CN102266296A - 一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球及其制备方法 - Google Patents

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张越
于奕峰
尚振华
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Abstract

本发明公开了一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂及其制备方法，制剂的外部结构为多孔状圆球，药物瑞格列奈被包覆于由天然交联剂与壳聚糖缩合交联而成的囊材内，形成核壳型微球制剂。该制剂具有药物缓控释作用，明显提高了瑞格列奈的稳定性，天然交联剂与壳聚糖制备的囊材具有良好的生物相容性且无任何细胞毒性，能够促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。本发明用于制备瑞格列奈壳聚糖缓控释微球，该剂型药物主要用于防治高血糖的Ⅱ型糖尿病。

Description

一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种缓控释微球及其制备方法，具体地说是一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球及其制备方法。
背景技术
瑞格列奈（Repaglinide），化学名称为S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸，属于胰岛素促泌剂，临床用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病。但由于瑞格列奈的半衰期很短，通常只有1—2h，因此在胃肠道内的存在时间短，生物利用率很低。
壳聚糖(CS)是目前用于药物缓控释制剂中的一种良好的生物有机载体，可以对药物增溶，促进药物的吸收，实现药物的缓控释、组织靶向、提高药物稳定性等。
发明内容
本发明要解决的技术问题，是提供一种用壳聚糖包裹瑞格列奈所制成的具有缓控释作用的微球及其制备方法。具体地说就是，以壳聚糖为基材，植物提取物京尼平或香草醛为交联剂制备缩合物层，包覆药物瑞格列奈，制备成缓控释制剂。壳聚糖包裹的瑞格列奈不仅提高了药物的稳定性还实现了对瑞格列奈的缓控释的目的。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂，其特征在于：所述制剂中各成分的重量份数为：
壳聚糖                                重量份数1—20，
瑞格列奈                              重量份数0.1—3，
溶剂                                  体积份数0.5—10，
交联剂                                重量份数0.1—3，
乳化剂                                重量份数0—5，
PEG                                   重量份数0.1—0.5，
硬脂酸镁                              重量份数0.1—5，
分散介质                              体积份数 1000—3000；
上述重量份数与体积份数的比例关系为克/毫升。
作为本发明上述制剂的一种限定，所述交联剂为京尼平或香草醛。
作为本发明制剂的另一种限定，所述乳化剂为Span-80（司盘-80）、Span-85（司盘-85）、Twen-80（吐温-80）、Twen-85（吐温-85）、Poloxamer（泊洛沙姆）、OP-10（烷基酚聚氧乙烯醚）中的一种，或为它们当中任意两种的混合物。
作为本发明制剂的第三种限定，所述分散介质为大豆油、橄榄油、花生油、葵花油或液体石蜡中的一种，或为它们当中任意两种的混合物。
本发明的制剂还有一种限定，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明还提供了上述瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂的制备方法，所述制备方法按照下列步骤顺序进行：
（1）壳聚糖溶液的制备
将壳聚糖溶解在2%乙酸溶液中，超声消去气泡，制得壳聚糖与乙酸溶液重量体积比为1—6克:100毫升的壳聚糖溶液A；
（2）溶液D的制备
将瑞格列奈溶解在溶剂中，制得瑞格列奈的溶液B；
将溶液B加入到壳聚糖溶液A中，加入PEG和硬脂酸镁，充分搅拌均匀，制得混合物C；
将混合物C加入到含乳化剂的分散介质中，搅拌均匀得到溶液D；其中，乳化剂与分散介质的重量体积比为0—1克：10毫升；
（3）交联剂溶液E的制备
取交联剂加入到蒸馏水中，在20—60℃搅拌0.5—4h，制得交联剂溶液E；
（4）目标产物瑞格列奈壳聚糖缓控释微球的制备
交联剂溶液E缓慢加入到预乳化溶液D中，搅拌，在一定温度下固化一定时间，离心分离，分出固体F；
用溶剂快速清洗固体F，抽滤，干燥，制得目标产物，即瑞格列奈壳聚糖包覆缓控释微球。
作为本发明上述制备方法的一种限定，所述步骤（4）中固化温度为20—60℃。
作为本发明上述制备方法的另一种限定，所述步骤（4）中，固化时间为1—12h。
本发明的制备方法还有一种限定，步骤（4）中，所述清洗用溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。
本发明的上述技术方案中，PEG的作用是作为表面活性剂，增强乳化的效果；硬脂酸镁的作用是作为分散剂提高微球的分散性，防止球体聚集。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
本发明利用壳聚糖乳化交联固化法制备的缓控释微球，可以对药物进行良好的包覆，从而提高药物的稳定性，同时实现缓控释目的。选用天然植物提取物京尼平或香草醛作为交联剂对壳聚糖实现交联，能够避免普通化学交联剂如甲醛、戊二醛等会对细胞产生毒性的可能；本发明所提供的制备方法控制条件要求低，易于操作，适合工业化生产，所制备的缓释微球品质均一，微球的粒径为0.1—100μm，瑞格列奈的包封率可以达到20—80%。
本发明用于制备瑞格列奈壳聚糖缓控释微球，该制剂主要用于防治高血糖的Ⅱ型糖尿病。
本发明下面将结合说明书附图与具体实施例作进一步详细说明。
附图说明
图1是本发明缓控释微球的纵剖结构示意图。
图中：1—瑞格列奈(核)；2—微球内部与微球表面相通的孔道；3—壳聚糖与交联剂（京尼平或香草醛）的缩合物层构成的囊壳。
具体实施方式
实施例
Figure 140423DEST_PATH_IMAGE001
实施例1—5分别为一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂及其制备方法，制成相应制剂的原料配方参见上表，它们的制备方法分别按照以下步骤顺序进行：
（1）壳聚糖溶液A的制备
将壳聚糖溶解在2%乙酸溶液中，超声消去气泡，制得壳聚糖与乙酸溶液重量体积比为1—6克：100毫升的壳聚糖溶液A；
（2）溶液D的制备
将瑞格列奈溶解在溶剂中，制得瑞格列奈的溶液B；
将溶液B加入到壳聚糖溶液A中，再加入PEG和硬脂酸镁，充分搅拌均匀，制得混合物C；
将混合物C加入到含乳化剂的分散介质中，搅拌均匀得到溶液D；其中，乳化剂与分散介质的重量体积比为0—1克：10毫升；
（3）交联剂溶液E的制备
取交联剂加入到蒸馏水中，在相应温度下搅拌相应时间，制得交联剂溶液E；
（4）目标微球制剂的制备
将交联剂溶液E缓慢加入到溶液D中，搅拌相应时间，并在固化温度固化相应时间，然后进行固液离心分离，分出固体F；
用溶剂快速清洗固体F，抽滤，干燥，即制得瑞格列奈壳聚糖包覆缓控释微球制剂，即目标产物。

Claims (9)

1.一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂，所述微球外部结构为带有多孔的圆球形，其特征在于制成所述制剂有效成份的原料包括：
壳聚糖                                 重量份数1—20，
瑞格列奈                              重量份数0.1—3，
溶剂                                    体积份数0.5—10，
交联剂                                 重量份数0.1—3，
乳化剂                                 重量份数0—5，
PEG                                    重量份数0.1—0.5，
硬脂酸镁                              重量份数0.1—5，
分散介质                            体积份数 1000—3000；
上述重量份数与体积份数的比例关系为克/毫升。
2.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂，其特征在于：所述交联剂为京尼平或香草醛。
3.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂，其特征在于：所述乳化剂为Span-80、Span-85、Twen-80、Twen-85、Poloxamer或OP-10中的一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂，其特征在于：所述分散介质为大豆油、橄榄油、花生油、葵花油或液体石蜡中的一种或两种的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.一种如权利要求1—5中所述的瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂的制备方法，其特征在于所述制备方法按照下列步骤顺序进行：
（1）壳聚糖溶液A的制备
将壳聚糖溶解在2%的乙酸溶液中，超声消去气泡，制得壳聚糖溶液A；其中壳聚糖与乙酸溶液的重量体积比为1—6克：100毫升；
（2）溶液D的制备
将瑞格列奈溶解在溶剂中，制得瑞格列奈的溶液B；
将溶液B加入到溶液A中，加入PEG和硬脂酸镁，充分搅拌均匀，制得混合物C；
将混合物C加入到含乳化剂的分散介质中，搅拌均匀得到溶液D；其中，乳化剂与分散介质的重量体积比为0—1克：10毫升；
（3）交联剂溶液E的制备
取交联剂加入到蒸馏水中，在20—60℃搅拌0.5—4h，制得交联剂溶液E；
（4）目标产物瑞格列奈壳聚糖缓控释微球的制备
溶液E缓慢加入到溶液D中，搅拌，固化，离心分离，分出固体F；
用溶剂快速清洗固体F，抽滤，干燥，即得目标产物瑞格列奈壳聚糖缓控释微球。
7.根据权利要求6所述的瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，固化的温度为20-60℃。
8.根据权利要求6所述的瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，固化的时间为1—12h。
9.根据权利要求6所述的瑞格列奈壳聚糖缓控释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯、甲醇或乙醇。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103494775A (zh) * 2013-09-17 2014-01-08 南昌大学 京尼平交联壳聚糖载药微球的制备方法
CN105496971A (zh) * 2015-12-28 2016-04-20 河北科技大学 复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球及其制备方法

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