯合铁和钙离子以及其他二(价)阳离子(dicationic)和三(价)阳离子(tricationic)金属种类。

螯合或配位络合剂(complexers)可用于与其他金属螯合剂结合以增加选择性。掩蔽剂用作辅助络合剂以避免某些金属的络合作用，以使其他的能被络合。掩蔽剂的离子包括掩蔽Al³⁺的磺基水杨酸盐、掩蔽Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Cd²⁺和Zn²⁺的氰化物，掩蔽Cu²⁺的硫脲，掩蔽Al³⁺、Sn⁴⁺和Zr⁴⁺的柠檬酸盐，以及掩蔽Hg²⁺的碘化物。

表1说明更普通的金属络合剂中的一些和与之形成络合物的阳离子。在该表中，表头类别中的缩写是如下含义：E，提取；CF，成色；CN，电中和；以及NCN，无电中和。

表1

表中所列阳离子并不是穷举性的。多种这些多价螯合剂都在某种程度上与许多金属阳离子络合。

本文用作金属离子多价螯合剂的化合物包括任何化合物，其与二价或多价金属阳离子配位或形成络合物，尽管钙和铁离子的多价螯合由于本文先前讨论的原因，所以典型地是优选的。本文的优选金属离子多价螯合剂是诸如多羧酸、多磺酸或多磷酸的多元酸的碱性加成盐，特别优选多羧酸盐。

合适的金属离子多价螯合剂包括多酸单体，例如EDTA、EGTA、BAPTA、环己烷二胺四乙酸(CDTA)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、二巯基丙磺酸(DMPS)、二巯基琥珀酸(DMSA)、氨基三亚甲基膦酸(ATPA)、柠檬酸、其药学可接受的盐，以及上述任何的组合。其他示例性金属离子多价螯合剂包括：磷酸盐类，如焦磷酸盐、三聚磷酸盐和六偏磷酸盐；螯合抗生素类，如氯喹和四环素；含氮络合剂，其含有两个或更多在亚胺基基团或芳香环(如diimines、2，2′-双吡啶类)中的络合氮原子；以及聚胺类，如cyclam(1，4，7，11-四氮杂环十四烷)、N-(C1-C30烷基)-取代cyclam(如hexadecyclam、tetramethylhexadecylcyclam)、二亚乙基三胺(DETA)、精胺、diethylnorspermine(DENSPM)、diethylhomo-spermine(DEHOP)、去铁胺(N′-[5-[[4-[[5-(乙酰羟胺)戊基]胺基]-1，4-二氧代丁基]羟氨基]戊基]-N′-(5-aminopentyl)-N-羟丁二酰胺；也被称为去铁敏B和DFO)、去铁酮、吡哆醛异烟酰腙(PIH)、水杨醛异烟酰腙(SIH)，乙烷-1，2-二(N-1-氨基-3-乙基丁-3-硫醇)。

可用于本申请公开的操作的其他金属离子多价螯合剂包括，如在Solomon等(2006)Med.Chem.2：133-138中所述的，EDTA-4-氨基喹啉轭合物，例如([2-(二-乙氧基羰基甲基-胺基)-乙基]-{[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基甲酰]-甲基}-胺基)-乙酸乙酯、([2-(二-乙氧基羰基甲基-胺基)-丙基]-{[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基甲酰]-甲基}-胺基)-乙酸乙酯、([3-(二-乙氧基羰基甲基-胺基)-丙基]-{[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基甲酰]-甲基}-胺基)-乙酸乙酯、([4-(二-乙氧基羰基甲基-胺基)-丁基]-{[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基甲酰]-甲基}-胺基)-乙酸乙酯、([2-(二-乙氧基甲基-胺基)-乙基]-{[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基甲酰]-甲基}-胺基)-乙酸乙酯、([2-(二-乙氧基甲基-胺基)-丙基]-{[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基甲酰]-甲基}-胺基)-乙酸乙酯、([3-(二-乙氧基甲基-胺基)-丙基]-{[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基甲酰]-甲基}-胺基)-乙酸乙酯、([4-(二-乙氧基甲基-胺基)-丁基]-{[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基甲酰]-甲基}-胺基)-乙酸乙酯。

本文的组合物可以含有的金属离子多价螯合剂的含量为制剂的约0.6wt.％到约10wt.％，例如，约1.0wt.％到约5.0wt.％。在某些具体实施方式中，多价螯合钝化基团(moiety)与多价螯合剂之间的摩尔比例足以保证基本上所有的多价螯合剂分子都能与多价螯合剂钝化基团相结合。相应地，在某些具体实施方式中，例如，当通过电荷掩蔽进行钝化时，多价螯合钝化基团(moiety)与多价螯合剂之间的摩尔比例是在约2∶1到约12∶1的范围内；例如，在某些具体实施方式中，多价螯合钝化基团(moiety)与多价螯合剂之间的摩尔比例可以是在约4∶1到约10∶1的范围内；例如，多价螯合钝化基团(moiety)与多价螯合剂之间的摩尔比例可以是在约6∶1到约8∶1的范围内。特别地，在某些具体实施方式中，多价螯合钝化基团(moiety)与多价螯合剂之间的摩尔比例是约8∶1。

本申请公开，除非另外指出，不限于特别的金属离子多价螯合剂，而可以使用任何这些试剂，只要这些试剂一般性地能缓冲到在约6.5到约8.0的pH范围内，并且不会与组合物的其他任何组分相作用。可有利地使用EDTA和药学可接受的EDTA盐。代表性的药学可接受的EDTA盐典型地选自EDTA二铵、EDTA二钠、EDTA二钾、EDTA三铵、EDTA三钠EDTA三钾、以及EDTA钠钙。EDTA被广泛用作在生物组织和血液中螯合金属的试剂。例如，Denick Jr.等的U.S.Pat.No.6,348,508记载了作为结合金属离子的多价螯合剂的EDTA。它除了用作络合剂外，EDTA还广泛用作可取代苯扎氯铵的防腐剂，例如，如Castillo等的U.S.Pat.No.6,211,238中所记载的那样。Bowman等的U.S.Pat.No.6,265,444公开了EDTA作为防腐剂和稳定剂的应用。

关于多价螯合钝化基团(moiety)，所使用的该化合物应该能有效钝化多价螯合剂的多价螯合活性并且优选地使组合物组分渗入细胞外基质、组织和细胞膜以及细胞器官膜变得容易。多价螯合钝化基团(moiety)的“有效量”一般代表一种浓度，其足以使得一或更多的组合物组分穿过如本文所述的细胞外基质、组织和膜的渗入量有一个适当的增加。

合适的多价螯合钝化基团(moiety)包括，以举例的方式，具有如下通式的物质：

其中R¹和R²独立地选自C₁-C₆烷基(优选C₁-C₃烷基)、C₁-C₆杂烷基(优选C₁-C₃杂烷基)、C₆-C₁₄芳烷基(优选C₆-C₈芳烷基)和C₂-C₁₂杂芳烷基(优选C₄-C₁₀杂芳烷基)，并且Q为S或者P。其中Q为S并且R¹和R²是C₁-C₃烷基的化合物是特别优选的。

术语“具有通式”或“具有结构”不是试图限制性的，并且与术语“包含”所一般使用的相同方式使用。关于上述结构，术语烷基”指含1-6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基，诸如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、环戊基、环己基等。如果不另外指明，术语“烷基”包括未取代的和取代的烷基，其中的取代基可为，例如，卤代、羟基、巯基、烷氧基、酰基等。术语“烷氧基”意指通过单个的、末端的醚键连接的烷基；即“烷氧基”可表示为-O-烷基，其中烷基如上定义。术语“芳基”指含单个芳环或多个芳环的芳族取代基，所述多个芳环通过直接连接或间接连接(这样，不同的芳环结合至共同基团诸如亚甲基或亚乙基部分上)稠合在一起。优选的芳基含5-14个碳原子。代表性的芳基含一个芳环或两个稠合的或连接的芳环，如苯基、萘基、联苯基、二苯基醚、二苯基胺、二苯酮等。“芳基”包括未取代的和取代的芳基，其中的取代基可为如在以上关于任选取代的“烷基”基团列出的。术语“芳烷基”指具有芳基取代基的烷基，其中“芳基”和“烷基”如上定义。优选的芳烷基含6-14个碳原子，并且特别优选的芳烷基含6-8个碳原子。芳烷基的实例包括，且不限于，苄基、2-苯基-乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-丁基、5-苯基-戊基、4-苯基环己基、4-苄基环己基、4-苯基环己基甲基、4-苄基环己基甲基等。术语“酰基”指具有式-(CO)-烷基、-(CO)-芳基或-(CO)-芳烷基的取代基，其中“烷基”、“芳基”和“芳烷基”如上定义。术语“杂烷基”和“杂芳烷基”用于分别指含杂原子的烷基和芳烷基，即其中一个或更多个碳原子被不是碳的原子，如被氮、氧、硫、磷或硅，尤其是氮、氧或硫替换的烷基和芳烷基。

适当的多价螯合钝化基团(moiety)包括甲磺酰基甲烷(methylsulfonylmethane)(MSM，也称作二甲砜)和/或MSM和二甲基亚砜(dimethylsulfoxide)(DMSO)的混合物。MSM是无气味的，高度水溶(在79°F下34％w/v)，白色结晶化合物，其具有108-110℃的熔点和94.1g/mol的分子量。MSM被认为在本文中用于多功能试剂，该试剂不仅能增加诸如细胞膜的生物膜的通透性，也能使一或更多组合物组分通过皮肤层(如表皮、真皮和皮下脂肪层)以及通过粘膜层、内皮层等变得容易。进一步地，已知MSM本身可提供治疗效应，并能用作抗炎药物及止痛剂。MSM也用于改善生物组织中的氧化代谢，并且是有机硫的来源，有机硫可有助于瘢痕的消减。MSM另外具有有益的增溶性能，因为其如上述在水中可溶，但由于极性S＝O基团和非极性甲基的存在而同时表现出亲水性和疏水性。MSM的分子结构也允许氢键连接于其他分子上，即，介于每一个S＝O基团的氧原子和其他分子的氢原子之间，并且允许范德华结合的形成，即，介于甲基基团和其他分子的非极性(如烃基)部分。

本文的方法和组合物可涉及使用两种或更多联合使用的金属离子多价螯合剂和/或两种或更多联合使用的多价螯合钝化基团(moiety)。例如，本申请公开的一个制剂能包含附加于MSM的DMSO。由于MSM是DMSO的代谢产物(即，DMSO酶性地转化为MSM)，将DMSO掺入本申请公开的含MSM制剂将变得逐渐增加制剂中MSM的部分。DMSO也可用作自由基清除剂，从而降低氧化破坏的能力。如果DMSO被作为第二增强剂加入，其量优选地在制剂的约1.0wt.％到2.0wt.％的范围内，并且MSM与DMSO的重量比典型地在约1∶1到约50∶1的范围内。

可能涉及本发明的制剂之效果的一个因素是多价螯合钝化基团(moiety)与金属离子多价螯合基团之间的分子比例。为了电荷掩蔽钝化，例如，使用EDTA和MSM的组合，可使用至少约2的摩尔比例，例如，至少约4，比如至少约8。这可能是因为多价螯合钝化基团(moiety)和金属离子多价螯合剂的进一步络合物之形成使后者更容易向金属阳离子的位置移动。

本申请公开组合物的金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)的浓度也是感兴趣的。一般地，以几个重量百分的数量级的浓度可以用在水性载体中，例如，从约1％到约8％，例如，从约2％到约6％。例如，当多价螯合钝化基团(moiety)是MSM并且多价螯合剂是EDTA时，可以用约2.5wt％EDTA和约5wt％MSM的浓度。

人们认为本申请公开制剂中的多价螯合钝化基团(moiety)可有助于金属离子多价螯合剂的转运过程，不仅进入组织，而且穿过生物膜并到达金属络合剂起作用的位置。例如，多价螯合钝化基团(moiety)和金属离子多价螯合剂可合并形成一种稳定的基团，其可移至作用部位，在该作用部位多价螯合剂可多价螯合金属离子，从而避免氧化剂形成；渗透蛋白质或脂类聚集物并且去除为那些聚集物提供稳定性的金属离子，从而引起聚集物的破裂和分散；并且络合细胞外钙，从而降低细胞内自由钙的浓度，并且继而，下调半胱天冬酶和蛋白激酶C(PKC)路径。

例如，不受制于理论，并且参考图1，一种本申请公开的组合物10，包括一种金属离子多价螯合剂，例如EDTA和一种多价螯合钝化基团(moiety)，例如MSM，可部分起作用以避免和/或至少下调或降低细胞外和细胞内事件，否则该事件导致炎性调质(mediator)的产生，传递细胞死亡信号，促进炎症的发生或恶化，和/或导致细胞变性或无序增殖，并且因此，本申请公开的组合物可用于本文所述的那些炎症介导的疾病和病情的预防和/或治疗。

例如，参考图1A，一种本申请公开的组合物10，包括一种金属离子多价螯合剂，例如EDTA和一种多价螯合钝化基团(moiety)，例如MSM，可部分起作用以多价螯合细胞外或细胞内金属离子25，其可在氧化剂50的产生中扮演重要角色。例如，不同环境或其他这些因子或事件会导致电子供体40的产生，该电子供体中在金属离子25的存在下产生氧化剂50，氧化剂如果被允许增殖会产生一种链式反应，该链式反应破坏周围组织的细胞壁使它们对诸如Ca²⁺的细胞外金属更具通透性。

特别地，不受制于理论，通过络合了金属离子(例如铜、铁和钙，其对于诸如在发炎组织中的自由基之形成路径和增殖路径是重要的)的组合物的络合物，金属离子多价螯合剂优先地结合金属离子以与之形成络合物，该络合物流入血液并分泌出去。以这种方式，降低了氧自由基、活性氧类(ROS)和活性分子碎片的产生，反过来降低了通常由ROS等引起的细胞膜的病理性脂质过氧化作用，和/或对DNA、结构蛋白、脂蛋白、脂质和/或酶的破坏。

例如，参考图1B，在氧化性应激下，氧化剂50，例如自由基，引起诸如花生四烯酸60(PUFA)的膜脂质的过氧化作用。该过程会形成高度活性和毒性的脂肪醛类(LDAs)。该反应的一种主要产物是4羟基壬烯醛65(HNE)的形成，其在微摩尔浓度下是高度活性和细胞毒性的。HNE特别地是对膜蛋白有毒的并且与上皮细胞的细胞凋亡有关。例如，HNE65可与细胞膜内的多种脂类和/或蛋白相作用以产生蛋白-HNE加成物70，其形成导致增加的膜流动性80。

本申请公开的一种MSM和EDTA组合物可通过多价螯合诸如Fe²⁺或Fe³⁺的金属离子避免这种情况的发生，这些金属离子对于花生四烯酸到4-HNE的转化是非常重要的。特别地，本申请公开的组合物可至少部分地用于多价螯合诸如Fe²⁺的金属离子，并且从而破坏细胞膜内的花生四烯酸到11-氢过氧化物(及其多种自由基类似物)以及11-氢过氧化物到4-羟基壬烯醛的转化路径。

相应地，在氧化性应激和/或炎症的状况中，可产生活性氧类，其能破坏身体细胞膜的多种脂类和/或蛋白，这些被破坏的脂类和/或蛋白会形成脂类/蛋白沉积物，反过来形成了被诸如钙的金属离子结合的聚集物。本申请公开的组合物，其包含诸如本文所公开的螯合剂的金属离子多价螯合剂，能够结合形成脂类聚集物的金属离子，从而螯合该金属离子，溶解该脂类沉积物，并允许游离脂类被诸如肝所清除，从而保护细胞膜的完整性。

另外，如参考图1C中所见，本申请公开的组合物10可以部分用于直接或间接活化醛脱氢酶1(ALDH1)90的产生。特别地，本申请公开组合物可至少部分地用于升高或上调ALDH190的细胞内转录和产生，ALDH1在例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的存在下，用于将4-HNE65氧化成HNA68，从而去毒4-HNE并且避免4-HNE的破坏作用，该破坏作用的例子是其在蛋白质-HNE轭合物60的产生中的作用，后者导致升高的膜流动性80。这样，本申请公开的组合物对抑制蛋白质-HNE的形成和保护细胞膜完整性是有效的。

如参考图1D中所见，升高的膜流动性80，会导致细胞膜变得对细胞外诸如Ca²⁺的金属离子更具通透性，其导致该金属离子的细胞内浓度的升高。例如，Ca²⁺浓度100的升高，会导致半胱天冬酶路径110的活化，该路径会导致细胞凋亡150，和/或会导致蛋白激酶C160(PKC)路径的活化，导致促炎调质(mediator)200的产生和释放，例如TNF-α、IL-I、IL-6、MMPs、MCP、IFN等等，这些调质(mediator)会导致炎症的发生，其如果不加治疗会导致一种或更多本文所述的炎性疾病。

相应地，本申请公开组合物10可用于多价螯合细胞内金属离子100，如Ca²⁺，从而避免这种金属离子100活化多种半胱天冬酶家族110的一或更多个成员，半胱天冬酶可用于分解死亡底物120，例如核纤层蛋白和/或聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，否则底物会传递程序性细胞死亡的信号，从而导致细胞的细胞凋亡150。这样，本申请公开的组合物对降低半胱天冬酶(如半胱天冬酶3浓度)，从而避免细胞死亡是有用的。

进一步地，本申请公开组合物10可用于多价螯合细胞内金属离子100，诸如Ca²⁺，从而避免这种金属离子100活化PKC160。典型地，当PKC160被活化时，它可用于活化TAK1路径170，该路径会导致分裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应172的活化和/或IKK级联反应180的活化，其一或更多种组分可传递程序性细胞死亡的信号，从而导致细胞的细胞凋亡150，和/或炎性调质(mediator)192、例如TNF-α、IL-I、IL-6、MMPs、MCP、IFN等等的释放，其反过来会导致炎症200的发生，其如果不加治疗会导致一种或更多本文所述的炎性疾病。

例如，通过避免TAK1 170路径的活化，本申请公开的组合物10可避免分裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应172的活化，从而避免C-Jun氨基末端激酶(JNK)和P38分裂原活化蛋白激酶(P38)的活化，导致AP1 174的转录和产生的下调，否则AP1可用作细胞凋亡150或炎症200的信号。另外，通过避免TAK1路径170的活化，本申请公开组合物10可避免IKK级联反应180的活化，其避免NIK和IKK的活化，其反过来能导致Nf-κB的转录和产生的下调，否则Nf-κB会用作细胞凋亡150或炎症200的信号。

另外，不受制于理论，金属离子多价螯合剂所扮演的另外一种角色是通过多价螯合酶的金属中心，在诸如发炎组织的组织中去除金属蛋白酶(MMPs)的活化部位。通过用此方法钝化金属蛋白酶，多价螯合剂可减慢或终止发炎组织中蛋白络合物的变性，从而为组织的自身重建提供机会。

相应地，包含金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化剂的本申请公开的组合物，在本申请公开的内容中是有多种功能的，其中制剂用于降低不需要的蛋白激酶(如胶原酶)的活性，避免脂类和/或蛋白质沉积物的形成，和/或减少已形成的脂类和/或蛋白质沉积物，避免氧化性应激，熄灭细胞死亡和/或炎性级联反应，从而预防和/或治疗其有害效果。

本文制剂可主要由金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)组成，如此没有加入额外的治疗药物，尽管通常存在多种辅料、载体和防腐剂等。

在备选的具体实施方式中，组合物可以治疗有效量或预防有效量(如本文他处所述，术语“治疗性”一般也试图包括“预防性”应用)包含额外的抗炎药物。

只要抗炎药能够与金属离子多价螯合剂和/或多价螯合钝化基团(moiety)成分结合以形成能够预防和/或治疗炎症和/或炎症相关疾病的组合物，可使用以任意适当量的任何适当的抗炎药物。这样，在某些具体实施方式中，本申请公开包括包含一种或更多金属离子多价螯合剂、一种或更多多价螯合钝化基团(moiety)以及一种或更多抗炎化合物的组合物。相应地，适当的抗炎药可以是如本文下述的一种或更多种。

非甾体抗炎药在用于本申请公开中是合适的化合物，并包括，萘普生(如萘普生钠、Naprosyn)、舒林酸(如奇诺力)、托美丁(如托来汀)、酮咯酸(如Toradol)、塞来考昔(如西乐葆)、布洛芬(如雅维、美林、Medipren、磺胺二甲

唑)、双氯芬酸(如扶他林、凯扶兰、Voltaren-XR)、乙酰水杨酸、萘丁美酮(如瑞力芬)、依托度酸(如罗丁)、吲哚美辛(如吲哚美辛、吲哚美辛缓释胶囊剂)、吡罗昔康(如费锭)、cox-2抑制剂、酮洛芬(酮洛芬制剂、欧露维)、抗血小板用药、双水杨酯(如Disalcid、双水杨酯片剂)、伐地考昔(如Bextra)、奥沙普秦(Daypro)、双氟尼柳(如二氟尼柳)、甲氯灭酸的结合碱(如甲芬那酸)和氟比洛芬(如Ansaid)。可以理解上述物质的衍生物，例如盐、多晶型物等等也是适用于本组合物的。

其他包括基于皮质类固醇和白三烯的应用的抗炎药的适当的生物活性药也是合适的。这些包括，但不限于，口服(和静注)皮质类固醇(全身性皮质类固醇)、吸入皮质类固醇，和白三烯改性剂(安可来和Singular)。

口服或静注皮质类固醇的适当的例子包括，但不限于可的松、氢化可的松(如Cortef)、泼尼松(如Deltasone、Meticorten、Orasone)、泼尼松龙(如Delta-Cortef、泼尼松磷酸钠制剂、Prelone)、曲安西龙(如Aristocort、Kenacort)、甲泼尼龙(如Medrol、Methylpred、Solu-Medrol)、地塞米松(如Decadron、Dexone、Hexadrol)、倍他米松(如Celestone)等等。适当的吸入皮质类固醇包括但不限于倍氯米松(如Beclovent、Beconase、Vanceril、Vancenase)、布地奈德(如Pulmicort、Rhinocort)、莫米松(如Nasonex)、曲安西龙(如Azmacort、Nasacort)、氟尼缩松(如AeroBid、Nasalide、Nasarel)和氟替卡松(例如Flovent，Flonase)。

其他合适的抗炎药包括一些药物组合，其包括皮质类固醇加上长效支气管扩张药(如Advair)、盐皮质类固醇、羟胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-0-氯乙酰-羰基)-烟曲霉醇、沙立度胺、血管生成抑制因子、肌钙蛋白-1、血管紧张素II抑制剂、羟基氯喹、青霉胺、柳氮磺吡啶、白三烯改性剂如但不限于Accolate、Singulair、Zyflo等。

更特别地，抗炎化合物可以从下述的组中选择：

(a)白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂、和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，包括齐留通、ABT-761、芬留顿、替泊沙林、Abbott-79175、Abbott-85761、N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺、2，6-二-叔-丁基苯酚腙、ZenecaZD-2138、SB-210661、吡啶-取代2-氰基萘化合物L-739,010、2-氰基喹啉化合物L-746,530、吲哚和喹啉化合物MK-591、MK-886和BAY x 1005；

(b)白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，包括吩噻嗪-3-酮化合物L-651,392；脒基化合物CGS-25019c；benzoxazolamine化合物昂唑司特；苯酰胺(benzenecarboximidamide)化合物BIIL 284/260；化合物扎鲁斯特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195；

(c)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂；和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；

(d)双重的5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂和血小板活化因子(PAF)拮抗剂；

(e)LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的白三烯拮抗剂(LTRAs)；

(f)抗组胺Antihistaminic H1受体拮抗剂，包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿斯咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏；

(g)胃保护性H2受体拮抗剂；

(h)减充血用的口服或局部给药的α1-和α2-肾上腺受体激动剂血管收缩剂拟交感神经药，包括丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢萘唑啉、盐酸赛洛唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素；

(i)如上面(h)所述的一种或更多α1-和α2-肾上腺受体激动剂和如上面(a)所述的一种或更多5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂的组合；

(j)茶碱和氨茶碱；

(k)色甘酸钠；

(I)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂；

(m)COX-1抑制剂(NTHEs)和一氧化氮NTHEs；

(n)COX-2选择性拮抗剂，例如罗非昔步和塞来考昔；

(o)COX-3抑制剂，例如醋氨酚；

(p)胰岛素样生长因子型I(IGF-I)模拟剂；

(q)环索奈德；

(r)皮质类固醇，包括泼尼松、甲基强的松、曲安西龙、倍氯米松、氟替卡松、布地奈德、氢化可的松、地塞米松、糠酸莫米松、曲安奈德、倍他米松、倍可隐、prelone、泼尼松龙、氟尼缩松、去炎松(trimcinolone)丙酮化合物、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、甲强龙和沙美特罗；

(s)纤维蛋白溶酶抑制剂；

(t)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；

(u)活化抵御内源性炎性体的单克隆抗体；

(v)IPL 576；

(w)抗-肿瘤坏死因子(TNF-α)药物，包括依那西普、英夫利昔单抗和D2E7；

(x)DMARDs，例如来氟米特；

(y)弹性蛋白酶抑制剂，包括UT-77和ZD-0892；

(z)TCR肽类；

(aa)白介素转换酶(ICE)抑制剂；

(bb)IMPDH抑制剂；

(cc)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；

(dd)组织蛋白酶类；

(ee)分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂；

(ff)促分裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)抑制剂；

(gg)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；

(hh)激肽-B 1-和B2-受体拮抗剂；

(ii)以结合亲水基团的硫代硫酸金钠形式的金；

(jj)免疫抑制剂，包括环孢菌素、硫唑嘌啉、他罗利姆和甲氨蝶呤；

(kk)抗痛风剂，包括秋水仙碱；

(ll)黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括别嘌呤醇；

(mm)促尿酸尿药，包括丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；

(nn)是抗有丝分裂药的抗肿瘤药，例如长春碱、长春新碱、环磷酰胺和羟基脲；

(oo)生长激素促分泌素；

(pp)基质金属蛋白酶(MMPs)，包括基质溶素、胶原酶类、明胶酶类、聚集蛋白聚糖酶类、胶原酶-1(MMP-I)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、基质溶解素-1(MMP-3)、基质溶素-2(MMP-10)和基质溶素-3(MMP-11)的抑制剂；

(qq)转化生长因子(TGF-β)；

(rr)血小板衍生生长因子(PDGF)；

(ss)成纤维细胞生长因子，包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；

(tt)粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；

(uu)辣椒碱；

(vv)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，包括NKP-608C；SB-233412(他奈坦)和D-4418；以及

(ww)A2A受体激动剂，或其任意组合。

除了药物以外，包括但不限于上述那些，许多具有抗炎活性的中草药，包括牛膝草、姜、含有锦鸡菊素的山金车、一种倍半萜内酯、以及柳树皮，其含有水杨酸钠，一种涉及阿司匹林中的或许成分的物质。这些中草药被本申请公开所包括，并且一种或更多中草药能与一种或更多螯合剂和一或更多多价螯合钝化基团(moiety)在组合物相组合。

螯合剂、多价螯合钝化基团(moiety)和/或抗炎化合物可以同时或以任何顺序轮替性地给药，从而有效治疗或预防任何炎性病情、不适或疾病。在某些具体实施方式中，本申请公开的组合物中可以包括一种或更多抗氧化剂，例如NAC、抗坏血酸、维生素E等等。

可以使用许多方法配制本申请公开的组合物。药剂制剂和给药的手段可以在“Remington：The Science and Practice of Pharmacy，”第20版，Lippincott Williams& Wilkins，Philadelphia，PA(1995)中找到。对于人类或动物给药，制剂需要满足FDA所需要的那些无菌性、致热源性和一般安全性以及纯度标准。药学组合物的给予可以通过如本文所述的多种方式进行。

所给予组合物的量和其每一种组分(如，金属离子多价螯合剂、多价螯合钝化基团(moiety)、抗炎药等)的相关量会取决于一系列因素，并且会根据患者不同而不同，并且取决于，例如，所治疗的特定疾病或病情，症状的严重性，患者年龄、体重和一般状况以及处方医师的判断。

术语“剂型”表示含有足以到达治疗有效量的单个给药的活性药物的量的药物组合物的任意形式。当该组合物是片剂或胶囊时，剂型通常是一种该片剂或胶囊。将以有效方式而又不过量地提供最有效的结果的给药频率将根据特定活性药物的性质而改变，这些性质包括其药理特性和其诸如亲水性的物理性质。

本申请公开公开的组合物也可以制成控释或缓释剂型。术语“控释”指含药物的制剂或其部分，其释放药物不是立即的，例如，采用一种“控释”制剂，给药不会引起药物立即释放入吸收池。该术语可与在前面引用的Remington：TheScience and Practice of Pharmacy中定义的“不立即释放”互换使用。一般而言，本文使用的术语“控释”包括缓慢释放制剂和延迟释放制剂。术语“缓慢释放”(同义词为“延长释放”)按其常规含义应用，指在延长的时间段内提供逐渐释放药物的制剂，并且其优选地，但不必须，导致在延长的时间段内的基本恒定的药物的血液水平。

本制剂也可包括常规辅料，例如遮光剂、抗氧剂、芳香剂、着色剂、胶凝剂、增稠剂、稳定剂、表面活性剂等等。也可添加其他物质，例如抗微生物药，以避免基于贮存引起的变质，即，抑制诸如酵母菌和霉菌的微生物的生长。合适的抗微生物药典型地选自一组，该组包括对羟苯甲酸的甲酯和丙酯(如对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪脲及其组合。

本申请公开化合物的给药可以使用任何合适的给药方式进行。这样，给药可以是，例如，口服、胃肠外、局部、经皮、经粘膜(包括直肠的和阴道的)、舌下、通过吸入或经由剂型的植入式药池。

根据给药的预期方式，制药制剂可以是固体、半固体或液体，例如，示例地，片剂、胶囊剂、锭剂、液体剂、悬浮剂、乳剂、栓剂、颗粒剂、丸剂、珠剂、粉末剂等等，优选以适于单一给予精确剂量的的单位剂型的形式。合适的药物组合物和剂型可以使用制药制剂领域技术人员所知的以及诸如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，supra这样的有关文章或文献中记载的常规方法来制备。

给药方案会取决于一系列因素，这些因素可易于确定，例如病情的严重性和所治疗病情的响应性，不过通常会涉及每日一个或更多剂量，采用持续几天到几个月的治疗过程，或者直到治疗产生效果或达到病情的减轻。本领域技术人员中的一员可轻易地确定最适当的剂量、用药方式和重复率。指向特殊的给药途径的特殊制剂在本文中记载。

对于本公开的口服活性制剂来说，口服给药是优选的。

口服剂型，如本领域技术人员所熟知的，包括片剂、胶囊、锭剂、液体剂、混悬剂和糖浆剂，并且也可以包括可以或可以不包入胶囊的多种颗粒剂、珠剂、粉末剂或丸剂。这些组合物和制剂应包含至少0.1％的钝化的金属离子多价螯合剂，典型地以约2wt.％到约75wt.％的范围，并且最通常地以约25wt.％到约60wt.％的范围。优选口服剂型是片剂和胶囊。

片剂可以使用标准片剂加工流程和设备来制备。优选直接压片和制粒工艺。除了活性药物以外，片剂一般地包含非活性的，药学可接受的载体材料，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等等。粘合剂用于赋予片剂粘合性，并且这样确保片剂保持完整性。合适的粘合材料包括，但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡、和天然及合成胶，例如金合欢属海藻酸钠、聚维酮、纤维质聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)、以及硅酸镁铝。使用润滑剂以便于片剂制造，促进粉末流动并且避免当压力释放时的颗粒顶裂(即颗粒破裂)。有用的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。崩解剂用于便于片剂的崩解，并且一般地是淀粉、黏土、纤维素、藻胶、胶或交联聚合物。填充剂包括，例如，诸如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石粉、白陶土、粉状纤维素和微晶纤维素的材料，以及诸如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨醇的水溶性材料。稳定剂，如本领域技术人员所熟知的，用于抑制延缓药物的分解反应，分解反应包括，以示例的方式，氧化反应。

胶囊也可用作口服有效的那些化合物的口服剂型，这些情况中含活性药物组合物可以液体或固体(包括诸如颗粒剂、珠剂、粉末剂或丸剂颗粒)的形式包入胶囊。合适的胶囊可以是硬的或软的，并且一般用明胶、淀粉或纤维素质材料制成，其中优选明胶胶囊。两片硬明胶胶囊优选的用诸如明胶条等密封。参见，例如，如上述引用的Remington：The Science and Practice of Pharmacy，其记载了制备胶囊化药物的材料和方法。

口服剂型，无论片剂、胶囊、锭剂、或颗粒剂，如果需要，可以配制制剂以提供活性药物在一个延长时间段内的逐渐缓慢的释放。一般地，如被本领域技术人员所预期的，延缓释放剂型通过将活性药物分散入诸如亲水性聚合物的可渐进水解的材料基质中，或通过用这样的材料涂覆固体、含药剂型，而制备。用于提供缓释包衣或基质的亲水性聚合物通过举例的方式，包括：纤维素性聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选从丙烯酸，甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯，及其类似物形成，如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物；以及烯类聚合物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮、和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。

当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料以外，它还可包含一种液体载体。多种其他材料可作为包衣剂存在或为了其他改变剂型单位的物理形式而存在。例如，片剂、丸剂、胶囊可用虫胶、糖或二者包衣。可以添加甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精，或可以存在芳香剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。糖浆或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、甲基或丙基羟苯甲酸酯防腐剂、染料和调味剂，例如樱桃或柑橘调味剂。

本申请公开的组合物也能通过胃肠外给药于需要该治疗的对象/患者。术语“胃肠外”一般包括除了口服给药外的任何给药方式，但是典型地，如本文所用，优先指皮下注射、静脉注射、肌内注射。

根据本申请公开的胃肠外给药的制剂包括灭菌的含水或非水溶液剂、混悬液和乳剂。注射用水溶液剂含有可水溶形式的活性药物。非水溶剂或载体的例子包括脂肪油，例如橄榄油和玉米油、合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯、低分子量醇类例如丙二醇、合成亲水聚合物例如聚乙二醇、脂质体等等。胃肠外制剂也可包含佐剂，例如增溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂和稳定剂，并且水性混悬剂可包含能升高混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和葡聚糖。注射用制剂通过加入灭菌剂、通过保留细菌的滤器的过滤、辐射或加热而进行消毒。它们也可用灭菌的注射用介质来制备。活性药物也可是以诸如冻干的干的形式，其可以在临近经由注射给药前用合适载体再水合。

灭菌注射用溶液剂通过将在适当溶剂中的需要量的活性化合物与其他上面列举的成分相混合而制备，如需要，伴随着过滤灭菌。一般地，分散剂通过将多种灭菌活性成分加入到灭菌载体中去而制备，该灭菌载体包含基本分散介质和其他上面列举的那些中的所需成分。至于在用于制备灭菌注射用溶液剂的灭菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冻干工艺，其产生前面过滤灭菌的其溶液剂中的活性成分加上任何其他所需成分的粉末。

也考虑皮下或肌内注射用的更多或更高浓缩的溶液。在该考虑方面中，作为溶剂的DMSO的应用是优选的，因为这将导致极快速渗透，将高浓度的活性化合物或药物递送入小区域中。

本申请公开的组合物可以局部给药于需要该治疗的对象/患者。术语“局部给药”以其通常含义使用，表示递送(如向皮肤表面应用或扩散本申请公开的一种或更多组合物的过程)到需要其的对象的皮肤或粘膜的预定区域，如在，例如，多种皮肤病的治疗中。局部给药，与经皮给药相反，旨在提供一种局部效果而非全身效果。在某些具体实施方式中，如同根据情况所决定或隐含的，术语“局部给药”和“经皮给药”可以互换使用。

皮肤或粘膜组织的“预定区域”，其是指药物增强制剂递送所经过的皮肤或粘膜组织的区域，预期是完整未破损成活皮肤或粘膜组织的规定区域，或在某些具体实施方式中，是破损皮肤，例如包含了表面磨损或切口的皮肤。该区域通常将会是在约5cm²到约200cm²的范围内，更通常在约5cm²到约100cm²的范围内，优选在约20cm²到约60cm²的范围内。但是，药物递送领域的技术人员会预期给予药物的皮肤或粘膜组织的区域根据贴片结构、剂量等等，可以是显著不同的。

局部给药的适当制剂包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、糊剂等等。

制剂也可用脂质体、微粒和微球制备。

局部制剂也可包含刺激-缓和添加剂以最小化或消除组合物的药物活性基物或其他组分带来的皮肤刺激性或皮肤损伤的可能性。合适的刺激-缓和添加剂包括，例如：α-生育酚；单胺氧化酶抑制剂，特别地，诸如2-苯基-1-乙醇的苯基醇类；甘油；水杨酸类和水杨酸盐类；抗坏血酸类和抗坏血酸盐；离子载体，例如莫能星；两亲胺；氯化铵；N-乙酰半胱氨酸；顺-尿刊酸；辣椒辣素；和氯喹。刺激-缓和添加剂，如果存在的话，可以能有效缓和刺激性或皮肤损伤的浓度而被加入到本申请公开的组合物中，该浓度典型地代表不多于组合物的约20wt.％，更典型地不多于组合物的约5wt.％。

本申请公开的药物组合物可通过经皮给药系统给予需要该预防或治疗的对象/患者，例如，局部或经皮“贴片”。“经皮”递送可以表示将制剂给予个体的皮肤表面，从而使制剂穿透皮肤组织并进入个体的血液中去，从而提供全身效果。术语“经皮”旨在包括“经粘膜”给药，例如将药物给予个体粘膜的(如舌下的、口腔的、阴道的、直肠的)表面，从而使药物穿透粘膜组织并进入个体血液中去。经皮，取决于内容，也可包括鼻腔递送，例如，通过鼻子和/或其粘膜的给药。

经皮贴片包含在层状结构中的活性成分，该结构附着于皮肤。在该结构中，药物组合物被包含于一个层或“储存器”中，该层或“储存器”在上背层的下面。层状结构可包含一个单一储存器，或其可包含多个储存器。

储存器可包含药物可接受粘附材料的聚合基质，该聚合基质用于在药物递送时将系统附着于皮肤上；典型地，附着材料是一种压敏胶粘剂(PSA)，其适用于长时间皮肤接触，并且其应该与药物组合物和所存在的任何载体、赋形剂或其他添加剂理化性地兼容。合适的胶黏材料的例子包括，但不限于：聚乙烯类；聚硅氧烷；聚异丁烯；聚丙烯酸酯；聚丙烯酸酰胺；聚氨酯；增塑性乙烯醋酸乙烯酯共聚物；以及发粘橡胶类例如聚异丁烯、聚于二烯、聚苯乙烯-异戊二烯共聚物类，聚苯乙烯-丁二烯共聚物以及氯丁橡胶(多氯丁烯)。

本申请公开组合物也可经鼻给予需要该治疗的对象/患者。本文所用的术语“经鼻”旨在包括通过鼻腔粘膜、咽喉和/或肺的递送。例如，经鼻给药制剂可用标准赋形剂制备，例如，以生理盐水中的溶液剂，如干粉末剂，或如气雾剂，并且可用一种计量吸入器(MDI)、一种干粉吸入器(DPI)或一种喷雾器来给药。

例如，本申请公开组合物可为了吸入而配制，并且因此适合经由吸入器给药。例如，组合物可配成溶液剂并且保存在带有手操作调节器的加压罐中，例如一种合适的吸入器。一种合适的吸入器可以是，例如，一种计量吸入器(MDI)，基于其活化，本申请公开组合物的一个固定剂量以气雾剂形式而释放。

除了前述组合物以外，本申请公开组合物也可制成为了活性药物的控制释放的储存制剂，优选地在一个延长时间段内的延长释放。这些缓释剂型一般地通过植入给药(如皮下地或通过肌内注射)。尽管本申请公开组合物将一般地通过口服、胃肠外、局部、经皮或经由一种植入储存器给药，其他给药方式也是适用的。例如，可以直肠或阴道给药，优选适用栓剂，其除了活性药物以外，还包含赋形剂，例如栓剂蜡。对于栓剂，常规粘合剂和载体可以包括例如，聚亚烷基二醇类(polyalkylene glycols)或甘油三酯类；该栓剂可由含有在0.5％到10％，优选1％-2％的范围内的活性成分的混合物制成。

实施例

下面实施例被列出以提供给本领域技术人员一个对如何制备和使用根据本申请公开的具体实施方式的完整的公开和说明，并且并不旨在限制发明者所指的他们的发现的范围。已经致力于确保关于所用数字(如量、温度等等)的精确性，但一些实验性误差和偏差应被考虑。除非另有所指，份是体重份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，并且压力是大气压或接近大气压。

实施例I

根据本申请公开的方法，使用Lewis或Sprague Dawley大鼠来检验急性炎症的效果。在该实验中，使用脂多糖(LPS)作为促进促炎细胞因子分泌的典型内毒素，其通过将鼠暴露于LPS以诱导其中的LPS攻击。

特别地，将生理盐水中的10mg/kg体重的LPS通过尾静脉静脉注射入大鼠体内。对照是只注射生理盐水组合物。然后在LPS注射的15分钟后并然后每两小时后经由鼻腔路径给予大鼠20μl MSM和EDTA的组合物(如5.4％MSM+2.6％EDTA)。六小时后，处死大鼠并评估炎症。

图2显示仅生理盐水处理、生理盐水+LPS处理以及MSM+EDTA处理的6小时后的大鼠脾脏。相应地，不同面板(panels)代表石蜡包埋的大鼠脾脏的免疫组化分析。面板2A和2A′代表对照脾脏样本。面板2B和2B′代表LPS注射和LPS攻击发生后，但在用MSM和EDTA组合物处理前的大鼠脾脏样本。面板2C和2C′代表LPS注射后并且在用MSM和EDTA组合物给药后的大鼠脾脏样本。TNF-α以黑点信号显示。如同参照面板2B和2B′所见，脾脏显示在LPS处理大鼠中的炎性细胞因子，TNF-α，的升高的(加重的)信号。如同参照面板板2C和2C′所见，该炎症通过给予MSM和EDTA组合物而改善了。结果，如同参照图2所见，在LPS注射组中所见的加重的免疫反应在LPS和MSM+EDTA处理组中被显著降低了。

图3显示仅生理盐水处理、生理盐水+LPS处理以及MSM+EDTA处理的6小时后的大鼠脾脏。相应地，不同面板代表石蜡包埋的大鼠脾脏的免疫组化分析。面板3A代表对照脾脏样本。面板3B代表LPS注射和LPS攻击发生后，但在用MSM和EDTA组合物处理前的大鼠脾脏样本。面板3C代表LPS注射后并且在用MSM和EDTA组合物给药后的大鼠脾脏样本。

样本中的黑点信号显示细胞凋亡细胞中的细胞凋亡蛋白酶(caspase)3的细胞质和核周分布。如同参照面板3A所见，在普通脾脏中可见一些内源性细胞凋亡。如同参照面板3B所见，在LPS注射组中可见显著的细胞凋亡。如同参照面板3C所见，在LPS和MSM+EDTA处理组中细胞凋亡被显著降低了。

实施例II

根据本申请公开的方法，使用Lewis或Sprague Dawley大鼠来检验慢性炎症的效果。在该实验中，使用链脲霉素诱导大鼠模型来评估一组作为炎症效果的模型的糖尿病大鼠的炎症病情。普通(NR)和糖尿病(DR)大鼠都口服给予MSM和EDTA组合物。MSM的浓度是0.0054％(大约560μM)，并且EDTA的浓度是0.0026％大约70μM)。45天后处死大鼠。

图4表示一个说明血液IL-6水平的条形图。如同参照图4所见，炎性细胞因子IL-6在糖尿病大鼠(DR)中增多了，而在MSM和EDTA处理大鼠中，该增多被改善了。

图5表示胰小叶的低倍放大(100×)显微照片。图5显示4μm部分的福尔马林固定的，石蜡包埋的胰腺，其是H&E染色的。如同参照面板A所见，一部分来自用水而不含MSM和EDTA组合物口服给药的普通大鼠的胰腺，显示了在数量和尺寸上正常的内分泌胰岛(Langerhans)以及正常内分泌腺泡(acinar)组织。如同参照面板B所见，一部分来自用水以及MSM和EDTA组合物口服给药的普通大鼠的胰腺，显示了在数量和尺寸上正常的内分泌胰岛(Langerhans)以及正常内分泌腺泡(acinar)组织。如同参照面板C所见，一部分来自用水而不含MSM和EDTA组合物口服给药的糖尿病大鼠的胰腺，显示了在数量和尺寸上大幅减少的胰腺内分泌胰岛(Langerhans)以及不正常内分泌腺泡(acinar)组织。大量的胰岛是小、萎缩和不显眼的。如同参照面板D所见，一部分来自用水以及MSM和EDTA组合物口服给药的糖尿病大鼠的胰腺，清楚显示了在数量和尺寸上改善的内分泌胰岛(Langerhans)，并且萎缩的内分泌腺泡(acinar)组织也消失了。

图6表示胰腺内分泌小岛的高倍放大(400×)显微照片。图6显示4μm部分的福尔马林固定的，石蜡包埋的胰腺，其是H&E染色的。如同参照面板A所见，一部分来自用水而不含MSM和EDTA组合物口服给药的普通大鼠的胰腺中的内分泌小岛，显示了轻微着色的外分泌泡腺中的分散细胞、没有管道的球簇细胞，和腺泡(acini)。面板B表示来自用水以及MSM和EDTA组合物口服给药的普通大鼠的胰腺部分中的内分泌小岛，显微照片显示组织学和形态学上并未显著改变。如同参照面板C所见，一部分来自用水而不含MSM和EDTA组合物口服给药的糖尿病大鼠的胰腺中的内分泌小岛，显示了胰岛(Langerhans)已经萎缩并且已经变得小和不显眼(如小岛硬化和细胞的细胞质中的大部分都减少了)，并且也显示了作为小岛中白细胞浸润的标志的腺泡间胰腺炎的存在。面板D表示一部分来自用MSM和EDTA组合物给药的糖尿病大鼠的内分泌小岛的显微照片。该显微照片显示小岛(Langerhans)轻度皱缩以及可忽略不计的白细胞浸润。相应地，如同在图6中所见，DR大鼠胰腺部分显示了相比于NR大鼠胰腺的炎性改变和小岛(Langerhans)在尺寸和数量上的下降，并显示了MSM和EDTA的组合物改善了这些炎性变化。

实施例III

在该实验中，使用体重为120-140克的6到8周龄的Lewis或SpragueDawley大鼠以检验眼内炎症的效果。使用内毒素诱导眼色素层炎(EIU)模型来研究金属离子对氧化性应激的作用以及它们与炎症的关系。急性炎症在第一组用大肠杆菌脂多糖(LPS)注射入其后肢的大鼠中被诱发。对照组用磷酸缓冲盐水(PBS)注射。注射后立即并在其以后的每四小时，对照组和EIU组中的一组大鼠每2-4小时用含有EDTA和MSM的组合物局部治疗，其中MSM的浓度为2.7％并且EDTA的浓度为1.25％。

在6和24小时时间点上处死大鼠，获得组织样本，其用针对NF-κB、蛋白质-HNE、MMP9和TNF-α的第一抗体固定和免疫染色(参见图7A-7D)。随后分析不同组织部分中的浸润细胞、蛋白质、TNF-α、PGE2和NF-κB以及其他炎症和/或氧化性应激标记物的数量。在24小时时，EIU大鼠显示浸润细胞、蛋白质、TNF-α和PGE2的存在，并且额外地证据表明一种更显著的NF-κB活化(如在6小时时)。相比较，用EDTA和MSM组合物处理后的EIU大鼠中的这些标记物的水平是显著降低的。对照组没有显示任何这些标志。免疫组化显示EIU大鼠中的炎症和氧化标记物的升高被EDTA和MSM组合物显著抑制了。这些结果表明EDTA和MSM组合物的局部应用对于抑制NF-κB、MMP-9的活化以及TNF-α的释放是有效的，从而减轻了炎症。

该说明书中所有的出版物和专利在本文中参考引入，如同每一份个别出版物或专利特别地和个别地指明被参考引入一样。

尽管该公开已用参照其特定的具体实施方式描述，那些本领域技术人员应理解，可以进行多种变化而不偏离公开的真实精神和范围，等价物可以取代。另外，可以制造许多修改以使特殊环境、材料、物质的组合物、流程、流程步骤或步骤适应公开的目标、精神和范围。所有这些修改旨在附加的权利要求的范围内。

Claims

1.治疗患者的炎症病情的方法，包括给予患者治疗有效量的金属离子多价螯合剂，和能钝化金属离子多价螯合剂的多价螯合金属离子的能力和使金属离子多价螯合剂通过生物膜的转运变得容易的多价螯合钝化基团(moiety)，其中多价螯合钝化基团(moiety)在体内被释放以提供活性金属离子多价螯合剂，该有活性的金属离子多价螯合剂在体内直接或间接地产生抗炎效果。

2.权利要求1的方法，其中金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)在单一组合物中被给予患者，在该单一组合物中，在给予组合物之前，金属离子多价螯合剂与多价螯合钝化基团(moiety))相结合以钝化金属离子多价螯合剂。

3.权利要求2的方法，其中金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)之间的结合包括共价连接。

4.权利要求2的方法，其中共价连接被体内的化学反应所切断。

5.权利要求4的方法，其中化学反应是酶催反应。

6.权利要求4的方法，其中化学反应是非酶催反应。

7.权利要求1的方法，其中多价螯合钝化基团(moiety)包括被金属离子多价螯合剂所多价螯合的金属离子，所述金属离子在体内是可置换的。

8.权利要求1的方法，其中多价螯合钝化基团(moiety)离子地结合到金属离子多价螯合剂中的至少一个配位原子上。

9.权利要求1的方法，其中至少一个配位原子是氮原子并且多价螯合钝化基团(moiety)是阴离子的。

10.权利要求9的方法，其中至少一个配位原子是氧原子并且多价螯合钝化基团(moiety)是阳离子的。

11.权利要求1的方法，其中多价螯合钝化基团(moiety)氢键结合到金属离子多价螯合剂中的至少一个配位原子上。

12.权利要求2的方法，其中该组合物基本上由金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)组成。

13.权利要求2的方法，其中该组合物进一步包含一种抗炎药物。

14.权利要求13的方法，其中该组合物基本上由金属离子多价螯合剂、多价螯合钝化基团(moiety)和抗炎药物组成。

15.权利要求1的方法，其中金属离子多价螯合剂是铁螯合剂。

16.权利要求1的方法，其中金属离子多价螯合剂是钙螯合剂。

17.权利要求1的方法，其中金属离子多价螯合剂是镁螯合剂。

18.权利要求1的方法，其中金属离子多价螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其药学可接受的盐，并且多价螯合钝化基团(moiety)是甲基磺酰基甲烷(MSM)。

19.权利要求15的方法，其中组合物中MSM与EDTA的摩尔比值在约4∶1到约10∶1的范围内。

20.权利要求19的方法，其中组合物中MSM与EDTA的摩尔比值在约6∶1到约8∶1的范围内。

21.权利要求1的方法，其中炎性病情选自过敏、免疫和自身免疫相关疾病，胃肠疾病，癌，血管并发症，心脏病，肝病，肾病，神经变性疾病，盆腔炎性疾病，溃疡，溃疡相关疾病，年龄相关疾病，先兆子痫，化学诱发、辐射诱发或热诱发的物理创伤相关疾病，急性炎性病情和慢性炎性病情。

22.权利要求1的方法，其中组合物经由非眼的给药途径给予患者。

23.权利要求22的方法，其中组合物全身性地给予患者。

24.一种治疗炎性病情的组合物，包含治疗有效量的抗炎药物，治疗有效量的金属离子多价螯合剂，和能钝化金属离子多价螯合剂的多价螯合金属离子的能力和使金属离子多价螯合剂通过生物膜的转运变得容易的多价螯合钝化基团(moiety)，其中多价螯合钝化基团(moiety)在体内被释放以提供活性金属离子多价螯合剂，该有活性的金属离子多价螯合剂直接或间接地产生体内的抗炎效果。

25.权利要求24的组合物，其中金属离子多价螯合剂与多价螯合钝化基团(moiety)相结合以钝化金属离子多价螯合剂。

26.权利要求25的制剂，其中金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)之间的结合包括共价连接。

27.权利要求26的制剂，其中共价连接在体内被化学反应所切断。

28.权利要求27的制剂，其中化学反应是酶催反应。

29.权利要求27的制剂，其中化学反应是非酶催反应。

30.权利要求24的制剂，其中多价螯合钝化基团(moiety)包括被金属离子多价螯合剂所多价螯合的金属离子，所述金属离子在体内是可置换的。

31.权利要求24的制剂，其中多价螯合钝化基团(moiety)离子地结合到金属离子多价螯合剂中的至少一个配位原子上。

32.权利要求31的制剂，其中至少一个配位原子是氮原子并且多价螯合钝化基团(moiety)是阴离子的。

33.权利要求31的制剂，其中至少一个配位原子是氧原子并且多价螯合钝化基团(moiety)是阳离子的。

34.权利要求24的制剂，其中多价螯合钝化基团(moiety)氢键结合到金属离子多价螯合剂中的至少一个配位原子上。

35.权利要求24的制剂，其中该制剂基本上由抗炎药物、金属离子多价螯合剂和多价螯合钝化基团(moiety)组成。

36.权利要求24的制剂，其中金属离子多价螯合剂是铁螯合剂。

37.权利要求24的制剂，其中金属离子多价螯合剂是钙螯合剂。

38.权利要求24的制剂，其中金属离子多价螯合剂是镁螯合剂。

39.权利要求24的制剂，其中金属离子多价螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其药学可接受的盐，并且多价螯合钝化基团(moiety)是甲基磺酰基甲烷。

40.权利要求34的制剂，其中制剂中MSM与EDTA的摩尔比值在约4∶1到约10∶1的范围内。

41.权利要求40的制剂，其中制剂中MSM与EDTA的摩尔比值在约6∶1到约8∶1的范围内。

42.组合物，其基本上由以下组成：治疗有效量的金属离子多价螯合剂，和能有效使金属离子多价螯合剂通过生物膜的转运变得容易的多价螯合钝化基团(moiety)，其中组合物中多价螯合钝化基团(moiety)的量足以钝化金属离子多价螯合剂的多价螯合金属离子的能力(inability)，直到多价螯合钝化基团(moiety)在体内被释放以提供在体内直接或间接地产生抗炎效果的有活性的金属离子多价螯合剂。