CN102301233B - 用于检测出血的装置、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于检测胆汁和血液的装置、系统和方法。所述装置可包括具有可流过体内流体的间隙的壳体、位于所述间隙的一侧的照射源、面向所述照射源且设置在所述间隙的相对侧的用于检测穿过所述体内流体的光的光检测器、以及发射根据检测光产生的检测信号的发射器。所述系统还可包括接收器和处理器，所述接收器接收通过所述发射器发射的所述检测信号。所述方法可包括将所述检测信号与从胆汁和血液的透射光谱计算出的预定阈值进行比较以及确定体内胆汁和血液的存在和/或浓度。

Description

用于检测出血的装置、系统和方法
技术领域
本发明涉及体内检测领域。更具体地讲，本发明涉及用于检测体内出血的装置、系统和方法。
背景技术
体内出血可因体内的不同疾病而发生。胃肠(GI)道内的出血可发生在沿GI道的不同位置中，其可指示出存在于这些位置处的不同病变。例如，食道内的出血可归因于食管炎或因食道内的血管曲张破裂。胃溃疡、以及十二指肠溃疡可引起出血。并且在下消化道中，结直肠癌可引起隐性出血。因此，沿胃肠道出血的早期检测对于许多患者的较好治疗可为至关重要的。
存在一些检测血液的已知方法(例如使用内窥镜来寻找出血区域)，其通常寻找急性出血。其他方法可涉及利用由患者吞服的染料或放射性材料，使得染料突出显示血管，以便随后进行成像来检测出血。另一个可使用的装置为得自NOVINEON HEALTHCARETECHNOLOGY PARTNERS，GMBH的装置，所述装置可固定至中空器官的内壁并且可提供出血的连续监测。所述装置发射具有预定波长且至少部分在中空器官内部被吸收或反射的光，并且所述装置随后通过光敏传感器检测反射光。由于血液的特征性吸收光谱不同于“正常”器官内容物的吸收光谱，因此可根据检测到的反射来确定在中空器官内部是否存在任何血液。
然而，所述装置没有考虑胆汁的存在。存在于小肠内的胆汁的透射光谱可类似于血液的透射光谱，这样使得关于确定体内存在血液可能具有一些不准确性。例如，如果胆汁的透射光谱类似于血液的透射光谱，则当检查区域中实际上存在胆汁时，所述装置可给出关于血液存在的指示。重要的是确定指示血液存在、而非胆汁存在的透射光谱。
发明内容
本发明的实施例提供用于检测体内出血的装置、系统和方法。
根据本发明的装置包括间隙，该间隙不断地与体内流体接触，使得体内流体自由地流入和流出间隙。可存在若干照射源，其可设置在间隙的一侧且以不同的波长照射，而在间隙的相对侧可存在至少一个光检测器。光检测器通常设置为使其面向照射源，同时间隙设置在照射源与光检测器之间。照射源照射的光穿过体内流体并且传到光检测器上。光中的一些可被体内流体吸收，一些可被反射，一些可被透射至光检测器。光检测器然后可将响应检测光产生的信号发射到外部接收器。所述装置外部的处理器可处理由光检测器发送的信号并且产生体内流体的吸收或透射光谱。通过将该信号与胆汁的参考透射光谱和血液的参考透射光谱进行比较，可确定体内是否存在胆汁、血液或者这两者，以及存在浓度，从而可得出关于存在体内病变的结论。在其他实施例中，代替比较透射或吸收光谱，可进行由光检测器检测到的离散信号和预定阈值的比较。
本发明通过下述方式克服了现有技术的不足，即能够检测体内胆汁的存在，并从而确定通过光检测器测定的吸收或透射光谱指示血液的存在、胆汁的存在还是这两者的存在。此外，所述系统可测定存在于体内的胆汁和血液的浓度。另外，在本发明中，所述系统可按照区段分辨率来确定装置的位置。例如，所述系统可根据胆汁的存在和/或浓度来确定装置沿GI道区段的位置，如，确定装置位于食道、胃、小肠还是结肠。可使用其他方法来确定装置在沿GI道的不同器官中的位置。
本发明的一些实施例描述其他定位方法来确定体内装置位于体内(如)沿GI道的位置。例如，体内装置可包括pH检测器，该pH检测器可连续地检测pH水平，并且可将检测到的pH发射到患者体外的接收器。由于在沿GI道的不同位置处具有不同的pH水平，因此所检测的pH水平可指示体内位置。一些方法可结合上述两种方法，如，使用吸收或透射光谱以及pH水平二者的检测。
用于定位体内出血的另一个装置可包括位于间隙内的一个或多个分隔件。分隔件可将间隙分成若干单元，使得每个单元均包括照射源和面向其相应照射源的光检测器。在其他实施例中，一个照射源照射的光束被至少一个分隔件分成两个或更多个穿过间隙的光束。在这种实施例中，分隔件也可将对应于分流光束的光检测器分成对应于分流光束的光路的两个或更多个区域。光的各个分流光束的路径可被不同的肠溶涂料阻挡，所述肠溶涂料涂布光检测器并且/或者填充各个单元，使得只有当涂料或填料与引起涂料或填料降解的体内条件接触时，分流光束才能穿过间隙并到达其相应的光检测器，并且仅在此时才能产生体内流体的吸收或透射光谱。这确保定位，因为仅在沿GI道的特定位置处，例如，光路为未阻挡的并且光可穿过流体并可被光检测器检测到。引起不同涂料降解的体内条件可为pH、酶活性、所存在的细菌等等。
本发明描述了也可确定沿GI道存在出血的位置的其他装置。这种装置可包括体内流体可流入和流出的间隙。这种装置可包括其上附接结合剂的基底。结合剂可结合至与血液存在相关的粒子的蛋白部分，例如，球蛋白A和球蛋白B(为血红蛋白的蛋白部分)或者血型糖蛋白A(为位于红细胞膜上的蛋白中的一种)。这种蛋白或蛋白部分可结合至附接于装置上的结合剂，并且可被照射并且由光传感器进行感测，从而得出关于体内血液存在的指示。为了定位体内出血所处的位置，可利用可在不同体内条件下降解的不同肠溶涂料涂布结合剂。例如，不同的pH水平、酶活性、不同的细菌、和/或其他因素均可导致不同肠溶涂料的降解。可选择不同的肠溶涂料使得各肠溶涂料在沿GI道的不同位置处降解，并且仅在此时才将结合剂暴露于可携带或可不携带指示出血的蛋白的体内流体。
附图说明
通过结合附图的下述详细说明将更充分地理解和体会本发明，其中：
图1A为根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的装置的示意图；
图1B为根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的装置的侧视示意图；
图2为根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的装置的印刷电路板组件的示意图；
图3为根据本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的装置的示意图；
图4为根据本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的装置的俯视示意图；
图5为根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的系统的示意图；
图6示出根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的方法；
图7示出根据本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的方法；
图8为根据本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的装置的示意图；
图9为根据本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的装置的示意图；
图10为根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的装置的一部分的示意图；
图11为示出根据本发明的一个实施例的水中血液、胆汁、和胆汁中血液的光谱的图示；并且
图12为示出根据本发明的一个实施例的用于确定体内血液存在的阈值的图示。
应当理解，为了图示简便和清晰起见，图中所示的元件未必已精确或按比例绘制。例如，为清晰起见，一些元件的尺寸可相对于其他元件进行放大，或者可将若干物理部件包括在一个功能框或元件中。此外，如果认为合适，则可在附图中重复使用附图标记以指示相应或相似的元件。
具体实施方式
在下述详细说明中提及许多具体细节，以便透彻地理解本发明。然而，本领域的技术人员应当理解，本发明可在不存在这些具体细节的情况下进行实施。在其他情况下，为了不模糊本发明，未详细描述熟知的方法、程序、和部件。
现在参见图1，其提供用于检测体内出血的装置10的示意图。装置10的实施例通常为自主的，并且通常为独立的。例如，装置10可为胶囊或其他单元，其中所有部件(包括(例如)电源部件)基本上容纳在壳体或外壳内，并且其中装置10不需要任何电线或电缆来(例如)接纳电力或发射信息。装置10可与外部接收和显示系统相通，以提供数据显示、控制、或其他功能。例如，在自主系统中，可通过内部电池或无线接收系统供电。其他实施例可具有其他构造和容量。根据本发明的一个实施例，如图1所述，可将体内感测装置10施用至体内。装置10可由诸如聚碳酸酯(如，Isoplast和Makrolon)之类的生物相容性材料制成。可使用其他生物相容性材料。装置10包括其中形成间隙12的装置主体11。间隙12可为水动力弯曲的，以允许体内流体连续地流入和流出间隙12。在一些实施例中，间隙12的宽度可为4-5mm，但可使用其他宽度。为了使间隙12允许流体从中连续地流入和流出，装置10应不断地与体内流体接触。因此，在一些实施例中，装置10具有恰大于1的比重。当装置10的比重大于1时，装置10可以最佳方式穿过结肠。恰大于1的比重一方面可确保装置10不会漂浮在流体上，即，装置10并且更具体地讲间隙12与流体相接触，并且，另一方面可确保装置10不会下沉到腔壁的底部以及失去自由移动的能力。
在一些实施例中，为避免除流体之外的GI内容物进入间隙12，因而或许为阻止除流体之外的GI内容物，间隙12可在间隙12的整个口部上包括隔膜覆盖件、或水凝胶覆盖件。隔膜或水凝胶可覆盖整个间隙12，且可具有仅允许特定尺寸或较小尺寸的粒子从中穿过的洞或孔。隔膜或水凝胶中的孔尺寸可设计为允许下述粒子通过，所述粒子的尺寸类似于在体内流体中流动的血液粒子的尺寸。例如，孔的尺寸可类似于球蛋白A和球蛋白B或血型糖蛋白A的尺寸。
在间隙12的一侧可存在照射源13，例如LED或垂直腔面发射激光器(VCSEL)，并且间隙12的相对侧可存在光检测器14。照射源13可为LED，例如OsramTM的Hyper TOPLED和KingbrightTM的KPHHS-1005SYCK，但可使用其他照射源。光检测器或光电二极管14可为(例如)通过Burr-Brown ProductsTM得自Texas Instruments的opt101、MelexisTM微电子集成系统的mlx75305C、或TAOSTM的tsl12s-e23(Texas Advanced Optoelectronic Solutions)。可使用其他光电二极管。光检测器14设置为使其直接面向照射源13，同时间隙12位于照射源13和光检测器14之间。照射源13可照射自由流过间隙12的体内流体，并且穿过流体的光(不管光中的一些被流体中的粒子吸收，还是其中的一些从流动粒子反射)可随后被光检测器14检测到。根据一些实施例，所述照射源13可在低频率下照射，以便在血液检测过程期间节约能量。另外可将检测器14与照射源13同步激活，如，照射源13和光检测器14可每隔10秒或每隔1分钟来检测信号。可使用其他频率。
装置10还可包括印刷电路板组件(PCA)15，其上电子连接照射源13和光检测器14。PCA15可由刚性部分和柔性部分制成。PCA15上还可安装发射器20和天线21。光检测器14可将由已穿过体内流体的检测光产生的信号传送到发射器。为了保留能量，可将发射器20与光检测器14同步。装置10还可包括电池18(例如氧化银电池)以及均安装在PCA15上的电池触点17和19。电池18应提供足够的电力来保持装置10在其通过整个GI道期间工作，如，至少长达72小时。
照射源13可包括若干(例如，至少四个)用于照射特定狭窄波长的具有不同滤光器的白色LED、或可包括若干(例如，至少四个)照射不同特定波长的不同VCSEL。照射源13通常可包括至少四个可在不同窄带照射下(如，在560nm、610nm、700nm、和800nm下(如将参照图11-12进行详细解释))进行照射的照射源。为了区分正在由光检测器14不断检测的不同照射源，则照射源13可工作在具有不同脉冲持续时间的交替或连续模式下。例如，一个照射源13可对体内流体照射某个预定时间段且随后停止，并且第二照射源可开始对体内流体照射另一时间段。当第二照射源停止照射时，第三照射源可开始照射另一个预定时间段。当第三照射源停止其工作时，第四照射源可开始工作。一旦第四照射源已停止其工作，第一照射源可再次开始照射，如此反复。在一些实施例中，各个照射源的预定照射时间段可不同，但在其他实施例中，照射源可依次均照射相同的时间段。光检测器14随后每次可检测来自四个照射源13中的一个的穿过体内流体的光。
根据其他实施例，可存在白光宽带照射源13，并且光检测器14可包括至少四个光检测器。各个光检测器14可包括用于采集穿过体内流体后的不同波长的光的不同滤光器。滤光器可为窄带滤光器、干涉滤光器、或衍射光学元件(DOE)滤光器。
在装置10穿过GI道期间或之后，发射器20将光检测器14检测到的信号发射至患者(未示出)体外的外部接收器。接收器可包括处理器，所述处理器可根据检测的来自至少四个波长的信号产生体内流体的透射光谱。处理器还可将体内流体的透射光谱与胆汁的参考透射光谱和血液的参考透射光谱进行比较(如图11所示)，并由此确定体内是否存在胆汁、体内是否存在血液、或者是否存在这两者，所述参考光谱是通过检测水中胆汁、水中血液、和不同浓度的胆汁/血液的透射光谱来产生的。此外，处理器可比较测得的透射光谱与参考光谱，并且可测定胆汁、血液、或这两者的浓度。当同时存在胆汁和血液时，处理器可通过比较测得的透射光谱与参考光谱来指示下述情况，即胆汁和血液的比例是否指示出血、或者结果是否指示高浓度的血液而无实际出血(这也可指示病变)。在其他实施例中，血液的浓度、结合其他检测到的体内数据可指示体内血液的位置。在其他实施例中，代替比较透射或吸收光谱，可进行由光检测器检测到的离散信号与预定阈值之间的比较，如将在下文参照图11-12详细所述。
在其他实施例中，可存在若干(例如，至少四个)照射源13，各个照射源在不同的窄带照射下进行照射，同时可存在对应数量的光检测器14。四个光检测器14中的每一个可设置为使其面向其相应的照射源13，其中在所述光检测器和所述照射源之间具有各自的间隙12。为了确保来自一个照射源13的光将不被非对应光检测器14检测到，则光可首先穿过准直器并且仅在此后才穿过体内流体。各个窄带照射源13可具有准直器，所述准直器可在光穿过流体并且到达其相应光检测器14之前来准直光，所述检测器设置在间隙的对侧且面向照射源。在光检测器和照射源之间实现关联的另一种方法为通过将不同的滤光器设置到光检测器上，使得各个光检测器14可检测特定的以及或许不同的波长的光。滤光器可为窄带滤光器、干涉滤光器或衍射光学元件(DOE)滤光器。
根据一些实施例，装置10可包括pH检测器(未示出)。pH检测器的实例可为如美国专利号6,689,056所公开的Endonetics公司的pH检测器。这种pH检测器可连续地检测pH水平，并且发射器20可将检测到的pH与光检测器14检测到的信号一起发射到患者体外的接收器。由于在沿GI道的不同位置处存在显著不同的pH水平，因此所检测到的pH可指示体内位置。例如，胃内存在1至4的低酸性pH，而小肠内pH值为7至8(微碱性的)，并且结肠内pH为5.5至7(微酸性)。
在其他实施例中，所检测血液的体内位置可通过算法进行计算，例如，美国专利号7,596,403所公开的算法。美国专利号7,596,403公开了用于确定通过体腔的路径长度(例如，到指定位置的路径长度或距离)的方法。此信息可单独或结合其他体内数据(例如pH)使用，以便确定光检测器14检测到光信号的体内位置，从而可指示出血液的存在。
装置10可为可吞服胶囊。通常，通过吞服将装置10引入到患者的GI道内。可使用引入装置10的其他方法，如，通过胶囊递送装置(例如美国专利号6,632,171和6,884,213中所公开的)或通过外科手术。装置10可通过自然蠕动运动沿GI道穿行。
现在参考图1B，其为根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的装置的侧视示意图。图1B为示于图1A中的装置10的侧视示意图。图1B示出装置10中主要描述PCA15的刚性部分的形状的一侧，其中PCA上安装有照射源13。使用PCA15的刚性部分的相同形状来安装与照射源13相对的光检测器14，以使得光检测器14直接面向照射源13。在此实施例中，其上安装照射源13的PCA15的刚性部分的形状示为半圆形。然而，在间隙12的任一侧可使用其他形状，前提条件是它们适应装置10的两侧的形状和尺寸。通常，装置10的成品应为圆形的且不具有锐利边缘，以使其适于通过吞服或通过其他方法的体内引入，这样所述装置在引入期间将不会对组织造成任何损害。此外，装置10应设计为具有圆形边缘，因此当其通过自然蠕动沿GI道穿行时不会对组织造成任何伤害。因此，PCA15中连接照射源13和光检测器14的刚性部分的半圆形形状可为合适的。在其他实施例中，PCA15可使用其他形状，例如三角形、矩形、和方形，前提条件是装置10中覆盖PCA15的外壳或壳体16的形状为不锐利的且适于体内引入，因为是这部分实际上与体内组织进行接触。例如，不管PCA15的形状如何，装置10的壳体中覆盖PCA15的外壳或壳体16可为圆形半圆。部分16通常为具有圆形边缘的透明窗口。
现在参见图2，其为根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的装置的印刷电路板组件(PCA)的示意图。根据本发明的实施例，如图2所示，提供了印刷电路板组件(PCA)15。PCA15可具有刚性部分15r和柔性部分15f。
如上文图1B中所述，在一个实施例中，其上分别安装照射源13和光检测器14的两个刚性部分15r’和15r”为半圆形形状。然而，可使用其他形状。PCA15可设计为使得在各个刚性部分15r的端部为柔性部分15f。柔性部分15f’和15f”可进行折叠，以便调整PCA15的形状以贴合在装置10的体积内。例如，各个柔性部分15f’和15f”的一个端部分别连接至两个刚性部分15r’和15r”的端部，并且另一个端部连接至一个共有刚性部分15r”’。柔性部分15f’和15f”随后进行折叠以产生与装置10的U形相贴合的U形，这种设计方式使得在刚性部分15r’和15r”之间存在用于间隙12的空间。
另一个刚性部分15r””可通过柔性部分15f”’连接到位于U形PCA15底部的刚性部分15r”’。电池触点17可连接至刚性部分15r”’并且连接至刚性部分15r””的电池触点19可面向电池触点17。在电池触点17和19之间，可插入电池18(如图1A-1B所示)。此外，PCA15可包括可通过无线通讯(如，RF发射)将光检测器14检测到的信号发射至外部接收器(如图3所示)的发射器20和天线21。可使用其他发射方法。发射器20可包括(例如)用于控制装置10的各种操作的控制能力，但控制能力或者控制的一个或多个方面可包括在单独部件中。发射器20通常为ASIC(专用集成电路)的一部分，但可为其他结构；例如，发射器20可为执行指令的处理器。装置10可包括与发射器20分离的处理单元(可(例如)包含或处理指令)。
现在参见图3，其为根据本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的装置的示意图。根据本发明的实施例，如图3所示，装置300可类似于如图1A-1B中所述的装置10，其可包括装置主体或外壳311，所述装置主体或外壳311可包括安装在PCA315上的照射源313和光检测器314。
然而，不同于装置10，装置300在照射源313和光检测器314之间的整个间隙312上具有一个或多个分隔件301的附加特征，使得产生不止一个单元，例如，单元312a、312b和312c。分隔件301产生多个单元312a-c，同时确保各个单元具有其自身的照射源313和其自身的光检测器314，所述照射源313和所述光检测器314在各个单元中彼此相对。通常，各个照射源313与其对应的光检测器314为彼此面对的。单元312a-c中的每一个均可与体内流体接触。
为了检测体内出血以及(此外)确定出血沿GI道的位置，单元312a-c可填充和/或涂布不同的肠溶涂料材料。各个单元可设计为开放的(即，覆盖和/或填充单元的肠溶涂料材料被设计用于降解)并因而能够在沿GI道的不同位置处，允许来自照射源313的光穿过自由流入和流出单元的体内流体并到达光检测器314上。例如，在装置300引入体内之前(如，通过吞服装置300)，单元312a-312c中的全部均填充和涂布特定肠溶材料。当装置300到达食道和胃时，(例如)填充有设计为在胃环境中降解的填料(如，凝胶)的单元312a开放。当单元312a中的填料降解时，来自胃的体内流体可流进和流出单元312a。来自照射源313的光当前可到达光检测器314，所述光检测器314之前被单元312a中的填料和/或涂料阻挡。单元312a内的光检测器314可检测光信号并且可通过发射器(例如，如装置10中的发射器20)将信号发射到外部接收器。在其他实施例中，设计为在检测胃内血液的单元312a，可完全没有进行涂布，因为胃实际上为装置在其通过GI道的行程中穿过的第一个器官。
当装置300沿GI道继续前进时，其到达小肠。单元312b(例如)可涂布和填充下述材料，所述材料经得住存在于胃液中的低pH(如，大约为3的pH)，但可在较高pH(如，高于5.5的pH)中降解，由此排空单元312b中的内容物。当单元312b不含填充其的材料时，小肠中的体内流体此刻可自由地进入和离开单元312b，从而使得来自照射源313的光能够穿过体内流体并且到达单元312b内的光检测器314上。可使用其他小肠特异性材料，例如(如)设计为在预定时间段之后降解的时间依赖性材料，所述预定时间段对应于装置300直至其到达小肠之前在胃中的已知近似渡越时间。体内装置在胃中的典型渡越时间为几分钟至一小时。(参见，GI Endoscopy Clinics of NorthAmerica中Lewis B.的“Capsule endoscopy-Transit abnormalities”)。可用材料的其他实例可取决于小肠依赖性酶促反应等等。
装置可进一步沿GI道穿行并且到达结肠。当装置到达结肠时，填充单元312c的材料(可由专门设计用于在结肠流体中降解的材料构成)可降解，使得来自单元312c内的照射源313的光可穿过结肠流体并到达单元312c内的光检测器314上。单元312c中的光检测器314然后可检测结肠流体的光信号并由此检测出血。填充单元312c的材料的降解可为pH依赖性的。pH依赖性填料(仅在高于5.5的pH中降解)的实例可由甲基丙烯酸共聚物(如，Eudragit聚合物，其存在多种等级使得Eudragit聚合物的各种类型在不同的pH水平下降解)制成。其他的肠溶聚合物可包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、以及乙酸偏苯三酸纤维素、或它们的组合。这些聚合物可用作填充单元的基质。
专用于在结肠内降解的其它填料(和涂料)材料可为下述聚合物，其在存在结肠细菌的情况下降解或因结肠特异性酶促反应而降解。例如，基质结构中的可生物降解聚合物或偶氮类聚合物可被用作填料(或用于涂料中)，因为它们通过存在于结肠中的定氮菌产生的偶氮还原酶而降解。其他结肠特异性材料可由在胃和小肠中保持不变而在结肠中被细菌多糖酶降解的多糖类基质制成。例如，淀粉酶、瓜耳胶、果胶、脱乙酰壳多糖、菊粉、环糊精、硫酸软骨素、葡聚糖类和刺槐豆胶。
其他材料可为时间依赖性的，这样使其被设计为在预定时间段之后降解，所述预定时间段对应于装置300直至其到达结肠之前在小肠中的已知近似渡越时间。体内装置在小肠中的典型渡越时间(在没有服用任何辅助剂的情况下)为2-8小时(参见，International Journal ofMedical Sciences中Buscaglia等人的“Enhanced Diagnostic Yield withProlonged Small Bowel Transit Time During Capsule Endoscopy”)。因此，占据单元312c的填料或涂料材料(例如，专用于在结肠中降解的材料)可设计成距吞服装置300的时间6小时之后降解。六小时可为装置300穿过胃将花费的1小时的近似渡越时间与装置300穿过小肠将花费的5小时的近似渡越时间的总和。可通过进行将装置300引入GI道以及服用泻药和辅助剂的程序来控制和缩短装置300在小肠中的渡越时间(直至其到达结肠)。如果引入装置300(或10)和确定血液存在的程序在相当短的时间内完成，则可要求患者在引入装置300之前和/或之后的特定时间服用辅助剂，如在特定的时间线大量进食。其他方法可包括服用泻药以便缩短程序时间。
单元312a-312c中的各个单元内的照射源313可具有不止一个照射源，例如三个或四个照射源。因此，在每个单元内可存在对应数量的光检测器314。各个单元中的多个光检测器314中的每一个可具有不同的滤光器，使得穿过沿GI道的每个特定位置中的体内流体的特定波长的光可被相应的光检测器检测到。被各个单元中的光检测器检测到的信号可用于将特定波长的信号与胆汁和血液的参考透射光谱进行比较，从而可得出胆汁、血液、或这两者存在的结论。
在其他实施例中，可存在多个单独的间隙，其中各个间隙沿装置300的圆周但是在不同侧进行设置。各个间隙可设置在装置的圆周上；从而使其可与体内流体接触。间隙可位于装置300的不同侧。各个间隙可具有多个分别照射不同波长的照射源和用于检测通过流进和流出各个间隙的体内流体发射的光信号的光检测器。在一些实施例中，各个间隙可涂布/填充不同的涂料/填料，所述涂料/填料设计成在沿GI道的不同位置处开放或降解，如上文所述。
在其他实施例中，可存在一个间隙，所述一个间隙包括光检测器和多个照射特定波长的照射源。在沿装置300圆周的另一侧，可存在具有不同涂料的单元或腔室，所述涂料被设计用于在沿GI道的不同位置处开放。这些腔室中的每一个均可包括光检测器，所述光检测器可检测腔室是否已开放或仍关闭。腔室还可包括小光源，使得如果腔室中的光检测器检测到暗图像，则可推断腔室仍关闭，然而如果光检测器检测到亮图像，则可推断腔室为开放的，即占据腔室的涂料和/或填料已降解。来自间隙内的光检测器的信息以及腔室的图像的组合可指示体内血液的存在以及体内位置。
现在参见图4，其为根据图3中的实施例以及本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的装置300的俯视示意图，其中示出了关闭单元312a-c。根据一些实施例，分隔件301可为不透明的，从而使得来自一个单元的照射将不会到达相邻单元。在一些实施例中，照射源313可设置在PCA315上，从而使得来自照射源313的照射将到达单元312a-312c中的每一个。例如，照射源313可被分为多个照射源，从而使得每个单元312a-312c均可具有一个或多个照射其的照射源。
因此，光检测器314可设置在PCA315上，从而使得穿过体内流体的光的光信号将在单元312a-312c中的每一个内被检测到。例如，光检测器314可被分为多个光检测器，从而使得每个单元312a-312c均可具有一个或多个光检测器，其数量或许对应于照射不同波长的照射源的数量。根据其他实施例，装置300对于单元312a-312c的每一个，可包括一个将以白色宽带照射进行照射的照射源，而每个单元可具有多个光检测器，其中每个检测器检测不同特定波长或波长范围的光信号。多个光检测器(通常为三到四个光检测器)均可包括滤光器以使得它们可检测特定波长的光。这些滤光器可为窄带滤光器、干涉滤光器或衍射光学元件(DOE)滤光器。
照射源313可连续照射单元312中的每一个，这不取决于光检测器314的工作。在一些实施例中，当单元(例如单元312b)仍填充有肠溶材料时，来自照射源313的光不能到达单元312b内的光检测器314。装置300内部或装置300外部的处理器可控制照射脉冲持续时间，从而使得当光检测器314未检测到信号时，照射源313调整为以低帧率照射或者可调整为仅照射短时间段且在各个时间段之间具有长时续时间。按照相同方式，单元312b中的光检测器314可调整为以低帧率检测光信号，以便更好地节约装置300的电力(“休眠模式”)。然而，当单元312b中的填料降解时，单元312b中的光检测器314开始检测光信号。此时，处理器可控制照射源313和光检测器314(或它们中的仅一个)分别以高速率照射和以高频率检测光信号(“唤醒模式”)。
在一些实施例中，装置300可包括pH检测器(未示出)，以代替包括分隔件301(用于产生在沿GI道的不同位置处开放的不同单元312a-312c)的装置300。pH检测器可连续地检测pH水平，并且可将检测到的pH发射到患者体外的接收器。由于在沿GI道的不同位置处具有不同的pH水平，因此所检测的pH水平可指示具体的体内位置。根据其他实施例，pH检测器可为除多个单元312a-312c之外的附加传感器。
在一些实施例中，装置300还可包括计数器，所述计数器可有助于指示从将装置引入到体腔内过去的时间。这种计数器可给出关于(如)沿GI道的体内位置的粗略估计。即，从引入装置直至到达沿GI道的特定器官的时间可基于统计学而为已知的(如，关于蠕动运动持续时间的研究)或者当引入装置的程序包括服用辅助剂和泻药时可位于预定时间线上。
现在参见图5，其为根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的系统的示意图。装置10可包括如图2所示的发射器20。装置10或装置300可将穿过体内流体的所检测照射发射至外部接收器52。接收器52可包括用于存储发射自装置10或装置300的数据的存储单元。
根据本发明的一些实施例的系统包括体内感测装置，所述体内感测装置将光信号和/或其他信息(如，图像、pH值等)发射至可能接近于受试者或穿戴在受试者身上的数据接收器和/或记录器52。数据接收器和/或记录器52当然可具有其他合适的构形。数据接收器和/或记录器52可将所接收信息转移至较大的计算装置54，例如工作站或个人计算机，在此处数据可被进一步地分析、存储、以及/或者显示给使用者。在其他实施例中，显示器56可为单独的单元而非计算装置54的一部分。在其他实施例中，各个部件中的每一个不必为必需的；例如，内部装置可将信息直接发射或者说是转移(通过导线)至观测或处理系统。
在一些实施例中，计算装置54可包括处理单元和存储单元。处理单元可由通过光检测器14(或314)检测到的光信号来产生透射光谱，该光信号对应于体内流体的透射光谱。处理单元然后可将所产生的透射光谱与(如)胆汁的参考透射光谱进行比较。处理单元可比较整个光谱或仅比较多个数值，以便确定胆汁是否存在于体内的相关位置中。例如，照射源14或314可以大约500nm、700nm和850nm的波长照射。胆汁在450nm和700nm波长之间的透射比率非常高(大约1000)，这类似于血液的透射光谱的表现方式。因此，为了确定胆汁是否存在于体内的特定位置处，需要计算附加比率，该附加比率将给出胆汁(而非血液)的透射光谱独有的结果。例如，在该位置处计算700nm和850nm波长之间的比率。然后将700nm和850nm之间的所述比率与参考值(从水中胆汁的透射光谱进行计算)进行比较，并且可指示出胆汁的存在。胆汁的700nm和850nm之间的所述比率通常大于血液的比率；因此该比率适于指示这两者的不同。如果从体内信号计算出的比率超过通过处理器从参考光谱计算出的特定阈值，则可指示在该特定位置处(该位置在700nm和850nm之间的比率被计算出)存在体内胆汁。
为了确定体内血液的存在，应计算附加比率并将其与参考进行比较。例如，计算576nm和700nm波长之间的透射比率。然后将该比率与参考值进行比较，所述参考值可从水中血液的透射光谱计算出。如果从所检测信号计算出的比率超过基于血液的参考透射光谱计算出的特定阈值，则可指示血液的存在(可指示体内病变)。
因此，为了确定体内血液的存在和/或胆汁的存在，照射源13或313通常可照射三种不同的波长，如：576nm、700nm和850nm。其他选择可包括下述波长：415nm、540nm、560nm、700nm和850nm。通常，某一波长将用于所有比率中。此波长应为在血液中经历良好透射的波长，如，700nm。
此外，可存在关于血液是否充氧的指示。在水中血液的透射光谱中，存在两个最小峰，一个位于542nm波长附近，一个位于576nm附近。这些峰值为存在充氧血液的指示。如果通过所检测信号产生的透射光谱中在542nm波长附近和576nm附近不存在峰，则可指示出血液不是充氧的。因此，如果装置10或300包括具有五个不同波长的五个照射源，则处理器可指示胆汁的存在、血液的存在以及血液是否充氧。例如，所述五个波长可为415nm、542nm、576nm、700nm、和850nm。
在一些实施例中，显示器56可显示体内流体的透射光谱。在其他实施例中，显示器56可显示透射光谱以及其他信息，如在检测光信号的相关体内位置处的pH值。在其他实施例中，如果装置10可(例如)包括成像器和宽带照射(即，白光)，则其中检测血液/胆汁或这两者的体内位置处的体内图像可进行单独或并排显示。
根据一些实施例，接收器52可为一次性接收器。在一些实施例中，接收器可为可穿戴的一次性贴片。患者可穿戴接收器并且可每天吞服新装置10或300持续一周(例如)以便监测体内环境，从而来检测出血。这是因为出血可不一定是持续不变的病变，相反，出血可在一天为活性的、可停止一天或两天、并且可在不同的天再次被观察到。因此，可需要在长时间段(如，一周)内通过下述方式监测出血，即每天将新装置引入到患者体内并持续超过一周的病程。接收器可包括视觉指示，其可示出沿GI道检测到血液的位置。例如，接收器可包括对应于沿GI道的各个位置(如，食道、胃、小肠和结肠)的不同LED。当通过光检测器(14或314)检测到出血时，LED可点亮。例如，如果检测到血液位于小肠中，则对应于小肠的LED可点亮，从而为患者和/或医生指示出患者病情。
在其他实施例中，可存在为患者及其医生指示患者病情的其他方法。在其他实施例中，可对指示进行编码，这样使得患者的医疗情况将不对患者透明，相反仅有医生将知道如何阅读所述指示。如果患者将能够看到和理解该程序的结果，则这可用于避免其焦虑和担心。
现在参见图6，其示出根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的方法。根据图6的方法可包括以不同的波长照射体内流体(610)以及测定体内流体的透射光谱(620)。所述方法还可包括将体内流体的透射光谱与胆汁在特定波长下的预定透射光谱进行比较(630)，该步骤可通过装置10或300内的处理器或者通过装置10或300外的处理器进行。光谱之间的比较可导致确定胆汁在体内特定位置中的存在(640)。所述方法可包括将体内流体的透射光谱与血液在特定波长下的预定透射光谱进行比较(650)，并因而根据透射光谱来确定血液的存在(660)。在其他实施例中，代替比较透射或吸收光谱，所述方法可包括在光检测器检测到的离散信号和预定阈值之间进行比较，如将在下文参照图11-12详细所述。
现在参见图7，其示出根据本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的方法。根据权利要求7所述的方法可为沿胃肠(GI)道按照区段分辨率来定位体内感测装置并且检测血液在各个位置处的存在的方法。所述方法可包括将体内感测装置引入到患者的GI道内(710)。根据本发明的实施例，所述装置可包括其中体内流体流入和流出的间隙、设置在间隙的一侧的一个或多个照射源以及设置在间隙的另一侧的面向照射源的光检测器。例如，体内装置可为装置10或装置300。所述装置还可包括成像器和宽带白光照射源(位于装置的另一端，背对包括间隙的一侧)。所述方法可包括以不同的波长照射体内流体(720)以及测定体内流体的透射光谱(730)。装置内部或其外部的处理器可将体内流体的透射光谱与胆汁的预定透射光谱进行比较(740)，由此测定胆汁的浓度(750)。根据体内各个位置中的胆汁浓度，处理器可进行下述步骤，即以区段分辨率确定体内装置在透射光谱的各个点处的位置(760)。在一些实施例中，装置10或300内部或其外部的处理器、或者外部使用者(如，医生)可进行确定装置的体内位置的步骤。所述方法还可包括根据透射光谱来确定血液的存在，以使得可确定血液是否存在于体内以及存在位置。在其他实施例中，代替比较透射或吸收光谱，所述方法可包括在光检测器检测到的经处理离散信号和预定阈值之间进行比较，如将参照图11-12详细所述。
定位的其他方法可使用背对包括间隙的装置的端部的成像器和白光，从而使得体内图像可指示体内位置以及有关血液存在的确定。在其他实施例中，所述装置可包括pH检测器，以使得可基于所检测的pH水平来确定装置沿GI道的位置。在其他实施例中，可使用胆汁的光谱信息来进行装置的定位，同时血液的光谱信息可指示体内血液的存在，并且体内图像可显示组织上的出血源(如果有的话)。
现在参见图8，其为根据本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的装置的示意图。根据本发明的实施例，体内感测装置800包括反应基底801。反应基底801可设置为垂直于装置800的纵向轴线。在反应基底801上方可为垂直于纵向轴线设置的不透明覆盖件820。不透明覆盖件820推压腔壁远离反应基底801，并且另外提供反应基底801与体内环境的较好隔离。
不透明覆盖件820有助于将装置800内感测的数据与可在不存在不透明覆盖件820的情况下从环境感测的数据隔离。通过具有不透明覆盖件820而非透明覆盖件(例如，如同在已知的可吞服成像胶囊中)，装置800具有下述能力，即在无任何得自发生于装置800外部的反应的干扰的情况下感测和采集仅发生于装置800内的反应的信息。这有助于实现高信噪比。
不透明覆盖件820包括至少两个允许体内流体连续流过装置800的主体的开口821。根据一些实施例，开口821的形状可为促使体内流体从中流过的形状，如，截头圆锥形状，其中圆锥的基部位于装置800和体内环境的界面处，并且其直径随着进一步的进入装置800而降低。这可增加穿过装置800的流体的浓度，并因此增加体内流体内所携带的体内标志物的量，所述体内流体通过所述至少两个开口821自由地流入到产生于不透明覆盖件820中的空间内。根据一些实施例，反射镜可代替不透明覆盖件820。
反应基底801其上可已附接至少一种类型的结合剂，如，抗体或其他合适的肽。结合剂对于指示体内血液存在的所需体内标志物通常为特异性的或者具有高亲和力。所附接的结合剂应基于其将被暴露于沿GI道的位置而经得住GI环境，如，经得住胆汁以及其他酸性或碱性环境的存在。
例如，体内标志物可为球蛋白A和球蛋白B(为血红蛋白的蛋白部分)或者血型糖蛋白A(为位于红细胞膜上的蛋白中的一种)。这些蛋白或蛋白部分可结合至附接于反应基底801上的结合剂。根据一些实施例，反应基底10可分成不止一个部分，例如，部分810、811和812。这些部分中的每一个其上可附接至少一种类型的结合剂，所述至少一种类型的结合剂适于结合指示血液存在的标志物。在一些实施例中，反应基底810的各个部分均可包括不同的涂料，如，部分810可涂布有涂料810’，部分811可涂布有涂料811’，并且部分812可涂布有涂料812’。在一些实施例中，涂料被设计为在装置800穿过GI道期间、在特定的体内环境条件下(如，特定的pH水平)、在特定的酶活性下、在预定时间段之后等等一起降解或单独降解。例如，涂料810’可设计为在胃环境中降解，涂料811’可设计为在小肠环境中降解，并且涂料812’可在结肠中降解。
例如，当装置800到达胃时，涂料810’可降解，因为其接触胃的环境。当装置800沿GI道继续前进时，其到达小肠。涂料811’(例如)可由经得住存在于胃液中的低pH(如，大约为3的pH)的材料制成。然而在较高的pH水平(大于5.5的pH)下，涂料811’中的材料可降解并因而使体内流体能够在反应基底部分811附近自由流动，从而使得体内标志物可结合至附接于部分811上的结合剂。可使用其他小肠特异性材料，例如(如)设计为在预定时间段之后降解的时间依赖性材料，所述预定时间段对应于装置800直至其到达小肠之前通过胃的渡越时间。可用材料的其他实例可取决于小肠依赖性酶促反应等等。
装置800可进一步沿GI道穿行并且到达结肠。当装置到达结肠时，涂料812’可降解并且携带指示血液存在的体内标志物的结肠流体可结合至附接于部分812的结合剂。涂料812’的降解可为pH依赖性的。pH依赖性涂料(仅在高于5.5的pH中降解)的实例可由甲基丙烯酸共聚物(即，Eudragit聚合物，其存在多种等级使得Eudragit聚合物的各种类型在不同的pH水平下降解)制成。其他的肠溶聚合物可包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、以及乙酸偏苯三酸纤维素、或它们的组合。
专用于在结肠内降解的其它涂料材料可为下述聚合物，其在存在结肠细菌的情况下降解或因结肠特异性酶促反应而降解。例如，将可生物降解聚合物或偶氮类聚合物用于设计成在结肠内降解的涂料中为有效的，因为它们通过由存在于结肠内的定氮菌产生的偶氮还原酶来降解。其他材料可为时间依赖性的，这样使其被设计为在预定时间段之后降解，所述预定时间段对应于装置800直至其到达结肠之前通过小肠的渡越时间。
将体内感测装置800暴露于体内环境。反应基底801暴露于体内流体流并因而可暴露于在体内流体内流动的体内标志物。这种持续暴露可有助于实现所需体内标志物以高浓度结合至不同部分810、811、和812中的结合剂。
根据一些实施例，基于反应基底801来设置传感器804，以使得发生在反应基底801上的光学变化可被传感器804检测到。光学变化可为颜色变化、色调变化、亮度变化、强度变化、光学密度变化、光透射率变化、光散射变化、或它们的任何组合。
发生在反应基底801上并且被感测器804感测的光学变化为下述变化，其可因结合剂中、或结合至结合剂的体内标志物中、或者这两者中的结构变化而发生。
根据一些实施例，反应基底801可由适于免疫测定的各种材料制成，如，硅、玻璃、塑料等等。如果材料适于制造反应基底801，则有待考虑同时进行评价的参数可为(例如)材料的透明性、其内部使用的安全性、其在腔内条件下的耐久性等等。因此，本领域中已知用于制造其上附接结合剂的生物基底的任何材料可为合适的。根据一些实施例，反应基底801可为透明的实验室芯片型基底，其将允许在上面发生各种反应并且允许被传感器804感测。根据其他实施例，诸如聚苯乙烯之类的复合物也适于构造反应基底801。
在一些实施例中，装置800可包括光学系统802，所述光学系统802通常可包括透镜。透镜将光学变化聚焦到传感器804上。光学变化可为(例如)从附接到反应基底801上的结合剂发出的照射。在一些实施例中，光学系统802被设计仅用于聚焦从预定距离发出的照射，该预定距离可为光学系统802和反应基底801之间的距离。当光学系统802以此方式进行设计时，从较远距离发出的照射将不会被聚焦到传感器804上并且将不会被其感测到，因此背景噪声得以基本上消除。
在一些实施例中，装置800包括至少一个照射源803。根据一些实施例，传感器804和照射源803可面对所述反应基底801，以使得来自照射源803的光线照射到反应基底801上，并且随后被反射至传感器804。根据一些实施例，反应基底801其上附接结合剂的区域的尺寸与传感器804的尺寸相关，以使得来自反应基底801的信息将完全被传感器804检测到，而无任何丢失的数据。
通常，在一个实施例中，照射源803为白色LED。根据其他实施例，照射源803可为单色照射源。在一些实施例中，可存在不止一个单色照射源。根据其他实施例，可存在不止一个照射源803，所述不止一个照射源803中的每一个可具有不同的照射光谱。
根据一些实施例，具有不同光谱的各个照射源803可照射相同类型的结合剂(附接到反应基底801上的各个部分中)或可照射不止一种类型的结合剂(附接到部分810、811、812中的每一个)。当利用不止一个各自具有不同照射光谱的照射源803照射时，传感器804可接收不同照射光谱下的多种反射。在一些实施例中，所述多种反射可提供关于可存在于活体内的病变的附加信息。当存在一种类型的结合剂时，因体内标志物结合至结合剂产生的感测光学变化可提供关于一种类型病变的信息，如，体内出血。然而当存在不止一种类型的结合剂时，因不同体内标志物结合至其对应的不同结合剂产生的光学变化可提供关于多种类型病变的信息，如，血液的存在以及指示结直肠癌的标志物的存在。
在一些实施例中，为了检测指示病变的体内标志物的存在，可需要启动标记结合剂与标志物的结合。根据一些实施例，在体内标志物结合至附接于反应基底801上的各个部分中的结合剂之后，可将附加结合剂(例如，抗体)引入到体腔内。此引入结合剂对于所需体内标志物、通常对于标志物结构上的不同位点(相比于附接于反应基底801的结合剂的结合位点)通常为特异性的或者具有高亲和力。可(例如)利用金颗粒、微珠、或可显示荧光的标记分子来标记所引入结合剂，如在2009年12月17日公布的美国专利申请公开号2009/0312631中进一步所公开的。因此，在一些实施例中，当体内标志物结合至附接于反应基底801的结合剂之后，标记结合剂可在不同位点结合至标志物，从而产生结合剂、标志物、和标记结合剂的复合物。在一些实施例中，当装置800已到达胃时，例如，涂料810’降解并因而使标记结合剂结合至标志物，所述标志物结合至附接于部分810上的结合剂。当照射其上附接复合物的反应基底801时，传感器804可检测指示不同结合分子并因而指示血液存在的光学变化。
根据一些实施例，施用到体腔内的结合剂可通过饮用、吞服、注射等而被引入。结合剂的引入可在将装置800引入到体内之后进行。在一些实施例中，可将装置800引入到体内，并且在给定时间段(可允许覆盖反应基底801中的特定部分的涂料降解并且可允许所需体内标志物结合至反应基底801上的结合剂)之后，可将标记结合剂引入到体内。在其他实施例中，标记结合剂的施用时间与将装置800引入体内的时间基本上相同。在其他实施例中，可在引入装置800之前施用标记结合剂。
根据一些实施例，可利用金颗粒、微珠、显示荧光的分子或者在照射时可显而易见的任何其他标记技术来标记所引入结合剂。当结合剂以(例如)金颗粒或微珠进行标记时，其可在以可见光波长进行照射时被观察到。当结合剂以(例如)发射荧光的标记分子进行标记时，结合剂在以适于引发荧光的光谱进行照射(如，以可引起位于可见光谱中的发射的紫外线光谱进行照射)时可为显而易见的。
传感器804可连续地观测反应基底801，从而使得可实现长曝光时间。这为重要特征，尤其是当所检测光学变化为相关荧光时。在荧光中，被所照射分子吸收的光子数量大于从其发射的光子数量。因此，为了获得高信号，需要感测基本静态图像，例如感测反应基底801，所述反应基底801不断地与体内流体接触并且被连续地观测光学变化。
体内标志物可携带于在装置800附近自由流动的体内流体中，假设血液存在于体内。
根据一些实施例，传感器804具有的像素可大于通常用于成像器(例如，CCD或CMOS成像器)中的像素。例如，传感器804可具有至多100微米的像素。
根据一些实施例，将至少一个照射源803和传感器804设置在PCB805上。通常，装置800可为自主的并且可包括内部电源806，如，氧化银电池。根据其他实施例，装置800可通过电线或电缆连接至外部电源。
根据一些实施例，装置800可包括发射器807，所述发射器807将传感器804感测的数据发射至装置800外部的接收器。在一些实施例中，发射器807可包括(如)能够发射射频(RF)信号或其他类型的通信信号的无线发射器。例如，发射器807可利用天线808发射无线信号。可使用其他无线发射方法。
根据本发明的一些实施例的系统可包括体内感测装置800，所述体内感测装置800将信息(如，图像和/或其他数据)发射至可能接近于受试者或穿戴在受试者身上的数据接收器和/或记录器。数据接收器和/或记录器当然可具有其他合适的构形。数据接收器和/或记录器可将所接收信息转移至较大的计算装置，例如工作站或个人计算机，在此处数据可被进一步地分析、存储、以及/或者显示给使用者。在其他实施例中，各个部件中的每一个不必为必需的并且/或者可容纳在可选构造中；例如，内部装置可将信息直接发射或者说是转移(通过电线)至观测或处理系统。又如，数据接收器或工作站可将信息发射或者说是转移至体内装置。而在装置可为自主胶囊的一个实施例中，可使用其他构造，例如内窥镜或套管针。
根据一些实施例，装置800可为可吞服胶囊。根据其他实施例，装置800可为胶囊形的或者可具有任何其他形状，例如球形、椭圆形、花生形等等。在其他实施例中，不透明覆盖件820不必为圆顶形的，而相反可为(例如)平坦的。
现在参见图9，其为根据本发明的另一个实施例的用于检测体内出血的装置的示意图。根据本发明中如图9所示的实施例，体内装置900类似于装置800，但外加了另一个感测头部922。根据一些实施例，图像传感器914设置在装置900的端部，该端部背对位于圆顶920后面的传感器904的端部。因此，在此实施例中，装置900具有两个端部：由圆顶920覆盖的用于如上文所述的血液/胆汁分析的端部、和用于成像的端部922。
图像传感器914可用于对其中引入装置900的腔成像。在一些实施例中，成像器914可为具有(例如)5-6微米的像素尺寸的CCD或CMOS成像器。根据一些实施例，成像器914可采集体腔的图像，而传感器904感测因体内标志物结合至结合剂导致的光学变化。因此，可利用图像传感器914来采集其中存在病变的腔中的位置数据。
根据一些实施例，成像器914采集图像可与传感器904采集信号同时进行，或者采集图像可与传感器904采集信号相继进行。根据一些实施例，成像器914可由使用者(如，医生)进行控制。例如，当感测光学变化时，医生可实时地接收来自传感器904的感测数据，并且医生可启动成像器914来采集光学变化位置处的腔图像。在一些实施例中，医生可根据图像传感器914采集的图像(可指示体内出血)来启动传感器904。
根据其他实施例，成像器914和/或传感器904可响应其他传感器(分别为传感器904或成像器914)感测的图像或其他光学数据而自动启动。在此实施例中可使用图像分析或其他识别算法。可在所述装置上或在外部装置中(例如，在接收器)分析图像，并且可基于此分析将命令发送至所需传感器(传感器904或成像器914)。
根据一些实施例，可提供至少一个照射源913，以照射其中引入装置900的腔。在一些实施例中，可在图像传感器914前面提供光学系统916，所述光学系统916将从腔反射的照射聚焦到用于图像采集的成像器914上。根据一些实施例，图像传感器914和光学系统916可按照2007年5月24日公布的美国专利申请公开号2007/0118018所公开的进行设计。
根据一些实施例，装置900可为自主的并且可包括内部电源906，如，氧化银电池。装置900可包括不止一个电池906，或者可(例如)通过感应电池的电源或通过连接至外部电源的电线或电缆进行外部供电。
在一些实施例中，装置900可包括发射器907。发射器907可发射传感器904感测的数据、成像器914采集的图像数据、或这两者。在一些实施例中，装置900可包括不止一个用于发射装置900采集的数据的发射器。可存在一个用于发射传感器904感测的数据的发射器以及一个用于发射成像器914采集的图像数据的发射器。根据一些实施例，可将所发射数据发射至外部接收器(未示出)。外部接收器可同时接受来自至少两个发射器的数据。
根据一些实施例，代替将应结合至体内标志物的标记结合剂单独施用给患者，装置900可包括附加单元910”、911”、和912”，所述附加单元可分别包含对应于反应基底部分910、911、和912的标记结合剂。单元910”、911”、和912”可设置在相应反应基底部分910-912的对侧。单元910”-912”涂布的涂料可分别与涂料910’、911’、和912’相同。这确保特定标记结合剂在下述相关位置处的释放，在所述相关位置处特定反应基底部分上的涂料被降解。
例如，当装置900到达胃时，涂料910’被降解。同时，单元910”上的涂料被降解，因为该涂料也设计为在胃处降解。在其他实施例中，设计为检测胃内血液的单元可完全没有进行涂布，因为胃实际上为其穿过的第一个器官。在涂料910’降解之后，反应基底部分910可接触胃流体，单元910”中的标记结合剂可类同。当指示血液存在的体内标志物(例如，球蛋白A、球蛋白B或血型糖蛋白A)存在于胃流体中时，此体内标志物结合至反应基底部分910上的结合剂。然后，从单元910”释放的标记结合剂可结合至结合标志物并且随后可被传感器904检测到。当装置900到达小肠时部分911中可发生相同情况，例如，此时涂料911’以及单元911”的涂料被降解。此外，当装置900到达(例如)结肠时部分912中可发生相同情况，并且涂料912’以及单元912”上的涂料降解，从而使得指示体内血液的光学变化可被传感器904检测到。
根据一些实施例，装置900可为可吞服胶囊。根据其他实施例，装置900可为胶囊形的或者可具有任何其他形状，例如球形、椭圆形、花生形等等。
现在参见图10，其为根据本发明的一个实施例的用于检测体内出血的装置的一部分的示意图。图10示出了根据本发明的某些实施例的反应基底901的较大视图。根据一些实施例，在部分910、911、和912中的每一个处，可存在不止一种附接到反应基底901上的结合剂。
在一些实施例中，结合剂100附接到反应基底901上，并且体内标志物110结合至结合剂100。结合剂100和体内标志物110的结合可引起结合剂100中、体内标志物110中、或这两者中的结构变化，从而可导致光学变化。在一些实施例中，可存在不同类型的附加结合剂100’，其结合相同标志物或结合指示体内血液存在的不同标志物。结合剂100’体内结合至标志物110’(可与标志物110相同或不同)，这可导致结合剂100’中、体内标志物110’中或这两者中的结构变化，从而可导致光学变化。
在其他实施例中，例如在部分910中，结合剂100附接到反应基底901上，并且体内标志物110结合至反应基底901。标记有标记130的结合剂120从患者体外施用到腔中(如，通过吞服或注射)并且可从装置900内的单元进行释放，并且随后结合至已固定于反应基底901上的体内标志物110。当照射反应基底901时，标记130可为显而易见的并且可被传感器904检测到。此过程可在反应基底901的部分(如，具有一种或多种类型的结合剂的部分910、911、和912)的每一个中以相同方式发生。在一些实施例中，例如，在部分910中，结合剂100’附接于反应基底901上，并且体内标志物110’结合至反应基底901。标记有标记130’的结合剂120’从患者体外施用到腔中(如，通过吞服或注射)并且可从装置900内的单元进行释放，并且随后结合至已固定于反应基底901上的体内标志物110’。当照射反应基底901时，标记130’可为显而易见的并且可被传感器904检测到。
根据一些实施例，发射器807或907可将所检测数据发射至外部接收器(未示出)。此接收器可为如上文图5中所述的一次性接收器。在一些实施例中，接收器可为可穿戴的一次性贴片。患者可穿戴接收器并且可每天吞服新装置800或900持续一周(例如)以便监测体内环境，从而来检测出血。这是因为出血可不一定是持续不变的病变，相反，出血可在一天为活性的、可停止一天或两天、并且可在不同的天再次被观察到。因此，可需要经长时间段(如，一周)通过下述方式监测出血，即每天将新装置引入到患者体内并持续一周。接收器可包括视觉指示，其可示出检测到血液沿GI道的位置。例如，接收器可包括对应于沿GI道的各个位置(如，食道、胃、小肠、和结肠)的不同LED。当通过传感器814或914检测到出血时，LED可点亮。例如，如果检测到血液位于小肠中，则对应于小肠的LED可点亮，从而为患者和/或医生指示出患者病情。在其他实施例中，可存在为患者及其医生指示患者病情的其他方法。在其他实施例中，可对指示进行编码，这样使得患者的医疗情况将不对其透明，相反仅有医生将知道如何阅读所述指示。如果患者将能够看到和理解该程序的结果，则这可用于避免其焦虑和担心。
根据一些实施例，用于检测体内出血的装置可为装置10或300以及装置800或900的组合。用于检测出血的装置可为可检测光信号(如，进行光谱分析)的装置(如，装置10或300)以及此外通过使用基于免疫测定法的分析来检测血液的装置(如，装置800或900)的组合。当组合装置进入结肠时，(例如)漂浮在结肠流体中的固体可阻塞位于组合装置一端的间隙12(图1A)或312(图3)，这样使得没有信号可被检测到。因此，在组合装置的相对端部上增加进行免疫测定的装置将确保通过光谱分析、或免疫测定分析、或这两者来检测血液。
根据一些实施例，体内装置800或900可与体内装置10或300进行组合，以使得组合的体内装置的一个端部将类似于装置800或900的端部(包括反应基底(801或901))，同时组合装置的另一个端部将类似于装置10或300的端部(包括间隙(12或312)以及彼此面对且位于间隙的相对侧的照射源和光检测器)。这种组合的体内装置将能够通过一个端部(类似于装置10或300的端部)检测从流过间隙的体内流体透射和反射的光谱信号，并且将能够通过相对端部(类似于装置800的端部)检测从流动于体内流体中的标志物(如，蛋白)反射的信号。组合的体内装置可具有两种方式来检测血液存在：(a)通过流入和流出位于组合装置的一端上的间隙的所照射流体的光信号，以及(b)通过已结合至附接于组合装置的相对端部上的标记试剂的所照射标记标志物(如，蛋白)的光信号。根据一些实施例，组合的体内装置可检测光谱信号和蛋白相关信号(提供免疫测定分析)，从而可能够更精确地分析和确定有关体内血液的存在。
根据一些实施例，装置800和900可分别包括覆盖不透明覆盖件820和920中的开口的凝胶或水凝胶。水凝胶可允许流体流过装置800和900相应的开口821、921，但可阻挡体内流体中流动的固体进入装置800和900。水凝胶可用作固体的阻挡剂，从而避免固体阻挡开口并且由此允许体内流体的自动流动。这为至关重要的，因为流体其中携带指示血液存在的标志物。
在其他实施例中，装置800和900可包括填充由不透明覆盖件820和920(分别覆盖反应基底801和901)产生的整个空间的水凝胶。在这些实施例中，水凝胶可填充下述整个空间，即假定体内流体通过所述空间进入和离开装置800和900。水凝胶可避免固体进入装置800和900并且仅允许流体从中通过。
根据一些实施例，装置10和300也可包括分别覆盖间隙12和312的水凝胶涂料。水凝胶可涂布在环境特定涂料或填料312a-312c的上面或下面。水凝胶可确保阻挡固体进入间隙(12或312)并因而允许光穿过体内流体并且被光检测器(14或314)检测到。水凝胶可仅允许流体从中流入和流出，这样能够无干扰地进行血液检测。
现在参见图11，其为示出根据本发明的实施例的水中血液(110BD)、胆汁(110BL)、和胆汁中血液(111)的光谱的图示。根据图11中的图示，水中血液在400nm至650nm并且更具体地讲在圈于图上的圆112BD中的500-650nm的波长下显著高特异性地吸收光。然而，胆汁110BL在400-650nm波长下的光谱非常类似于水中血液110BD的光谱。这使得难于区分存在血液还是胆汁，即仅根据400nm至650nm波长下的光强度读数难以将血液和胆汁的存在区分开。因此需要其他波长下的更多读数。根据图11中的图示，水中血液不吸收650nm至900nm波长下的光；110BD在650-900nm波长下的斜率为恒定的，而胆汁确实吸收这些相同波长下的光-110BL在650-900nm下的斜率为递增的。此胆汁光谱区域并且更具体地讲700-800nm圈于图上的圆112BL中。
根据本发明，计算出“血液分数”和“胆汁分数”，以便区分体内血液的存在以及胆汁的存在。根据本发明，“血液分数”可由在选自400-650nm(其为血液高特异性吸收光的波长)的至少两个不同波长中测定光强度的至少两个读数而计算出，而“胆汁分数”可由在选自650-900nm(其为胆汁高特异性吸收光的波长)的至少两个不同波长中检测光强度的至少两个读数而计算出。
根据本发明的实施例，体内装置10或300可包括若干(例如四个)不同照射源(如LED)。四个照射源中的两个可照射选自400nm至650nm的两个不同波长，而后两个照射源可照射选自650nm至900nm的两个不同波长。例如，所述至少四个照射源可照射：560nm、610nm、700nm和800nm。可由照射560mm的一个照射源与照射610mm的另一个照射源照射的所检测光的比率来计算“血液分数”，而可由照射700mm的一个照射源与照射800mm的另一个照射源照射的所检测光的比率来计算“胆汁分数”。如果得自560nm和610nm的读数的比率为零，即，光谱为平线，则可作出结论，流入和流出间隙(12或312)的照射流体不含血液。如果得自700nm和800nm的读数的比率为零，即，光谱为平线，则可作出结论，照射流体不含胆汁。
现在参见图12，其为示出根据本发明的一个实施例的用于确定体内血液存在的阈值的图示。在从光检测器14或314的四个读数(得自以四个不同波长(如，560nm、610nm、700nm和800nm)照射，且穿过流入和流出装置10或300的体内流体的光)计算出“血液分数”和“胆汁分数”之后，需要确定所检测信号是否指示由体内病变引起的血液浓度或者血液浓度是否在正常范围之内。通常将10-3的血液浓度[血液升数/流体升数]视为指示病变。因此可将所计算读数与预定阈值113进行比较，从而可表明读数所指示的血液浓度[血液升数/流体升数]高于还是低于10-3。
根据图12，该图是由每四个读数的“血液分数”和“胆汁分数”的组合产生的。“胆汁分数”表示在X轴中并且“血液分数”表示在Y轴中，由此从每四个读数产生具有(x，y)坐标的点。例如，“血液分数”是通过560nm和610nm下的光强度的比率产生的，而“胆汁分数”是通过700nm和800nm下的光强度的比率产生的。图示上具有(x，y)坐标的点产生自下述分数：(x＝“胆汁分数”，y＝“血液分数”)。必须利用在基本上相同时间段检测的四个读数来计算分数，这样使得它们表示在基本上相同体内位置处的读数。
可将图中的各个点与预定和预计算阈值113(其示出导致10-3的血液浓度[血液升数/流体升数]的“血液分数”和“胆汁分数”之间的相关性)进行比较。预定阈值113可有助于确定每四个读数是否指示高于10-3且表明病变的血液浓度[血液升数/流体升数]。图12中的图示上的阈值113上方的任何点可指示产生该点读数的体内位置中的血液浓度[血液升数/流体升数]高于10-3，即，在该体内位置周围存在病变。阈值113下方的任何点可指示产生该点读数的体内位置中的血液浓度[血液升数/流体升数]低于10-3，即，在该体内位置周围不存在病变。
可(例如)由体内实验来计算阈值113，在体内实验期间，对于各种浓度的水中胆汁来检测不同波长下的光强度，并且对于各种浓度的水中血液来检测不同波长下的光强度。如从图11可见，当所照射流体包含胆汁和血液(光谱111)时，胆汁的存在使得水中血液的光谱(110BD)具有较低斜率，即血液对于400-600nm波长的显著高特异性吸收(110BD)不如在存在胆汁的情况下高。因此，预定阈值113为递增阈值；胆汁浓度越高，则该阈值越高。
根据本发明的一些实施例，所述至少四个照射源(如，560nm、610nm、700nm、800nm)可同时照射，这将需要具有四个单独滤光器的四个单独光检测器，其中每个光检测器其上具有不同的滤光器。然而，在其他实施例中，四个照射源可依次照射，以使得一个光检测器一次可检测来自一个照射源的穿过体内流体的光。在任何情况下，需要基本上同时来自四个不同照射源的四个读数，以便确定基本上同一体内位置处的体内血液存在(或血液浓度)。
根据一些实施例，示于图11和图12中的图示可产生于可在体内装置10或300内进行的处理过程期间。在其他实施例中，可通过位于体内装置外部的单元(如，通过接收器52或通过处理单元54，如图5所示)来进行处理。在其中于体内装置内进行处理并且装置包括四个不同照射源和仅一个光检测器的实施例中，体内装置应包括存储单元。可将通过光检测器检测的得自基本上同一时间(与基本上同一体内位置相关联)的每四个读数(来自四个照射源)的信号存储于体内装置的存储器中，并且仅在已检测四个读数之后，才将计算血液和胆汁分数并且将其与预定阈值进行比较。
根据一些实施例，代替以四个不同的波长照射，可利用仅两个照射源来进行体内血液存在的指示。这两个照射源可照射不同的波长，所述波长选自其中胆汁光谱为线性的波长，即在650-900nm(图11)。例如，一个照射源可照射700nm并且另一个照射源可照射610nm。所检测光信号的处理方法可包括由与X轴相交的两个点产生线性图线。对应于所照射波长的检测光强度可产生图线上的两个点。图线中的X轴可为照射源的波长并且Y轴可为检测光强度。如果与X轴的交点出现在450nm附近(其也为胆汁光谱(110BL)与X轴的焦点(图11))，则可确定在所照射体内流体中仅存在胆汁，而不存在血液。即，从这两个点产生的图线实际上为胆汁光谱的图线。然而，如果与X轴的交点出现在较高波长处，则可确定在所照射流体中存在血液。
根据其他实施例，可使用三个不同照射源来照射流过装置10或300的体内流体。处理方法可包括由对应于如上文所述的两个照射源的两个点产生图线，并且将得自第三照射源的第三点与所产生图线进行比较。图线中的X轴可为照射源的波长并且图线中的Y轴可为对应于照射波长的检测光强度。例如，可使用照射700nm的照射源和照射610nm的照射源来产生图线上的两个点，所述图线与X轴相交，如上文所述。可将第三点的位置与图线进行比较，所述第三点对应于照射下述波长的第三照射源，所述波长选自血液以高特异性吸收光的波长，即，在400-650nm。例如，第三照射源可照射560nm。如果第三点的光强度(即，560nm下的强度)位于所产生图线上方，则可确定在所照射体内流体中仅存在胆汁而不存在血液。如果第三点位于图线下方，即，第三点位于图线和X轴之间，则可确定在所照射体内流体中存在血液。第三点距所产生图线越远并且距X轴越近，则所照射体内流体中的血液浓度越高。
应当理解，本发明并不限于已在上文中具体示出和描述的内容。相反本发明的范围仅由下述权利要求限定。

Claims (18)

1.一种用于检测血液的体内感测系统，包括：
体内感测装置，所述体内感测装置包括：
壳体，所述壳体具有从其突出的第一部分和第二部分，所述第一部分包括照射源，每个所述照射源以不同的窄带照射来照射体内流体，而所述第二部分包括光检测器，所述光检测器用于检测穿过所述体内流体的光；其中所述光检测器面向所述照射源，并且其中所述第一部分和所述第二部分限定在其之间的间隙，所述体内流体可流过所述间隙；
发射器，所述发射器用于发射检测信号；
接收器，所述接收器用于接收所述检测信号；以及
处理单元，所述处理单元用于将所述检测信号和预定阈值进行比较，从而确定体内胆汁和血液的存在。
2.根据权利要求1所述的系统，还包括：
照射源，用于照射宽带照射；和
成像器，用于采集体内图像，其中所述宽带照射源和所述成像器设置在所述装置的一个端部，所述端部背对包括所述照射源、所述间隙和所述检测器的端部。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述照射源以具有不同脉冲持续时间的交替模式工作。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统包括光检测器，所述光检测器的数量对应于照射源的数量，其中各个光检测器检测来自面向它的对应照射源的光。
5.根据权利要求4所述的系统，其中来自所述照射源的照射在穿过所述体内流体之前穿过准直器，使得各个光检测器检测仅来自其所面向的对应照射源的光。
6.根据权利要求4或5所述的系统，其中各个光检测器包括滤光器，以允许从其对应照射源照射的特定波长下的光穿过。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述滤光器选自窄带滤光器、干涉滤光器和衍射光学元件滤光器。
8.根据权利要求1，2，4和5中任一项所述的系统，其中所述体内感测装置为可吞服胶囊。
9.一种用于检测血液的体内感测装置，包括：
壳体，具有从其突出的第一部分和第二部分，所述第一部分和所述第二部分限定在其之间的间隙，体内流体可流过所述间隙，其中所述间隙被分成不止一个单元，其中所述不止一个单元中的每一个包括：
照射源，各自以不同的窄带照射来照射所述体内流体；和
光检测器，用于检测穿过所述体内流体的光；
其中每个所述单元的所述照射源被设置在所述第一部分，而每个所述单元的所述光检测器被设置在所述第二部分面向对应的所述光检测器；
其中所述不止一个单元中的每一个均涂布有响应感测参数而降解的不同肠溶涂料。
10.根据权利要求9所述的装置，其中所述肠溶涂料响应感测参数的降解发生在预定体内位置处。
11.根据权利要求9所述的装置，其中所述感测参数为选自pH、细菌、和酶活性的参数。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的装置，其中所述装置为可吞服胶囊。
13.一种用于检测体内血液的方法，包括：
使用权利要求1所述的系统：
以不同波长照射体内流体；
检测穿过所述体内流体的具有所述不同波长的光信号；
处理检测到的光信号；
将经处理的光信号与预定阈值进行比较；以及
确定所述体内流体中血液的存在。
14.一种用于沿胃肠(GI)道以区段分辨率来定位体内感测装置的方法，所述方法包括：
将体内感测装置引入到患者的所述GI道内，其中所述装置包括：壳体，所述壳体具有从其突出的第一部分和第二部分，所述第一部分和所述第二部分限定在其之间的间隙，体内流体可流过所述间隙，至少两个设置在所述间隙的一侧的所述第一部分的照射源、和设置在所述间隙的另一侧的所述第二部分且面向所述照射源的光检测器；
以不同波长照射体内流体；
测定所述体内流体的光透射光谱；
将所述体内流体的光透射光谱与胆汁的预定光透射光谱进行比较；
确定胆汁的浓度；以及
以区段分辨率确定所述体内装置在所述光透射光谱的各个点处的位置。
15.根据权利要求14所述的方法，其中确定所述体内装置的位置还包括确定所述装置是否位于选自胃、小肠或结肠的区段中。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述体内装置还包括用于检测沿所述GI道的pH的pH检测器。
17.根据权利要求14或15所述的方法，其中确定所述装置的位置通过测定胆汁浓度以及测定沿所述GI道的pH来进行。
18.根据权利要求14或15所述的方法，还包括根据所述光透射光谱来确定血液的存在。
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