CN102258783A - Gsk3抑制剂在制备治疗高雄激素血症药物中的用途 - Google Patents

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吴效科
桑敏
马红丽
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Abstract

本发明公开了GSK3抑制剂在制备治疗高雄激素血症药物中的用途，特别是GSK3β的特异性抑制剂SB415286在制备治疗高雄激素血症药物中的用途，本发明还提供了一种用于治疗高雄激素血症的药物组合物，包括治疗上有效剂量的权利要求1或2所述的GSK3抑制剂及药学上接受的载体。本发明公开的GSK3抑制剂在制备治疗高雄激素血症药物中的用途，其特征在于当GSK3抑制剂的剂量为5μmol时，可达到最佳治疗效果。

Description

GSK3抑制剂在制备治疗高雄激素血症药物中的用途
技术领域
本发明涉及GSK3抑制剂在制备治疗性药物中的应用，特别涉及其在制备治疗高雄激素血症中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
雄激素是女性生殖生理过程中一种非常重要的激素，为卵巢尤其是卵泡合成雌激素的前体。正常月经周期的卵泡期，血清睾酮浓度平均为0.43ng/ml，高限为0.68ng/ml，如超过0.7ng/ml(等于2.44nmol/L)，即称为高睾酮血症，或高雄激素血症。女性血中雄激素水平过高，活性增强，是常见的妇科内分泌紊乱疾病。临床上用于治疗高雄激素血症的药物主要有口服避孕药、孕激素类、促性腺激素释放激素、糖皮质激素、安体舒通及胰岛素增敏剂几大种类，但其副作用均较大，不利于长期服用。
糖原合成酶激酶3(GSK3)是一种在真核生物中普遍存在的多功能酶，与糖代谢密切相关。GSK-3可以抑制糖原合成及葡萄糖转运，促进糖异生并阻碍胰岛素信号转导，抑制胰岛素分泌，从而发挥升高血糖的作用。GSK3在胰岛素信号以及葡萄糖内环境稳定方面起重要的调节作用。GSK3的特异性抑制剂SB415286能与ATP竞争抑制GSK-3β，降低GSK-3β的磷酸化水平，进而降低GSK-3β的活性水平。
本发明在进行了大量的临床试验的基础上，发现GSK3抑制剂可降低患者的雄激素水平，目前尚未有关于GSK3的抑制剂降低雄激素的报道。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供GSK3抑制剂在制备治疗高雄激素血症药物中的新用途。
优选的，所述的GSK3抑制剂为GSK3β的特异性抑制剂SB415286。
所述的GSK3β抑制剂SB415286购自美国Santa公司。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种含有GSK3抑制剂的药物组合物，所述的药物组合物包括治疗上有效剂量的GSK3抑制剂及药学上接受的载体组成。
优选的，所述的GSK3抑制剂的有效剂量为5μmol。
更优选的，所述的有效剂量的GSK3抑制剂为5μmol的GSK3β的特异性抑制剂SB415286。
本发明的药物组合物可仅含有本发明所述的GSK3抑制剂，也可含有其他药学上可接受的载体。
本发明通过对7例患有高雄激素血症的患者和10例正常对照组研究发现，GSK3抑制剂(GSK3β的特异性抑制剂SB415286)可降低卵巢颗粒细胞分泌雄激素的的水平，并且在浓度为5μmol时，效果最明显。本发明的研究结果说明了GSK3抑制剂可用于治疗高雄激素血症的药物制备中。
具体实施方式
下面通过药理性及临床观察实验并结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1
资料与方法：
1.研究对象
选取2009年11月一2010年4月在哈尔滨医科大学附属第一医院生殖中心接受体外受精/单精子胞浆内注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)治疗的17位不孕妇女，将其分为两组。
1.1高雄激素血症组(实验组)：选取2009年11月一2010年3月在哈尔滨医科大学附属第一医院生殖中心接受IVF/ICSI-ET治疗的高雄激素血症患者共7例，患者平均年龄29.29土1.9岁。
1.2对照组：随机选择同期在该生殖中心接受IVF/ICSI-ET治疗的不孕患者10例，月经规律，不孕原因为输卵管因素，且基础血(月经第三天)FSH、LH、E2、T、催乳素(PRL)在正常范围内，平均年龄在30.17±3.21岁。
所有患者均为初次进入周期，空腹血糖均正常，无全身性及其他内分泌性疾病及妇科疾病；所有患者签署知情同意书。
2.研究方法和测定内容
2.1标本采集：高雄激素血症组和对照组均采用口服避孕药(达英-3控制性超促排卵长方案治疗，根据阴道B超和血清中LH、水平检测卵泡发育。当B超显示下有一个卵泡平均直径≥18mm，两个卵泡平均直径≥17mm，或者三个卵泡平均直径≥16mm时，于当日21:30给予肌肉注射绒促性素(HCG)5000或10000iu，36小时后在阴道超声引导下行采卵术，平均取卵数16个。取卵后留取卵泡液。
2.2人颗粒细胞分离与培养：收集的卵泡液置于离心管中，室温下1500r/min离心处理10min，弃上清，用磷酸盐缓冲液(PBS)悬浮细胞后，以1∶1的比例将细胞悬液缓慢加入到人淋巴细胞分离液上。再以2000/min度处理15min后，小心吸取中间层，并加入PBS洗涤2次后，用巴斯德吸管反复吹打，将细胞吹打至单个细胞。用0.4％台盼蓝测定细胞活性，细胞活性大于80％。加入含有5％胎牛血清，100IU/ml青霉素，0.1mg/ml链霉素的DMEM培养液，使细胞密度为1.5x105/ml，均匀的接种于24孔板上，共计4个重复，共接种3块板，在37`C，5％CO2培养箱中培养48h，显微镜下观察细胞贴壁伸展后，继续培养48h，显微镜下观察细胞贴壁率达到80％以上，收集培养液上清备用。
2.3 GSK3抑制剂对颗粒细胞分泌功能的影响
将浓度为100μmol、50μmol、25μmol、10μmol、5μmol、0μmol的GSK3β的特异性抑制剂SB415286加入到培养48h后贴壁伸展的高雄激素血症患者的颗粒细胞中，放于37C℃，5％CO2培养箱中孵育48h后，收集培养液上清用放射免疫法测定睾酮(T)。
3.实验器材及试剂
GSK3抑制剂SB415286(Santa，美国)DMEM(GIBCO，美国)，淋巴细胞分离液(Percoll)购于GE Healthcare Bio-science AB(瑞典)，FBS(GIBCO，美国)，青-链霉素(GIBCO，美国)，PBS(GIBCO，美国)24孔培养板(Corning，德国)，T试剂盒(西门子，德国)；超净工作台(SW一C1，中国江苏)。
4.统计学方法
实验数据用
Figure BDA0000075867460000031
表示，应用SPSS15.0统计软件包进行分析，计量资料均以
Figure BDA0000075867460000032
表示，P＜0.05为差异显著，多样本间采用单因素方差分析，两样本间方差齐采用t检验，方差不齐，采用t′检验。结果如下表所示：
结果：GSK3β抑制剂对于改善卵巢颗粒细胞分泌雄激素的水平具有统计学意义，当GSK3β抑制剂的用量在5μmol时，效果最明显。
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.GSK3抑制剂在制备治疗高雄激素血症药物中的用途。
2.如权利要求1所述的GSK3抑制剂在制备治疗高雄激素血症药物中的用途，其特征在于所述的GSK3抑制剂为GSK3β的特异性抑制剂SB415286。
3.一种用于治疗高雄激素血症的药物组合物，包括治疗上有效剂量的权利要求1或2所述的GSK3抑制剂及药学上接受的载体。
4.如权利要求3所述的一种药物组合物，其特征在于，所述的有效剂量的GSK3抑制剂为5μmol的GSK3抑制剂。
5.如权利要求4所述的一种药物组合物，其特征在于，所述的有效剂量的GSK3抑制剂为5μmol的GSK3β的特异性抑制剂SB415286。
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