CN102300518B - 表面有纹理的移植物 - Google Patents

Abstract

描述了用于控制涂层碎片从医疗移植物剥落和改善来自这类涂层的治疗剂的递送的装置和方法。

Description

表面有纹理的移植物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年11月6日提交的，题目为“表面有纹理的移植物”的美国临时申请第61/111,833号的优先权，通过引用将其并入本文。

通过引用将下面的参考文献和引用的其它参考文献以其整体并入本文。

美国专利第6,805,898号

美国专利第6,800,089号

美国专利第6,913,617号

美国专利第7,335,314号

美国专利第6,764,505号

美国专利申请第20080097591号

美国专利申请第20080097568号

美国专利申请第20050211680号

国际专利公开第WO/2008/027872号

Stout，KJ.etal.(1994)Thedevelopmentofmethodsforthecharacterizationofroughnessonthreedimensions(表征三维粗糙度方法的发展)，卢森堡区欧洲共同体委员会公开第EUR15178EN号。

Barbato，G.etal.(1995)Scanningtunnelingmicroscopymethodsforroughnessandmicrohardnessmeasurements(用于粗糙度和显微硬度检测的扫描隧道显微镜法)，在应用计量学计划下与欧盟签约研发的综合报告，欧洲委员会目录号：CD-NA-16145EN-C，布鲁塞尔卢森堡，109页。

K.etal.(1993)TheScanningTunnelingMicroscopeandSurfaceCharacterisation(扫描隧道显微镜和表面识别)，Nanotechnology4：152-158。

技术领域

本装置和方法涉及可移植装置或假体领域，尤其涉及包括治疗性表面涂层的装置。

关于提交在压缩磁盘上的“序列表”、表格或计算机程序表附录。

不适用

发明背景

通过气囊血管成形术打开患病血管之后，常将药物洗脱支架用于冠状动脉血管成形术程序中，以维持血管张开的直径并降低血管因称为再狭窄的过程而再次变窄的风险。这种类型的支架通常由可径向张开的支架体例如金属支架体构成，其外表面由含有药物的聚合物涂层包被，其中抗再狭窄药物在几周至数月的周期从所述涂层洗脱。将支架以收缩状态放入导管气囊上的靶血管位点。当气囊膨胀打开血管的变窄部位时，置于气囊上的支架张开挤压血管壁以在所述血管中展开。在该支架张开时，支架涂层暴露于径向压迫，并可能破碎，将剥落的涂层材料释放到血流中。足够大小的剥落的碎块能充当血凝结位点，引起栓塞。

之前解决该问题的工作涉及增加涂层与移植物的粘附，试图使剥落最小化。增加粘附的一个方法是使移植物的表面变糙或有纹理，如在美国专利第6,805,898号和第7,335,314号(Wuetal.)、美国专利第6,913,617号(Reiss)和WO08/027872中所述。然而，当医疗移植物遭受足够的结构形变时，刚性和半刚性的涂层必然破裂并以碎片、纤维或线状剥落，引起临床并发症的风险，例如栓塞、血流中断/阻塞和血块。例如，在包被有细丝的血管支架观察到该问题，其通常在递送至预选的移植位点之后张开。当将两个支架以重叠或并列形式移植时，观察到相关问题，其中所述支架之间的接触使一个或两个支架的涂层损坏。

因此，简单增加涂层与医疗移植物表面的粘附显然不能完全解决剥落、移位和涂层栓塞的问题。

发明概述

以下描述和说明的方面和其实施方案意思是示例性的和说明性的，而非限制范围。

一方面，本发明提供了用于引入个体体内以产生有益效果的可径向张开的装置。所述装置包括涂层和与处理位点处组织接触的上表面。所述上表面包括一个或多个纹理部件，所述纹理部件被设计为与涂层相互作用，并由于所述装置在治疗位点处的径向张开所述纹理部件引起所述涂层碎片从所述上表面剥落。产生的碎片太小而不会引起血栓和/或栓塞。

本发明装置的纹理部件控制涂层碎片的大小。而且，所述装置的纹理部件控制碎片的形状。此外，纹理部件还控制碎片的数量。

在一个实施方案中，本发明的纹理部件包括一个或多个凸部和/或一个或多个凹部和/或一个或多个平部。此外，所述凸部包括控制涂层中的应力断裂起始和传递的应力梯级。

下面本发明的详细描述使本发明的这些和其它目的和特征更清楚。

附图简要说明

图1A和1B显示丝上的示例性的纹理表面。

图2A显示具有伸出涂层的凸部的示例性的纹理部件。图2B显示涂层碎片随表面形变而脱落。

图3A显示示例性的纹理部件，其中涂层覆盖凸部。图3B显示随表面形变而发生的应力断裂。图3C显示涂层碎片随表面形变而脱落。

图4A显示示例性的纹理部件，其中涂层覆盖凹部。图4B显示随表面形变而发生的应力断裂。图4C显示涂层碎片随表面形变而脱落。

图5A-5D显示同时具有凸部和凹部的示例性的纹理部件。

图6A和6B显示涂层碎片随表面形变从凸部-和-凹部纹理部件脱落。

图7A和7B显示附着于凸部-和-凹部纹理部件的涂层碎片随表面形变的反应。

图8A-8D显示凸部和凹部纹理部件，其在凸部之间包括升高的平部。

图9A显示纹理部件穿透细胞膜和细胞。图9B显示脱落的涂层碎片通过纹理部件被组织捕获。

发明的详细描述

在公开和描述创造性装置和方法之前，应当理解本发明并非限制于支架或其类似物，其本身可以改变。还应当理解，本文所用的专业术语仅为描述具体实施方案的目的，并非意图限制。

本装置和方法涉及诸如支架的血管移植物和制造这种装置的方法，所述支架具有控制可从移植物分离的涂层材料碎片的大小和形状的表面纹理。所述装置和方法对于控制源自刚性和半刚性涂层的涂层碎片的大小和形状尤其有用，所述刚性和半刚性涂层在结构形变之后最倾向于破裂并从医疗移植物表面剥落。

参照附图可以更好地理解所述装置和方法。相似的部件用相同的旁注数字指示。

定义

如本文所用，术语“医疗移植物”或“移植物”是指适用于植入哺乳动物个体体内的支架、针状物、螺钉、板、网状构造、矫治器、RFID标签、起搏器、胃束带/箍、整形移植物或其它装置。示例性的移植物是可张开的血管支架。

如本文所用，“纹理部件”或“纹理元件”是可以根据形状、体积、面积和/或尺寸来界定的表面纹理中的分散的表面区域。

如本文所用，术语“凹部”是指形成一部分纹理部件的凹陷、凹进、槽或向装置下表面的特征延伸。

如本文所用，术语“凸部”是指形成一部分纹理部件的突起、隆起、高处或向装置上表面的特征延伸。

如本文所用，术语“相对无纹理的”，当它应用于附于医疗移植物表面的涂层区域时，是指凹部至凸部高度少于纹理区凹部至凸部高度的20％，优选少于10％的纹理部件。

如本文所用，术语“剥落(flake)”或“剥落(flakeoff)”是指例如随结构形变或处理，涂层的一部分(即碎片)从医疗移植物的表面脱落、释放或分离。取决于涉及的特定医疗移植物和涂层，可以依赖这种剥落来产生预期的治疗性效应，或者这种剥落可以是在特定医疗移植物使用特定涂层材料的非预期的或不可避免的结果。

如本文所用，术语“破裂”、“开裂”和“断裂”意即在受到结构形变或处理的医疗移植物的刚性或半刚性涂层中，应力断裂的起始和/或传递过程。使用应力梯级可以在涂层的预选位点处促进破裂和开裂。

如本文所用，“应力梯级”是与涂层的医疗移植物的表面有关的部件，其将结构形变的应力集中在涂层中的特定位置，从而引起从该位置起始和传递破裂或开裂。

如本文所用，术语“结构形变”是指医疗移植物表面的扭曲、弯曲、拉伸、挠曲或其它物理变化，这能引起刚性或半刚性涂层的至少一部分从所述表面分离。

如本文所用，当指涂层时，术语“刚性或半刚性”意即广泛地包括相对无弹性的涂层，因此在结构形变期间涂层的支架径向张开或沿着其径向轴或纵轴形变时，所述涂层可以断裂和剥落。

表面有纹理的移植物

本发明的第一方面是用于引入个体体内以产生有益效果的表面有纹理的移植物。在一个实施方案中，所述移植物是按照可径向张开的支架的公知构造，具有由可张开的互相连接的元件形成的主体的支架，所述原件例如金属或聚合物线或丝。例如，通过激光切割圆柱形金属或聚合物管形成这种支架。在下面描述的附图中，所示的结构意图表示组成支架的单个丝或元件的一部分。这种丝结构具有当展开支架时与血管壁接触的上表面、端面和在展开状态下形成一部分支架内表面的下表面。应当理解，所述结构还可以表明移植物的其它表面元件。

根据该背景，图1A显示支架丝10的一部分，其与其它互相连接的丝一起组成支架主体。所述丝具有形成一部分支架外表面的第一上表面12、形成一部分支架内表面的第二下表面15(虚线箭头)以及一个或多个端面14。应当注意，如果所述移植物是血管支架，则第二表面可以与血管腔中存在的血液接触。

丝10的第一表面12具有的纹理包括被设计成与应用在所述丝上的涂层(在随后的附图中显示)相互作用的一个或多个分散的纹理部件16。这些纹理部件可以覆盖丝表面的全部或仅覆盖一部分，并且可以以网格形式(图1A)、蜂巢形式(图1B)或其它构造来排列，所述其他结构优选允许纹理部件16高密度地聚集在丝10的上表面12上。纹理部件的示例性规则形状包括但不限于，长方形、六边形、几何形、鱼鳞形、阿基米德形、菱形、十字交叉形、数学模拟形等。本发明还使用纹理部件的不规则形状，包括但不限于不能通过数学定义或表征的形状。下面进一步描述其它纹理部件。为了方便，用相同的旁注数字指示相似的部件。

具有凸部或凹部的纹理部件控制剥落

图2A、3A和4A显示了包括凸部和/或凹部的纹理部件的数个实施方案的横截面侧视图。在所有这些图中，丝20的上表面22与通常由图形上面区域代表的机体组织24接触。在图2A和3A中，具有宽度(W)的分散的纹理部件26、27由从所述丝上表面伸出的凸部28、29界定。在图4A中，具有宽度(W)的纹理部件30由所述丝表面中的凹部32界定。如果所述纹理部件为不规则形状，则将宽度(W)定为凸部或凹部之间最宽的尺寸。在两种情况中，视情况而定所述纹理部件还可以包括位于凸部或凹部之间的平部区34。所述平部区可以基本上是无纹理的，或可以具有其它纹理，以增加涂层36的粘附，这在图中将进一步阐述。

如图2A、3A和4A所示，所述凸部的高度或所述凹部的深度进一步界定了所述纹理部件的高度(H)。由于纹理部件可受丝表面(即平部)和边缘的凸部或凹部的限制，并且仅需要对植入接触的机体组织开放，因此所述纹理部件还界定了容积(V)，一部分或所有的所述容积由涂层材料填满。

如果纹理部件26、27由凸部28界定，则一个或多个凸部的至少一部分可以伸到涂层以上(图2A)或由涂层覆盖(图3A)。如果纹理部件30由凹部32界定，则涂层最早覆盖所述凹部(图4A)。

由凸部和凹部界定的纹理部件就涂层粘附和剥落控制而言提供数个优点。首先，所述纹理部件可以增加涂层与移植物表面的粘附，进而减少涂层随表面形变而剥落。第二，所述纹理部件可在移植物表面引入应力梯级，使得如果或当移植物表面结构形变的量变得足以克服至少一部分所述涂层与所述移植物表面的粘附时，纹理部件控制从移植物表面剥落的涂层碎片的大小、形状和数量。这种表面变形通常由于血管支架在移植位点处的径向张开而发生。

在随后的图中示例了纹理部件控制涂层碎片的大小、形状和数量的方式，其中相似的结构由上面用到的相同的旁注数字表示。如图2A所示，如果纹理部件26由伸到涂层36以上的凸部28界定，则如图2B所示，释放的涂层碎片38的大小、形状和数量由所述纹理部件的尺寸预定。如图3A所示，如果纹理部件27由涂层36覆盖的凸部29界定，则所述凸部作为应力梯级起作用，以控制涂层中的应力断裂44的起始和传递(图3B)，这引导涂层碎片40沿着源自所述凸部的应力断裂44剥落(图3C)。

如图4A所示，如果纹理部件30由凹部32界定，则所述凹部作为应力梯级起作用，以控制涂层中的应力断裂46的起始和传递(图4B)，这引导涂层碎片42沿着应力断裂剥落(图4C)。所述涂层可以脱落而将一小部分涂层48留在凹部中或完全脱落而包括凹部中的那一部分涂层。

具有凸部和凹部的纹理部件控制剥落

用于控制涂层剥落的特定类型的纹理部件包括凸部和凹部。如图5A所示，这种纹理部件52由丝50的第一表面58中的凹部56侧翼的凸部54界定。这些凸部和凹部充当应力梯级(虚线箭头)，以控制涂层剥落。同之前一样，所述纹理部件包括平部60，其可以是相对无纹理的或可以包括其它纹理以增加涂层的粘附。每个纹理部件可以用凸部之间测量的宽度(W)和凸部顶部与凹部底部测量的高度(H)来描述。如上所述，所述丝的第一表面可以在一部分第一表面上具有一个或多个邻近的纹理部件，或可选择地，所述第一表面可以由这类部件基本或全部覆盖。

图5C和5D示例了应用刚性或半刚性涂层72，74之后位于丝70第一表面68上的纹理部件64，66。所述涂层与凸部78和凹部80之间的平部76接触，填满或部分填满所述凹部，并与所述凸部内表面的至少一部分接触。涂层的厚度可以使得凸部由涂层覆盖，如图5C所示，或使得一个或多个凸部的至少一部分伸到涂层以上，如图5D所示。尽管图5A和5C示例了分离的纹理部件52、64、66，但是丝表面可以具有多个纹理部件是显而易见的，如之前的图中所示。

使用与图5A中所用的相同的旁注数字指示相似的部件，图5B示例涂层84中应力断裂82的起始和传递，这是由凸部-和-凹部类型的纹理部件52所引入的诸多应力梯级的结果。

图6A和6B示例了具有预定大小和形状的涂层86，88的碎片可从凸部-和-凹部类型的纹理部件90脱落的实施方案，通常如图5A所示。应当理解，涂层碎片可从本文并未具体示例纹理部件脱落的其它实施方案也包括在本发明范围内。当丝94第一表面92的结构形变在涂层上产生足以克服与表面92的粘附的结构形变时，释放发生。涂层可以脱落而将相对小部分的涂层89留在纹理部件的一个或多个凹部96(例如，图6A所示的凹部)的全部或一部分中，或完全脱落(如图6B所示)。如果有的话，残留在凹部中的涂层的量与剥落的涂层的量比较是相对少的。

图7A和7B进一步示例了随着丝100的第一表面104的形变所产生的特定形式的应力，涂层112和凸部-和-凹部-纹理部件102之间相互作用的实施方案。在图7A中，由箭头指示，以向下的方向拉动所述丝的末端，拉动纹理部件的凸部106远离涂层112。随着应力增加，所述涂层变得仅附于纹理部件的平部110部分，并如图6A和6B所示最终脱落。例如可在插入血管并随后在血管位点径向张开之后的支架的表面处发现本类型的表面形变以及由所述形变引起的应力。

在图7B中，由箭头指示，以向上的方向拉动丝100的末端，向(即向内)涂层112推动纹理部件的凸部。随着所述丝第一表面104处的形变量增加，涂层112最初可以由于向内移动的凸部106而被夹紧和滞留。然而，随着形变增加，由纹理部件界定的空间(即体积)变得不足以容纳起初应用在所述丝表面上的涂层的量，并且如图6A和6B所示，涂层碎片最终脱落。例如可在插入血管并随后在血管位点径向张开之后的支架的支柱或可延展的铰链中发现本类型的表面形变以及由所述形变引起的应力。

具有升高的平部区的纹理部件

本纹理部件的另一个变形提供了适于保持涂层捕获区的横截面形状，以进一步降低剥落和脱落。图8A-8D示例了示例性的纹理部件。如之前的图所示，显示纹理部件116、118、120排列在血管支架丝122的表面上。同之前一样，所述纹理部件包括位于较低平部区侧翼的凸部或凸部和凹部。然而，图8A-8D所示的实施方案包括位于较低平部区侧翼的凸部或凸部和凹部，并进一步通过其他升高的平部区连接。

例如，图8A显示具有位于较低平部区128侧翼的高度为H的凸部124，126的纹理部件116，其凸部进一步通过升高的平部区130连接。产生的纹理部件的横截面在较低平部区128(即W1)处比升高的/较高的平部区130(即W2)处宽，使得部分涂层132(显示填充一个或多个纹理部件的至少一部分)保持在适当的位置且不容易从纹理部件脱落。

图8B所示的实施方案与图8A所示的实施方案相似，除了纹理部件横截面的形状不同。例如，在图8A中，纹理部件的一侧134基本上是垂直的，另一侧136向内与涂层142部分成一定角度。相反，如图8B所示，纹理部件118的两侧138，140都向内与涂层部分成一定角度。注意，图8A和8B共有的部件用相同的旁注数字指示。

图8C显示具有升高的平部区142的纹理部件，其与与图8A和8B所示的纹理部件相似，但还包括位于较低平部区148侧翼的凹部144，146，如参照图5A-7B所述。所述纹理部件的至少一侧和任选地两侧150，152可以分别如图8A和8B所示向内与涂层154部分成一定角度。而且，一侧也可以是垂直的，如图8A所示。

如果纹理部件包括升高的平部区，则涂层的至少一部分可以在升高的平部以下，如图8A-C所示，或涂层的至少一部分可以在升高的平部以上，如图8D所示。注意，图8C和8D使用相同的旁注数字，除了在图8D中，位于升高的平部142以上的涂层155层被单独指示。如果涂层水平在升高的平部水平以下，则最大程度降低剥落；然而，当涂层水平在升高的平部水平以上时，其与诸如血管壁的机体组织之间的接触被最大化。注意，由于应力断裂可以从纹理部件引入的各个应力梯级通过涂层传递，因此位于升高的平部以上的涂层部分仍可受控剥落(参见例如图5B)。

纹理部件的设计

这样设计纹理部件：当移植物表面不经历结构形变时，所述纹理部件容纳涂层，并且当移植物的表面经历足以克服移植物的涂层与有纹理表面之间的粘附的结构形变时，释放具有受控大小和形状的涂层碎片。具体而言，移植物表面的结构形变使断裂线在纹理部件中的凸部和/或凹部产生的应力梯级位点处传播，引导涂层沿着断裂线破裂成碎片。由此释放的涂层碎片的大小和形状受预选的尺寸，尤其是纹理部件的宽度(W)的控制。

下面的描述涉及在选择用于特定应用的表面纹理部件中考虑的设计参数。

纹理部件的设计参数

纹理部件的设计参数通常可以归为幅度参数、空间参数或混合参数，但是这种分类意图是描述性的而非限制性的。幅度参数主要涉及纹理部件的深度或高度(H)。空间参数主要涉及纹理部件在丝表面上的排列(例如，密度和接近性)。混合参数涉及幅度参数和空间参数两者。某些参数对于最大化涂层与移植物表面的粘附可以是更重要的，而其它参数对于控制剥落碎片的数量和/或大小可以是更重要的。

表1中列出了用于设计纹理部件的优选的设计参数。该表提供了每个参数的简单描述，它的常见符号/缩写、在二维或三维空间中的基准或适用标准以及默认单位。指出的表面粗糙度参数可以用任何合适的装置测量并可以用任何合适的软件进行计算。示例性的装置是适于ScanningProbeImageProcessor(SPIP^TM)使用的显微镜，如由ImageMetrologyA/S(Denmark)所销售的。SPIP^TM使用来自电子显微镜、干涉显微镜和光学显微镜的图像给出详细的表面特征。SPIP^TM参数纳入了European8CRProject扫描隧道显微镜方法所推荐的粗糙度和显微硬度测量结果(Barbatoetal.(1995))以及其它标准。

表1：选择纹理部件的参数

表中列出的和下面更详细描述的多数参数对于具有尺寸M×N的任何矩形表面部件都是有效的。然而，某些参数，尤其是涉及傅里叶转换的那些参数，假定纹理是四边形的(即M＝N)。

某些参数取决于局部最小值和局部最大值的定义。如本文所用，将局部最小值定义为所有八个邻近的像素都较高的像素，且将局部最大值定义为所有八个邻近的像素都较低的像素。如果在图像的边缘外没有像素，则在边缘上没有局部最小值或局部最大值。在某些情况下，基于局部最小值和/或局部最大值的参数可比其它参数对噪音更加敏感。

在作出与粗糙度参数相关的计算之前，建议进行斜度校正，例如使用第二或第三等级多项式平面拟合。当报告粗糙度数据时，还应当考虑扫描范围和样品密度。

可以将示例性的表面纹理参数分成数类，这将在下面详述。本领域技术人员应当认识到，尽管本文没有具体描述，但是这些参数的变化和组合也包括在本发明的范围内。

幅度参数

通过6个参数来描述幅度，其提供了关于高度(H)分布直方图平均性质、极值和形状的信息。参数是基于延伸至三维二维标准。

粗糙度平均值(即Sa)定义为：

$S_a=\frac{1}{\mathrm{MN}}\underset{k=0}{\overset{M-1}{\mathrm{\Σ}}}\underset{l=0}{\overset{N-1}{\mathrm{\Σ}}}\left|z(x_k,y_l)\right|$ 方程1

均方根(RMS)参数(即Sq)定义为：

$S_q=\sqrt{\frac{1}{\mathrm{MN}}\underset{k=0}{\overset{M-1}{\mathrm{\Σ}}}\underset{l=0}{\overset{N-1}{\mathrm{\Σ}}}{\left[z(x_k,y_l)\right]}^2}$ 方程2

表面倾斜度(即Ssk)描述高度分布直方图的不对称性，且定义为：

$S_{\mathrm{sk}}=\frac{1}{{\mathrm{MNS}}_q^3}\underset{k=0}{\overset{M-1}{\mathrm{\Σ}}}\underset{l=0}{\overset{N-1}{\mathrm{\Σ}}}{\left[z(x_k,y_l)\right]}^3$ 方程3

对称的高度分布由Ssk＝0表示，并且可以是高斯样的。以凹部为主要特征的表面纹理由Ssk＜0表示。以凸部为主要特征的表面纹理由Ssk＞0表示。值通常＜1，但是更极端的表面纹理具有的值可以＞1。

表面峭度(即Sku)描述表面形貌学的“峰度”，且定义为：

$S_{\mathrm{ku}}=\frac{1}{{\mathrm{MNS}}_q^4}\underset{k=0}{\overset{M-1}{\mathrm{\Σ}}}\underset{l=0}{\overset{N-1}{\mathrm{\Σ}}}{\left[z(x_k,y_l)\right]}^4$ 方程4

Sku值对于高斯高度分布可以接近3.0，而较小的值表示更宽范围的高度分布。

用三个参数(即Sz、St、Sy)按照指出的ISO与ASME标准和Stoutetal.(1994)(表1)来定义凸部-凸部高度。这些参数涉及图像中最高像素和最低像素之间的高度差异。

S_z＝S_t＝S_v＝Z_最大-Z_最小方程5

最大凹陷高度(即Sv)定义为最大的凹陷高度值。

最大凸部高度(即Sp)定义为最大的凸部高度值。

混合参数

三个混合参数反应基于局部z-斜率的坡度。

平均峰顶曲率(即Ssc)是表面主曲率局部最大值的平均值，且按下述定义所有局部最大值，其中δx和δy是像素间距：

$S_{\mathrm{sc}}=\frac{-1}{2n}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}(\left(\frac{{\mathrm{\δ}}^{2}z(x,y)}{{\mathrm{\δx}}^2}\right)+\left(\frac{{\mathrm{\δ}}^{2}z(x,y)}{\mathrm{\δ}{y}^2}\right))$ 方程6

面积均方根斜率(即Sdq6)与Sdq相似，但是在计算每个像素的斜率中包括更多的邻近像素，如以下所定义的(方程7)：

$S_{\mathrm{dq}6}=\frac{1}{(N-6)(M-6)}\underset{k=3}{\overset{N-3}{\mathrm{\Σ}}}\underset{l=3}{\overset{M-3}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\Δ}}^2\left|x_k{,y}_l\right|$

${\mathrm{\Δ}}^2|x_k,y_l|=({\left\{\frac{1}{60\mathrm{\Δx}}\right[-z(x_{k-3},y_l)+9z(x_{k-2},y_l)-45z(x_{k-1},y_l)+45z(x_{k+1},y_l)-9z(x_{k+2},y_l)+z(x_{k+3},y_l)\left]\right\}}^2+$

${{\left\{\frac{1}{60\mathrm{\Δy}}\right[-z(x_k,y_{l-3})+9z(x_k,y_{l-2})-45z(x_k,y_{l-1})+45z(x_k,y_{l-1})-9z(x_k,y_{l-2})+z(x_k,y_{l-3})\left]\right\}}^2)}^{1/2}$

表面积比(即Sdr)表示界面表面积相对于投影(平的)x-y平面面积的增加：

$S_{\mathrm{dr}}=\frac{\left(\underset{k=0}{\overset{m-2}{\mathrm{\Σ}}}\underset{l=0}{\overset{x-2}{\mathrm{\Σ}}}{A}_{k,l}\right)-(M-1)(N-1)\mathrm{\δx\δy}}{(M-1)(N-1)\mathrm{\δx\δy}}100\%$ 方程8

其中Ak1定义为(方程9)：

$A_{\mathrm{kl}}=\frac{1}{4}(\sqrt{{\mathrm{\δy}}^2+{(z(x_k,y_l)-z(x_k,y_{l+1}))}^2}+\sqrt{{\mathrm{\δy}}^2+{(z(x_{k+1},y_l)-Z(x_{k+1},y_{l+1}))}^2})\×(\sqrt{{\mathrm{\δx}}^2+{(z(x_k,y_l)-z(x_{k+1},y_l))}^2}+\sqrt{{\mathrm{\δx}}^2+{(z(x_k,y_{l+1})-z(x_{k+1},y_{l+1}))}^2})$

对于平的表面，表面积和和x-y平面的面积相同且Sdr＝0％。

投影面积(即S2A)是指如方程7的分母所给出的平的x-y平面的面积。

表面积(即S3A)表示如方程7的分子所给出的考虑z高度的表面积的面积。

空间参数

通过5个参数来描述表面纹理的空间特性，即峰顶密度、纹理方向、主要波长以及两个指数参数。第一指数参数从图像直接计算，而另一个指数参数基于傅里叶谱。对于这些参数，图像必须是方形的。

峰顶密度Sds是单位面积局部最大值的数量：

方程10

将纹理方向(即Std)定义为关于特定移植物，例如血管支架丝的主要结构部件的图像中的主要纹理部件的角度。以这种方式，如果丝垂直于X-扫描方向排列，那么Std＝O。如果将丝顺时针旋转，则角度是正的，如果将丝逆时针旋转，则角度是负的。注意，本参数只有当表面纹理具有主要的方向部件时才是有意义的。

Std可从傅里叶谱计算出。通过沿着M等角分的径向线的幅度总和计算出与丝方向有关的不同角度的相对幅度，如在Stoutetal.(1994)中所述。平移傅里叶谱，使得DC分量在(M/2，M/2)。第i线的角度α等于π/M，其中i＝0，1，..，M-I。

通过下面的公式计算角谱：

$A\left(\mathrm{\α}\right)=\underset{i=1}{\overset{M/2-1}{\mathrm{\Σ}}}\left|F(u(M/2+i\cos \left(\mathrm{\α}\right),v(M/2+i\sin \left(\mathrm{\α}\right)))\right|$ 方程11

对于p＝M/2+icos(α)和q＝M/2+isin(α)的非整数值，通过2×2邻近像素中的F(u(p)，v(q))值之间的线性插值建立F(u(p)，v(q))的值。具有最高幅度总和(即Amax)角度的线是傅里叶转换图像中的主要方向且与图像上的纹理方向垂直。

纹理方向指数(即Stdi)是主要方向控制的测量结果，并且被定义为平均幅度总和除以主要方向的幅度总和：

方程12

Stdi值在0-1间，其中具有主要方向的表面具有低Stdi值，且缺乏主要方向的表面具有高Stdi值。

径向波长(即Srw)是径向谱中建立的主要波长，所述径向谱由约M/(2-1)等分半圆的幅度值的总和计算出。半圆的半径r(在像素中测量的)的范围为r＝1，2，..，M/(2-1)。通过下列公式计算径向谱：

$\mathrm{\β}\left(r\right)=\underset{I=1}{\overset{M-1}{\mathrm{\Σ}}}\left|F\left(u(M/2+r\cos (\mathrm{i\π}/M),v(M/2+r\sin (\mathrm{i\π}/M)))\right)\right|$ 方程13

对于p＝M/2+rcos(iπ/M)和q＝M/2+rsin(iπ/M)的非整数值，通过2×2邻近像素中的F(u(p)，v(q))值之间的线性插值计算幅度。

主要的径向波长(即Srw)与具有半径的半圆对应，rmax具有最高的幅度总和，βmax：

方程14

纹理长宽比参数(即Str20和Str37)用来鉴定纹理强度(纹理长宽的一致性)。最快至最慢衰减比分别定义为与自相关函数相关20％和37％。原则上，纹理长宽比的值为0-1，其中具有主要方位的表面的纹理长宽比接近0，而空间上更各向同性的纹理部件的纹理长宽比接近1。

所选参数的示例性范围

纹理部件尺寸优选为使释放的涂层碎片太小而不会引起血栓或栓塞。具体而言，选择的纹理部件尺寸使得涂层碎片的宽度(即边-边尺寸)不超过1mm(即W为约1mm或更小)。剥落的涂层碎片的最大宽度(W)的示例性值为约0.01微米(μm)-约1mm，且优选约0.1μm-约50μm、约5μm-约25μm或约5μm-约20μm。在某些情况下，选择的涂层碎片的最大尺寸不超过移植位点处天然存在的颗粒的最大尺寸，例如红细胞。同样地，纹理部件的表面积优选约1-约10,000μm²、约10-约2,500μm²、约20-约2,000μm²、约25-约1,500μm²、约30-约1,000μm²、约40-约500μm²等。

纹理部件的高度(H)优选小于约50μm、30μm、25μm、20μm、15μm、10μm或甚至小于约0.1μm。自然地，较细的涂层产生较细的碎片；然而，由于涂层的厚度通常小于纹理部件的最大宽度(W)，因此就控制涂层碎片的大小而言W是最重要的尺寸之一。涂层的厚度与高度(H)的比不是至关重要的。涂层的厚度可以小于H或是H的数倍，这取决于，例如，涂层是否覆盖表面部件的凸部。

参照对本领域技术人员显而易见的对表面纹理部件设计参数和其它参数的之前描述，表2指出了示例性数值范围，其适于设计具有所述的特征和优势的表面有纹理的血管内支架丝。

表2：所选参数的示例性范围

参数	单位	示例性范围
			粗糙度平均值(Sa)	nm	200-1,100
均方根(RMS)(Sq)	nm	300-2,400
			表面倾斜度(Ssk)		-0.04至-8.25
表面峭度(Sku)		2.8-53.1
			凸部-凸部(Sz，St，Sy)	nm	2,000-19,000
最大凹陷高度(Sv)	nm	-1,000至-16,000
			最大凸部高度(Sp)	nm	700-5,300
平均峰顶曲率(Ssc)	l/nm	0.0001-0.0013
			表面积比(Sdr)	％	12-430
投影面积(S2A)	nm2	2.5×109
			表面积(S3A)	nm2	2.5-25×109
峰顶密度(Sds)	l/μm2	0.025-0.50
			纹理方向(Std)	度	0-180
纹理方向指数(Stdi)		0.576-0.895
			主要的径向波长(Srw)	nm	13,167-53,152
20％时的纹理长宽比(Str20)		0.08-0.94
			37％时的纹理长宽比(Str37)		0.08-0.96

表面有纹理的移植物的优势

如背景部分所讨论，之前解决涂层剥落遭受结构形变的医疗移植物的问题的工作针对增加涂层与移植物表面的粘附。然而，在低于最佳条件的现实世界条件下，由于不需要的和不受控制的涂层破碎和引发栓塞的移除抵消了现有技术粘附改善的益处。

增加弹性涂层与移植物表面的粘附可以有效减少剥落，尤其是在表面变形量在涂层弹性限制内的情况下。然而，刚性和半刚性涂层仍有随应力破裂和开裂的趋势，例如由下层表面结构变形引起的那些应力。产生的应力断裂可从移植物表面脱落产生的小涂层碎片传递，尽管尽力增加涂层粘附。

本发明涉及控制从移植物表面剥落的涂层碎片的大小和形状的表面纹理。控制涂层碎片的大小和形状降低栓塞的风险，尤其是在移植物与血流接触的情况下，例如在涂层支架的情况下。除了用常规涂层降低血栓症和栓塞的临床风险下，本发明进一步使刚性和半刚性涂层的使用成为可能，在此前由于它们的破裂和开裂趋势不适于或不合需要用作移植物涂层。这种涂层包括但不限于聚(d，l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚(d-乳酸)、乙烯乙烯醇、ε-己内酯、乙交酯、乙基乙烯基羟基醋酸酯、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚酯酰胺、聚(乙醇酸)、聚乙二醇透明质酸、聚酯酰胺、聚(甘油癸二酸酯)、醋酸纤维素、硝酸纤维素、聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚羟基丁酸戊酯、聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯以及共聚物和其混合物。

尽管控制涂层碎片的大小和形状是本发明的一方面，另一方面涉及改善治疗剂向组织的递送，所述组织接触或邻近医疗移植物表面涂层。就血管支架而言，所述组织可以是血管壁。就整形手术移植物而言，所述组织可以是骨。对于这些和其它移植物，纹理部件的凸部可以伸至涂层以上，或刚好位于涂层水平以下，以便凸部在移植时或在此后的某时可以与组织接触，例如，当涂层的一些侵蚀或降解时。可以选择这些凸部以刺入组织中的细胞膜或细胞层，进而由于增加进入受影响的组织而改善存在于涂层中的治疗剂的运输。

本发明的该部件显示在图9A中，其显示移植物160的第一表面162，所述移植物160邻近包括细胞层166、168、170的组织164放置。在本发明的一个实施方案中，所述移植物可以是支架且所述组织可以是血管壁。纹理部件180的凸部172可以刺入细胞166的膜。可选择地，纹理部件180的凸部174可以刺入细胞168，以接触组织中的其它细胞或细胞层。刺入邻近移植物的组织中的细胞膜或细胞允许任意存在于涂层176中的药物侵入表层细胞膜和/或与深入组织内的细胞表面接触。

本发明的另一优势是将涂层区或碎片局限于邻近受影响组织的位置。如图9B所示，移植物184的纹理部件190的凸部182可以阻止剥落的涂层184碎片离开移植位点，例如通过保持碎片捕获于机体中组织188的表面186。尽管涂层碎片可能不再粘附纹理部件的平部192、凸部182和/或凹部194(如果存在)，并且因此可以相对于纹理部件自由移动(用十字虚线箭头指示)，但是凸部阻止涂层碎片从它邻近组织表面的原始位置移动。该部件确保邻近移植物的组织区持续接受合适剂量的存在于涂层中的有益试剂，甚至当相应的涂层碎片不再粘附于移植物时。

本发明的另一优势是增加装置与涂层接触的表面积。具体而言，形成纹理部件的凸部、凹部和/或平部实际增加了装置的表面积。因此，涂层与更大量的装置表面积接触，这可以为涂层粘附、涂层破碎以及移位，并最终药物至组织的递送提供额外的控制，例如，具有纹理部件的支架实际测出的表面积可以是没有纹理部件的支架实际测出的表面积的1.5-10倍。

本领域技术人员应当理解，一个或多个本发明的这些和其它部件可以存在于不同的实施方案中。

涂层和治疗剂

本发明的涂层优选是刚性或半刚性的涂层，其不同于弹性涂层。尽管本发明可以与弹性涂层组合使用，但是这类涂层通常较不易于开裂和剥落，因此，从移植物表面存在的纹理部件获益较少。

如之前所描述的，示例性的刚性或半刚性涂层包括但不限于，聚(d，l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚(d-乳酸)、聚乳酸和聚环氧乙烷的共聚物、聚乳酸和聚(己内酯)的共聚物、聚甲基丙烯酸丁酯、聚(甲基)丙烯酸甲酯和其它丙烯酸聚合物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物/聚甲基丙烯酸丁酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚-b-羟基烃酸、聚-b-羟基丁酸、聚酐等。涂层可以是交联的或非交联的。

涂层通常包括至少一种用于递送至移植位点的治疗活性剂。示例性的治疗剂包括但不限于，血栓溶解剂、抗再狭窄试剂、血管舒张剂、抗高血压试剂、抗菌剂、抗生素、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗分泌剂、非甾类抗炎药物、免疫抑制剂、生长因子和生长因子拮抗剂、抗肿瘤剂和/或化学治疗剂、抗聚合酶剂、抗病毒试剂、光动力治疗剂、抗体靶向的治疗剂、抗血栓剂、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、抗炎性甾体类、前药、性激素类、自由基清除剂、抗氧化剂、生物学试剂、放射治疗剂、造影剂、以及放射性标记试剂、细胞毒素剂或细胞生长抑制剂等。具体地，抗再狭窄试剂包括泰素(紫杉醇)、阿霉素、克拉屈滨、秋水仙碱、长春花生物碱、肝磷脂、水蛭素以及它们的衍生物。在可选的实施方案中，可以将药物或治疗剂分散在聚合的涂层中或共价整合进聚合的涂层中。

在一些实施方案中，涂层可以主要由治疗剂构成，没有利用诸如交联聚合物的其它支持材料或其它的结构支持物。因此，本发明的一个额外优势是可能产生的移植物不用聚合物作为用于治疗剂结构支持的治疗性涂层所必需的元件。已知涂层于移植物表面的聚合物引起不需要的急性或慢性组织反应。通过减少用于递送药物的载体聚合物的量或通过完全消除载体聚合物可以避免不需要的应答。

抗再狭窄试剂的具体种类是三烯大环内酯类，以雷帕霉素和其它莫司(limus)药物为例，例如西罗莫司、依维莫司、myolimus、novolimus、吡美莫司、他克莫司以及佐他莫司等。此外，具体的莫司药物是40-O-(2-乙氧基乙基)雷帕霉素或42-O-(2-乙氧基乙基)雷帕霉素(即BA9TM)。例如，在美国专利第4,650,803号、第5,288,711号、第5,516,781号、第5,665,772号、第6,153,252号和第6,273,913号、PCT公开号第WO97/35575号以及美国专利申请第2000021217号、第2001002935号、第20080097591号、第20080097568号以及第20050211680号中描述了三烯大环内酯类化合物和它们的合成，通过引用将每一篇并入本文。

因为本发明可以增加涂层与移植物表面的粘附，因此不需要衬层或打底剂，但是可以在不妨碍本发明的目的下使用它们。示例性的内层材料包括但不限于，聚(d，l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚(d-乳酸)、乙烯乙烯醇、ε-己内酯、乙基乙烯基羟基醋酸酯、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(二氯对二甲苯)、基于硅烷的涂层包括有机硅烷、氨基硅烷、乙基硅烷、环氧硅烷、甲基丙烯基硅烷、烷基硅烷、苯基硅烷、以及氯硅烷、聚四氟乙烯(TEFLON)和其它氟代聚合物以及以上的共聚物和以上的混合物。可以通过等离子涂层或通过其它涂层或沉积方法(例如参见美国专利第6,299,604号)从基于溶剂的溶液沉积衬层。衬层的厚度通常为约0.5微米-5微米，并且应当占据纹理部件体积少于20％、少于15％或甚至少于10％。

制造方法

本发明的另一方面是用于产生表面有纹理的移植物的制造方法。所述方法涉及移除和/或重新分布移植物表面的材料，以产生一个或多个纹理化的部件用于控制从移植物表面剥落的涂层片的大小和形状。例如通过化学侵蚀技术、光刻技术、微/纳米磨蚀技术、激光雕刻技术、模转印技术、水注切割技术、电镀-点蚀等离子体气刻蚀技术、电晕法和其它机械化学技术、光化学、电化学以及电机械技术产生表面纹理。

通常通过移除材料来形成纹理部件中的凹部(即相对表面的凹陷)，但可以通过制作或挤压产生。可以通过向移植物表面添加材料或通过制作或挤压产生凸部，其中形成凸部的材料源自移植物表面的另一(通常为邻近的)位置。

本发明不限于具体的移植物材料，并且可以利用常用来制作移植物和医学装置的诸多材料。示例性的材料包括但不限于金属、聚合物以及陶瓷。金属还包括但不限于，不锈钢、钴铬、镍钛诺、铬镍铁合金、钼、铂、钛、钽、钨、金、铂、铱以及其它医用金属。聚合物还包括但不限于，聚(d，l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚(d-乳酸)、诸如聚甲基丙烯酸丁酯、聚(甲基)丙烯酸甲酯等的甲基丙烯酸酯聚合物、乙烯乙烯醇、ε-己内酯、乙交酯、乙基乙烯基羟基醋酸酯、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚酯酰胺、聚(乙醇酸)、聚乙二醇透明质酸、聚酯酰胺、聚(甘油癸二酸酯)、碳的纳米结构、乙缩醛共聚物、乙缩醛同聚物、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚碳酸酯、尼龙、聚酰胺、聚丙烯酸酯、聚芳基砜、聚碳酸酯、聚醚酮、聚醚酰亚胺、聚醚砜、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰亚胺、聚苯醚、聚苯硫醚、聚丙烯、聚砜、聚氨酯、聚氯乙烯、苯乙烯丙烯晴、碳或碳纤维；醋酸纤维素、硝酸纤维素、硅酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯、聚酐、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯、聚酐、聚羟基丁酸戊酯、以上的共聚物和混合物以及适用于制作移植物的其它聚合物。陶瓷材料还包括但不限于，羟基磷灰石、氧化锆陶瓷以及高温石墨陶瓷样材料。

前面的描述和实施例意图是示例性的而非限制性的。由于本公开，本装置和方法的其它特征和实施方案将是显而易见的。

Claims (10)

1.用于引入机体组织内以产生有益效果的可径向张开的装置，所述装置包括：

能够与机体的治疗位点处的组织接触的上表面；其中所述上表面包括涂层和多个纹理部件，所述纹理部件被设计为与所述涂层相互作用，并由于所述装置在所述治疗位点处的径向张开引起所述涂层的碎片从所述上表面剥落，

其中，所述纹理部件包括限定出分散的表面区域的应力梯级并控制所述碎片的大小和形状，其中，所述应力梯级的凸部-凸部高度(Sz)的值的范围为2，000-19，000nm，所述分散的表面区域的最大宽度为0.1μm到50μm。

2.如权利要求1所述的装置，其中所述纹理部件控制所述碎片的数量。

3.如权利要求1所述的装置，其中所述纹理部件包括一个或多个凸部。

4.如权利要求1所述的装置，其中所述纹理部件包括一个或多个凹部。

5.如权利要求1所述的装置，其中所述纹理部件包括一个或多个凸部和凹部。

6.如权利要求1所述的装置，其中所述应力梯级在所述涂层中控制应力断裂的起始和传递。

7.如权利要求1所述的装置，其中所述纹理部件包括一个或多个平部。

8.如权利要求1所述的装置，其中所述纹理部件包括一个或多个凸部、凹部和平部。

9.如权利要求1所述的装置，其中所述碎片太小而不会引起血栓。

10.如权利要求1所述的装置，其中所述碎片太小而不会引起栓塞。