CN102256546A - 带有非工作电极层的分析物传感器 - Google Patents

带有非工作电极层的分析物传感器 Download PDF

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Abstract

公开的是用于测量受试者中的分析物的电化学传感器。更具体地，传感器包括非工作电极和层，所述非工作电极包括非工作电活性表面，所述层覆盖非工作电活性表面的至少一部分，所述层被配置为防止或减少内源的或外源的组分与非工作电极表面的接触。

Description

带有非工作电极层的分析物传感器
交叉引用相关申请
本申请要求于2008年10月31日提交的、名称为“Analyte Sensorwith Non-Working Electrode Layer(带有非工作电极层的分析物传感器)”的美国临时申请号61/110,219的权益，据此通过引用以其整体并入。
技术领域
本公开一般地涉及用于测量受试者中分析物的设备。更具体地，本公开涉及用于测量分析物的电化学检测设备，其将层引入非工作电极上，所述层减小或消除由于暴露于其环境而造成的电极性能改变或变化。
背景
与体液内分析物浓度的体内测量相关，电化学传感器的非工作电极用于提供精确恒定的参比电位(比较电位，comparative potential)是非常关键的。尽管目前的非工作电极具有非常增强的结构和设计特性，但是由于设计和结构缺陷，仍可能出现不准确和作为结果的测量错误。
例如，阻碍实际快速且精确的电流传感器的发展的是由于暴露于其环境而造成的电极结垢等诸多问题。这类事件导致信号的衰减和损失，可影响获得精确的代表性真实分析物水平。对于连续的体内监测设备，这尤其有问题。已经以各种方式努力尝试减少电流传感器中的结垢，例如通过在多膜基系统(multi-membrane-based system)中使用一种或多种专用层，或者通过引入不稳定的化学种类释放进传感器周围的环境中。但是，这些尝试仅获得有限的成功，因为这些系统的结垢日益增加通常已经影响了传感器的其它必要性能属性。例如，附加的层通常减小可检测的响应并增加传感器的试运转时间(break-in time)。引入不稳定的防结垢化合物可能使这类设备的行政审批复杂化和/或潜在地触发免疫反应。在一些情况下，如重症监护病房(ICU)环境或连续的葡萄糖监控(CGM)应用，减少或消除非工作电极——包括参比电极和/或反电极——的结垢理想地持续数天或是永久的。因此，目前市场上可得到的电流传感器可能不能获得一些具体应用如ICU监控受试者中分析物水平所需要的持续的电极抗结垢性能。
一般而言，大部分商业化配置的电化学传感器拥有这样的结构：其在工作电极上具有层以及其它层，并且仅速率限制扩散层覆盖非工作电极。因此，在实际的体内应用中，包括干扰素(内源的或外源的)的血液成分环绕并接触典型的传感器及其电极。
概述
本文公开的实施方式提供包括非工作电极的传感器，其适于在电化学传感器系统内使用，用于体内分析物浓度测量和监控，如在患者的血流中进行的，其防止或基本消除非工作电极的结垢同时提供精确恒定的参比电位。非工作电极包括沉积在电极的电活性表面上的层。
因此本公开的一方面提供包括非工作电极的传感器，其减少在分析物浓度测量尤其是体液内分析物浓度的体内测量期间发生错误的可能性。
一般地，公开了电化学分析物传感器和传感器组件，其提供至少部分地覆盖非工作电极的层。这样的传感器提供增强的性能并特别用于更高要求的感测应用如ICU监控。
一般已知，在一些情况下，层可以改变或减小一些葡萄糖氧化酶基传感器组件对竞争性电活性物质的敏感度。因此，一般认为层只需要或应当用在发生分析物电化学氧化还原反应的工作电极的电活性表面(一个或多个)上。但是，申请人意外地想到层既可以在工作电极的电活性表面(一个或多个)上使用，也可以在至少一个非工作电极上使用。因此，本文公开的传感器被配置为防止或基本消除内源或外源组分接触或以其他方式污染非工作电极表面(例如，参比电极表面和/或反电极表面)。
一方面，提供电化学传感器，其包括覆盖其非工作电极的至少一部分的层，其中非工作电极的内源或外源结垢被减少。
一方面，提供电化学传感器，其包括覆盖其参比电极的至少一部分和/或覆盖其反电极的至少一部分的第一层。
一方面，提供电化学传感器，其包括与至少一个非工作电极的至少一部分接触的第一层和放置在其至少一个工作电极的至少一部分上的第二层。一方面，所述第一层和第二层是不同的。
一方面，提供电化学分析物传感器。所述传感器包括工作电活性表面、参比电极电活性表面以及覆盖工作电极电活性表面的至少一部分和覆盖参比电极的至少一部分的层。
另一方面，提供电化学分析物传感器。所述传感器包括工作电活性表面、参比电活性表面、覆盖工作电活性表面的至少一部分和覆盖参比电极的至少一部分的层，和覆盖所述层和所述电活性表面的至少一部分的膜。
一方面，提供减少电化学分析物传感器的非工作电极结垢的方法。所述方法包括提供包括至少一个非工作电极的电化学分析物传感器，所述至少一个非工作电极的每一个包括电活性表面；以及提供与至少一个非工作电极的电活性表面的至少一部分接触的层。所述层减少至少一个非工作电极的电活性表面的结垢。
另一方面，提供在受试者中静脉内测量分析物的方法。所述方法包括提供包括本文所述的传感器组件的导管，将导管引入受试者的血管系统，以及测量分析物。
附图简述
图1显示柔性电路(flex circuit)形式的电流传感器，其工作电极和参比电极被沉积了层。
图2是传感器的工作电极部分的侧面横截面图。
图3是如图2的传感器的工作电极部分的横截面图。
图4是带有传感器组件的多腔导管的侧视图。
图5是图4的多腔导管的远端的细节。
发明详述
虽然认为工作电极(WE)上的层可以抑制包括干扰素的血液组分的扩散，但是在非工作电极(参比电极(RE)或反电极(CE))上缺乏抗结垢层使得非工作电极易于发生或易于进行血液组分或干扰素的沉积引起的化学/物理变化、结垢或改变。因此，后续描述和实施例提供安培法感测，其中存在于患者内的分析物的浓度可以由传感器测定，所述传感器包括酶电极传感器，其产生快速和精确的与真实分析物浓度成比例的电流，其中非工作电极的内源或外源结垢被减少或基本消除。后续描述和实施例阐述本文公开和描述的一些示例性的实施方式。本领域技术人员将认识到，本文公开和描述的那些可以具有可以包含在其范围内的多种变化和改进。因此，某一示例性实施方式的描述并非意图限制权利要求的范围。
定义
为有助于理解本文公开和描述的各个方面，随后是以下定义。
如本文所用，术语“分析物”非限制性地指可以被分析的生物学流体(例如，血液)中所关注的物质或化学组分。分析物可以天然地存在于生物学流体中，分析物可以被引入体内，或者分析物可以是所关注物质的代谢产物或所关注物质的酶产生的化学反应物或化学产物。优选地，分析物包括能够与至少一种酶反应并定量产生可安培法或伏安法检测的电化学反应性产物的化学个体。
如本文所用，短语和术语“分析物测量设备”、“传感器”和“传感器组件”非限制性地指能够检测至少一种分析物的分析物监控设备领域。例如，传感器可以包括不导电部分、至少一个工作电极、参比电极和至少一个反电极(任选的)，在不导电部分上的一个位置处形成电化学反应性表面，和在不导电部分上的另一位置处形成电连接，并在电化学反应性表面上形成一个或多个层。
本文所用短语“能够”，当提及与所述结构相关的功能叙述时，包括所述结构能够实际上完成所述功能的所有情况。例如，短语“能够”包括在常规操作条件、试验条件或实验室条件以及在常规操作期间可能不发生或不可能发生的条件下完成功能。
本文所用短语“乙酸丁酸纤维”非限制性地指通过使纤维素与乙酸酐或丁酸酐接触获得的化合物。
本文所用术语“包括(comprising)”及其语法等同词与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征为(characterized by)”同义，并且是囊括性的或开放式的，不排除额外的未描述的要素或方法步骤。
本文所用短语“连续的分析物感测”和“持续的分析物感测”(及语法等同词“连续地”和“持续地”)非限制性地指连续地、持续地和/或间歇地(但有规律地)进行的分析物浓度监控周期。
本文所用短语“连续的葡萄糖感测”非限制性地指连续地、持续地和/或间歇地(但有规律地)进行的葡萄糖浓度监控周期。周期可以例如是范围从秒的分数直至例如1、2或5分钟或更长的时间间隔。
本文所用短语“反电极”非限制性地指与工作电极配对的电极，与通过工作电极的电流大小相等但符号相反的电化学电流通过该电极。如本文所用，术语“反电极”意图包括也用作参比电极的反电极(即反/参比电极)。
本文所用术语“交联(crosslink)”和“交联(crosslinking)”非限制性地指通过形成共价键或离子键进行连接(例如，聚合物和/或蛋白质的相邻链)。可以通过已知技术完成交联，例如，热反应、化学反应或电离辐射(例如，电子束辐射、UV辐射、X-射线或伽马辐射)。例如，二醛如戊二醛与亲水聚合物-酶组合物的反应将产生酶和/或亲水聚合物的化学交联。
本文所用术语“覆盖”和“放置”及其语法等同词非限制性地指其各自的常规字典定义。术语覆盖或放置包括一个或多个中间层。例如，覆盖或放置在电活性表面的至少一部分上的层包括层和电活性表面之间的一个或多个中间层。
本文所用短语“电活性表面”非限制性地指发生电化学反应的电极表面。电活性表面包括一个或多个工作电极(WE)的任意一个、一个或多个参比电极(RE)的任意一个、一个或多个空白电极(BE)的任意一个以及一个或多个反电极(CE)的任意一个的表面。例如，在预先确定的电位，H2O2与工作电极的电活性表面反应产生两个质子(2H+)、两个电子(2e-)和一个氧分子(O2)，对此，电子产生可检测的电子流。电活性表面可以在其至少一部分上包括化学地或共价地结合的粘合增进剂如氨烷基硅烷等。
本文所用术语“干扰素(interferants)”、“干扰物(interferents)”和短语“干扰种类(interfering species)”非限制性地指这样的效果和/或种类，其干扰在传感器中对所关注分析物的测量，产生不正确地代表分析物测量的信号。例如，在电化学传感器中，干扰种类可以是氧化或还原电势基本与要测量分析物的氧化电势重叠的化合物。
本文所用短语“酶层”非限制性地指包括一个或多个微区内含有的酶的可渗透或半渗透层，其可渗透测定所关注分析物时使用的反应物和/或共反应物。作为实例，酶层包括在亲水聚合物中的固定葡萄糖氧化酶，其催化葡萄糖和氧的电化学反应以允许测量葡萄糖的浓度。
本文所用短语“非工作电极”指不是工作电极的任何传感器电极，其中工作电极是发生所关注反应的电极。非工作电极可以是阴极或阳极。例如，对于葡萄糖传感器，非工作电极包括参比电极、反电极或辅助电极、空白电极及其结合。在优选的方面，非工作电极是阴极并且包括参比电极、反电极或辅助电极及其结合。
本文所用术语“膜”指限制或抑制氧和其它分析物通量的半可渗透材料。优选地，膜限制或抑制氧和其它分析物流动进入下面的酶层。例如，对于葡萄糖传感器，膜优选地使氧以无速率限制的过量(non-rate-limiting excess)进入下面的层。结果是，葡萄糖测量的线性上限被延伸至比没有膜时获得的值高得多的值。
本文所用术语“受试者”非限制性地指哺乳动物，特别是人类和驯养的动物。
传感器系统和传感器组件
本文公开和描述的方面涉及分析物传感器系统的使用，所述分析物传感器测量所关注分析物或指示分析物的浓度或存在的物质的浓度。传感器系统是连续的设备，并且可以被用作例如皮下、经皮(例如，透皮(transcutaneous))或血管内的设备或其部分。分析物传感器可以使用酶的、化学的、电化学的方法或者这类方法的结合以感测分析物。输出信号典型地是用于向使用者如正在使用该设备的患者或医师提供所关注分析物的有用值的原始信号。因此，合适的平滑、校准和评估方法可以应用于原始信号。
一般而言，传感器包括被一个或多个层环绕的工作电极的暴露电活性表面的至少一部分。优选地，层被沉积在传感器的至少两个不同的电活性表面(例如，工作电极和参比电极)的至少一部分上，以减少或消除非工作电极性能的变化或改变和/或为暴露非工作电极表面提供保护以免于生物学环境和/或限制或阻碍干扰素。
其它层如酶层和膜(例如，通量限制层)可以被提供在如上所述的电活性表面上。优选地，酶层被置于覆盖工作电极如亲水聚合物的电活性表面的层上面。酶层可以置于直接接触覆盖工作电极的电活性表面的层的至少一部分之上并且可以直接与其接触。
以下详述的一个示例性实施方式使用带有葡萄糖传感器组件的医疗设备如导管。一方面，提供带有分析物传感器组件的医疗设备用于插入受试者的血管系统。带有分析物传感器组件的医疗设备可以包括与其关联的与传感器相关的电子学单元，以及用于接收和/或处理传感器数据的接收器。尽管连续葡萄糖传感器的一些示例性实施方式可以被本文图解和描述，但应当理解，所公开的实施方式可以应用至任何这样的设备——其能够基本间歇地或基本连续地测量代表所关注分析物浓度的信号和/或提供快速且准确的代表该分析物浓度的输出信号。
电极和电活性表面
本文公开的传感器或传感器组件的电极和/或电活性表面包括导电材料，如铂、铂-铱、钯、石墨、金、碳、导电聚合物、合金、导电油墨、银等。尽管可以通过各种制造技术(大块金属处理，将金属沉积在基底上，等等)形成电极，但从使用导电油墨和/或催化油墨的丝网印刷技术形成电极可以是有利的。可以用贵金属如铂和/或钯催化导电油墨。
参比电极和/或参比电极的电活性表面可以是彼此处于基本平衡的金属和金属盐，金属阳离子能够参与可逆的化学反应。阴离子可以是与金属阳离子形成基本不溶化合物的阴离子。例如，参比电极可以是银/氯化银类型，阴离子是与金属阳离子形成基本不溶化合物的阴离子，是氯化物阴离子。一方面，参比电极是银/氯化银结构的。
一方面，银金属被沉积在传感器基底上，然后氯化，形成银/氯化银参比电极。银金属的氯化使得能够制造具有最佳体内性能的参比电极。例如，通过控制银氯化的数量和量以形成银/氯化银结构，可获得增加的试运转时间、参比电极的稳定性以及延长的寿命。此外，以上描述的银/氯化银结构允许相对廉价和简便地制造参比电极。
一方面，传感器或传感器组件的电极和/或电活性表面被形成在柔性基底上。一方面，传感器或传感器组件的电极和/或电活性表面被形成在是柔性电路的柔性基底上。一方面，柔性电路是传感器的一部分，并且包括基底、导电迹径和电极。例如，使用丝网印刷或油墨沉积技术，迹径和电极可以被蒙版(mask)并成像在基底上。迹径和电极，以及电极的电活性表面可以由导电材料如铂、铂-铱、钯、石墨、金、碳、银、导电聚合物、合金、油墨等构成。
一方面，提供反电极以平衡由要测量的物质在工作电极处产生的电流。在葡萄糖氧化酶基葡萄糖传感器的情况下，在工作电极处被测量的物质是H2O2。按照以下反应，葡萄糖氧化酶催化氧和葡萄糖向过氧化氢和葡萄糖酸盐的转化：葡萄糖+O2→葡萄糖酸盐+H2O2。在反电极处还原存在的任何氧或其它可还原的物质使工作电极的H2O2氧化达到平衡。由葡萄糖氧化酶反应产生的H2O2在工作电极的表面发生反应，产生两个质子(2H+)、两个电子(2e-)和一个氧分子(O2)。一方面，反电极和工作电极的电活性表面被本文描述的层所覆盖。另一方面，反电极、参比电极和工作电极的电活性表面被本文描述的层所覆盖。
一方面，其它电极可以被包括在传感器或传感器组件内，例如，三电极系统(工作、参比、空白和反电极)和/或被配置为基线减去电极(baseline subtracting electrode)或被配置用于测量其它分析物的一个或多个其它工作电极。两个工作电极可以被彼此靠近放置，并靠近参比电极。例如，多电极系统可以被配置，其中第一工作电极被配置为测量包括葡萄糖和基线的第一信号，与第一工作电极基本类似的、其上没有放置酶的其它工作电极被配置为测量仅由基线构成的基线信号。以这种方式，由其它电极产生的基线信号可以从第一工作电极的信号中减去，以得到基本不含基线波动和/或电化学活性干扰种类的仅葡萄糖信号。
一方面，传感器包括2至4个电极。电极可以包括例如反电极(CE)、工作电极(WE)、参比电极(RE)以及任选地第二工作电极或空白电极(BE)。一方面，传感器将至少具有CE和WE。一方面，使用增加BE，其可以进一步增强传感器测量的精确性。
在施加包括本文描述的层在内的任何后续的层之前，可以处理电极(WE、CE、BE和RE)的电活性表面。表面处理可以包括例如电活性表面的至少一部分的化学、等离子体或激光处理。电极可以与一种或多种粘合增进剂化学地或共价地接触。粘合增进剂可以包括例如氨烷基烷氧基硅烷、环氧烷基烷氧基硅烷等。例如，一个或多个电极可以与含有3-环氧丙氧丙基三甲氧基硅烷的溶液化学地或共价地接触。
在一些可选的实施方式中，通过改变电极本身的横截面，可以增加工作电极(和/或其它电极)暴露的表面积。增加工作电极的表面积可以在提供对分析物浓度响应的增强信号上是有利的，这例如又可以有助于改善信噪比。工作电极的横截面可以被限定为任何规则或不规则、圆形或非圆形的构造。
在一些应用中，细胞侵袭(cellular attack)或细胞迁移至传感器可引起设备的灵敏度和/或功能下降，尤其是在植入第一天后。但是，当非工作电极的暴露电活性表面被涂覆以本文描述的层时，观察到电活性表面的局部细胞接触和/或沉积减少或消除。用于防止细胞接触非工作电极的暴露电活性表面的其它方法和配置可以与本文描述的方法结合使用。
非工作电极层
非工作电极的电活性表面可以被涂覆以能够消除或减少结垢的任何层。例如，非工作电极的电活性表面可以被涂覆以选自以下的材料：纤维素酯衍生物，聚硅氧烷，聚四氟乙烯，乙烯/四氟乙烯共聚物，聚烯烃，聚酯，聚碳酸酯，生物稳定性聚四氟乙烯，以下的均聚物、共聚物、三元共聚物：聚氨酯、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚1，1-偏二氟乙烯(PVDF)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨酯、纤维素聚合物、聚砜、四氟乙烯-全氟-3，6-二
Figure BPA00001389866100101
-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物(Nafion)，及其嵌段共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规和接枝共聚物。可以使用以上聚合物的组合。在一个优选的方面，层是干扰素层，以使层有效减小或消除干扰种类相对于例如过氧化氢的扩散。
一方面，层由一种或多种纤维素衍生物形成。纤维素衍生物可以包括但不限于纤维素酯和纤维素醚。一般地，纤维素衍生物包括聚合物如乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维、2-羟乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素等，以及它们与其它纤维素或非纤维素单体的共聚物和三元共聚物。虽然纤维素衍生物通常是优选的，但也可以使用具有与纤维素衍生物类似的性能的其它聚合多糖。
一方面，沉积在至少一个非工作电极的电活性表面上的层由乙酸丁酸纤维形成。乙酸丁酸纤维是同时具有乙酰基和丁基的纤维素聚合物，并且可以包括羟基。可以使用具有约35％或更少的乙酰基、约10％至约25％的丁酰基以及剩余量羟基的乙酸丁酸纤维。也可以使用具有约25％至约34％的乙酰基和约15％至约20％的丁酰基的乙酸丁酸纤维，但是，也可以使用其它量的乙酰基和丁酰基。优选的乙酸丁酸纤维包含约28％至约30％的乙酰基和约16％至约18％的丁酰基。
分子量约10,000道尔顿至约75,000道尔顿的乙酸丁酸纤维是优选的，优选地约15,000、20,000或25,000道尔顿至约50,000、55,000、60,000、65,000或70,000道尔顿，更优选地使用约65,000道尔顿。但是，在一些实施方式中，可以使用较高或较低分子量，或者可以使用具有不同分子量的两种或更多种乙酸丁酸纤维的共混物。
在一些实施方式中，乙酸丁酸纤维的多个层可以结合以形成层，例如，可以使用两层或更多层。使用不同分子量的乙酸丁酸纤维在单一溶液中的混合物，或者从包括不同分子量、不同浓度和/或不同化学性质(例如，wt％官能团)的不同溶液沉积乙酸丁酸纤维的多个层，可以是期望的。可以使用浇铸溶液或分散体中的其它物质，例如，浇铸助剂、去泡剂、表面张力改进剂、官能化剂(functionalizing agents)、交联剂、其它聚合物物质、能够改变得到的层的亲水性/疏水性的物质，等等。
层的前躯体组合物可以被喷雾、浇铸、沉积或直接浸渍至至少一个非工作电极的电活性表面(一个或多个)。可以使用任何已知的薄膜技术进行分配层的前躯体组合物。可以通过顺序施加以及固化和/或干燥形成两层、三层或更多层前躯体组合物的层。
在层的前驱体组合物中的固体浓度可以被调节以在一个层中(例如一次浸渍或喷雾)、在电极上沉积足量的固体或膜，以形成足以消除或减小非工作电极的电活性表面的结垢的层。例如，前驱体组合物的固体百分比可被调节以使仅需要单层来沉积足量以形成功能层。前驱体组合物的足量是这样的量，其提供基本消除或减少非工作电极的电活性表面的结垢的层。
一方面，层被直接沉积到非工作电极的电活性表面或沉积到与它直接接触的材料或层上。优选地，层直接沉积到非工作电极的电活性表面的至少一部分上而基本没有与它直接接触的中间材料或层。基本没有与非工作电极直接接触的中间材料或层可以允许存在少量的粘合增进材料和在电极的电活性表面上自然形成的氧化层。
层可被应用于非工作电极的电活性表面，提供的厚度是约0.05微米或更小到约20微米或更大，更优选地约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5微米到约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19.5微米，更优选地约1、1.5或2微米到约2.5或3微米。在一些实施方式中，更厚的膜也可以是期望的，但一般优选的是更薄的膜。
一方面，聚合物如Nafion可被单独使用或与纤维素衍生物结合使用，以提供非工作电极的电活性表面的层。例如，通过例如浸渍涂布至少一层乙酸纤维素和接下来浸渍涂布至少一层Nafion
Figure BPA00001389866100121
到非工作电极的电活性表面上，将一层5wt.％Nafion
Figure BPA00001389866100122
的浇铸溶液施加在先前施加的(例如，并且固化的)8wt.％的乙酸纤维素层上。任何数量、以任何顺序形成的涂层或层都适合于形成非工作电极的电活性表面上的层。
在其它方面，其它聚合物类型可被用作非工作电极的电活性表面上的层的基础材料。例如聚氨酯，具有侧离子基的聚合物，以及例如具有控制孔径的聚合物。例如，非工作电极上的层可以包括薄的疏水膜，它是基本上不可溶胀的并限制高分子量种类如生物学组分的扩散。
酶层
本文公开的传感器或传感器组件一般包括含有酶组合物的酶层。
一方面，酶层包括酶和亲水聚合物。亲水聚合物可以选自聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、带有可离子化侧基的聚合物及其共聚物。优选地，酶层包括聚-N-乙烯吡咯烷酮。一方面，酶层包括葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯吡咯烷酮和一定量的足以固定酶和/或聚-N-乙烯吡咯烷酮的交联剂。
最重要地，酶层的亲水聚合物的分子量是这样的，当传感器最初投入使用时，阻止或基本上抑制短效种离开传感器环境，更特别地，阻止或基本上抑制短效种类离开酶的环境。
酶层的亲水聚合物-酶组合物可以进一步包括至少一种蛋白质和/或天然或合成材料。例如，酶层的亲水聚合物-酶组合物可以进一步包括，例如，血清白蛋白、聚烯丙基胺、聚胺和类似物，以及其组合。
一方面，其它蛋白质或天然或合成材料可以从酶层的亲水聚合物-酶组合物中基本排除。例如，亲水聚合物-酶组合物可以基本不含牛血清白蛋白。为满足各种政府规章要求，不含牛血清白蛋白的组合物可以是期望的。因此，一方面，酶层的亲水聚合物-酶组合物基本由葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯吡咯烷酮和交联剂例如二醛如戊二醛构成，以交联或以其他方式固定组合物的组分。
一方面，酶组合物包括葡萄糖氧化酶、牛血清白蛋白和聚-N-乙烯吡咯烷酮。组合物可以进一步包括交联剂，例如，二醛如戊二醛以交联或以其他方式固定组合物的组分。一方面，酶被包封在亲水聚合物内并且可以被交联或者以其他方式固定在其中。
酶层的厚度可以从约0.05微米或更小到约20微米或更大，更优选从约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5微米到约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19.5微米。优选地，酶微区通过喷涂或浸渍涂布进行沉积，但是，可以使用形成酶层的其它方法。可以以预先确定的涂布溶液浓度、插入速度、停留时间、抽出速度，通过浸渍涂布和/或喷涂一个或多个层来形成酶层，以提供期望的厚度。
膜层
传感器或传感器组件可以进一步包括放置在上述连续层上的膜。该膜可用作通量限制膜。尽管下面的描述涉及葡萄糖传感器的通量限制膜，但通量限制膜也可以被改性用于其它分析物和共反应物。一方面，传感器或传感器组件包括放置在本文公开的层上的通量限制膜。
通量限制膜包含半透性材料，其控制氧和葡萄糖流动进入下面的酶层，优选以无速率限制的过量提供氧。因此，相较于那些没有通量限制膜得到的值，葡萄糖测量的线性上限可延伸到更高的值。在一个实施方式中，通量限制膜显示出氧对葡萄糖的渗透比是约50∶1或更小到约400∶1或更大，优选约200∶1。
一方面，构成通量限制膜的材料可以是适用于传感器设备的乙烯基聚合物，因为其具有足够的渗透性以允许有关化合物通过，例如，允许氧分子通过以到达活性酶或电化学电极。可被用于制备通量限制膜的材料实例包括具有乙酸乙烯酯单体单元的乙烯基聚合物。在优选的实施方式中，通量限制膜包括乙酸乙烯酯含量为至少33wt.％的聚乙烯-乙酸乙烯酯(EVA聚合物)。在其它方面，通量限制膜包括与乙酸乙烯酯含量为至少33wt.％的EVA聚合物共混的甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物。EVA聚合物或其共混物可以用例如二环氧甘油醚进行交联。
一方面，通量限制膜排除了缩合聚合物如聚硅氧烷和氨基甲酸酯聚合物和/或其共聚物或共混物。这类排除的缩合聚合物通常含有残余的重金属催化材料，如果沥滤，其可能是有毒的，和/或难于完全除去，因此使其在该传感器中的应用因为安全和/或成本而是不期望的。
可以从以下来源提供EVA聚合物：该来源具有大于33wt.％的乙酸乙烯酯(EVA-33)至多于40wt.％的乙酸乙烯酯(EVA-40)的任何组成。EVA聚合物优选地溶解在溶剂中以在传感器或传感器组件上进行分配。应基于溶剂溶解EVA聚合物、促进对传感器基底和酶电极的粘合以及形成可有效施加(例如，喷雾沉积或浸渍沉积)的溶液的能力来选择溶剂。溶剂如环己酮、对二甲苯和四氢呋喃可以适用于该目的。溶液可以包括约0.5wt％至约10.0wt％的EVA聚合物。此外，溶剂应当具有足够的挥发性以在没有过多的搅动下蒸发，防止下面的酶的问题，但其挥发性也不应过大以致产生喷雾过程的问题。在优选的实施方式中，通量限制膜的乙酸乙烯酯组分至少包括33wt.％的乙酸乙烯酯。在优选的实施方式中，通量限制膜被沉积在酶微区上以产生约0.05微米或更小至约20微米或更大的微区厚度，更优选地为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5微米至约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或19.5微米，仍更优选地为约5、5.5或6微米至约6.5、7、7.5或8微米。可以通过喷涂或浸渍涂布将通量限制膜沉积在酶微区上。一方面，通过浸渍涂布约1wt.％至约10wt.％EVA聚合物和约95wt.％至约99wt.％溶剂的溶液，将通量限制膜沉积在酶微区上。
可以使用或结合其他通量限制膜，如带有亲水和疏水区域的膜，以控制分析物和任选的共分析物向分析物传感器的扩散。例如，合适的膜可以包括疏水聚合物组分如聚氨酯或聚醚氨酯脲(polyetherurethaneurea)。
形成膜的疏水基体的基础的材料可以是本领域已知的任何如下材料，其适合在传感器设备中用作膜并具有足够的渗透性以允许相关化合物通过膜，例如允许氧分子从检测中的样品通过膜，以达到活性酶或电化学电极。例如，可以使用非-聚氨酯型膜如乙烯基聚合物、聚醚、聚酯、聚酰胺、无机聚合物如聚硅氧烷和聚碳硅氧烷(polycarbosiloxane)、天然聚合物如纤维素和蛋白质基材料，以及其混合物或组合。
一方面，通量限制层包括聚环氧乙烷。例如，包括聚环氧乙烷的疏水-亲水共聚物是包括约20％亲水聚环氧乙烷的聚氨酯聚合物。共聚物的聚环氧乙烷部分被热力学地驱动以与共聚物的疏水部分(例如，氨基甲酸酯部分)和疏水聚合物组分分离。用于形成最终共混物的共聚物的20％聚环氧乙烷基软片段部分影响膜的吸水性以及后续的葡萄糖渗透性。
一方面，提供电化学分析物传感器，其包括覆盖电活性表面的至少一部分的膜，电活性表面上沉积有如上公开的层。因此，一方面，传感器包括工作电活性表面、参比电活性表面、接触工作电活性表面的至少一部分的第一层和接触非工作电极的至少一部分的第二层，以及覆盖第一层和第二层的膜。
生物活性剂
在一些可选的实施方式中，生物活性剂可以任选地引入上述传感器系统，以使生物活性扩散出进入邻近于至少一个传感器组件的生物学环境。例如，生物活性剂可以选自抗炎剂、防污剂、抗血小板剂、抗凝剂、抗增殖剂、细胞毒性剂、抗屏障细胞化合物(anti-barrier cellcompound)或其混合物。
适于静脉内插入的柔性基底/柔性电路传感器组件
一方面，电化学分析物传感器组件可以被配置用于静脉内插入受试者的血管系统。为了在适于静脉内插入的设备的受限空间内容纳传感器，传感器组件可以包括柔性基底。优选地，柔性基底是柔性电路。柔性电路可以包括至少一个非工作电极和至少一个工作电极，所述至少一个工作电极具有能够提供在与电化学可检测种类相互作用时可检测电输出的电活性表面。第一层可以被放置与至少一个非工作电极的电活性表面的一部分直接接触，第二层可以被放置与一个或多个工作电极的电活性表面的一部分直接接触。包括亲水聚合物-酶组合物的、能够与分析物进行酶相互作用以提供电化学可检测种类的酶层，可以被放置直接接触并至少部分地覆盖第二层，所述第二层覆盖工作电极。膜可以被这样放置，其覆盖亲水聚合物层、第一层和第二层以及工作电极和非工作电极的电活性表面的至少一部分。柔性电路优选地被配置为电连接至控制单元。柔性电路及其构造的实例可见于共同转让的美国申请号2007/0202672和2007/0200254，通过参考以其整体并入本文。
可适合于上述的传感器组件的医疗设备包括但不限于中央静脉导管(CVC)、肺动脉导管(PAC)、用于通过CVC或PAC或通过外周IV导管插入的探针、外周插入导管(PICC)、斯旺-甘兹导管、静脉动脉血液管理保护(VAMP)系统的导引器或附加装置。任何尺寸/类型的中央静脉导管(CVC)或静脉内设备可以被用于或适用于传感器组件。
对于前述讨论，传感器或传感器组件的执行被公开为放置在导管内，但是，如上所述的其它设备被考虑和引入所公开和描述的方面。传感器组件优选地被施加至导管以与导管管道的OD相连(flush)。例如，这可以通过使管道的OD热变形以提供用于传感器的凹进处来实现。传感器组件可以被结合在适当位置并用粘合剂(即，氨基甲酸酯，2-部分环氧化物，丙烯酸，等)密封，粘合剂可以耐受弯曲/剥离，并粘附至氨基甲酸酯CVC管道以及传感器的材料。可以通过锡焊、电阻焊或导电环氧化物将小直径的电线附连至传感器组件。这些电线可以从传感器的近端通过导管腔体的一个，然后到达导管的远端。在这点上，电线可以被焊接至电连接器。
本文所公开的传感器组件可以以各种方式被添加至导管。例如，可以在导管体内提供开口，传感器或传感器组件可以在开口处安装在腔体内，以使传感器直接接触血液。一方面，传感器或传感器组件可以被定位在导管的所有输液口附近。在该配置中，传感器将被阻止或最小化测量不是分析物血液浓度的其他可检测输注物(infusate)浓度。另一方面，附连方法可以是导管体外部上的缺口并将传感器固定在缺口内部。这可以具有增加的优点：部分地隔离传感器免受任何添加的输注物的温度影响。凹进处的每个末端可以具有打磨的开口(skivedopening)以1)固定传感器的远端和2)允许腔体携带传感器电线至导管近端的连接器。
优选地，导管中传感器组件的位置临近任何输液口(上游)以防止或最小化IV溶液影响分析物的测量。一方面，传感器组件可以在导管的任何输液口的附近约2.0mm或更远。
另一方面，传感器组件可以被配置为可以进行导管的冲洗(即盐水溶液)，以允许从传感器组件清扫出可能干扰其功能的任何物质。
传感器或传感器组件的灭菌
一般而言，传感器或传感器组件以及传感器适合的设备在受试者内使用前被灭菌。可以使用辐射(例如，电子束或伽马辐射)、环氧乙烷或瞬时-UV灭菌(flash-UV sterilization)或本领域知晓的其它方式进行灭菌。
如果有的话，传感器、传感器组件或适合于接收并容纳传感器的设备的一次性部件优选地例如使用电子束或伽马辐射或其它知晓的方法灭菌。完整组合的设备或任何一次性配件可以被包封在密封的不透气容器或袋子内。
现在参考附图，图1是柔性电路形式的电流传感器11，其引入所公开和描述的传感器实施方式。传感器或传感器11可以形成在柔性基底13上(例如，柔性电路，如与聚酰亚胺层压在一起的铜箔)。一个或多个电极15、17和19可以被附连或结合至基底13的表面。传感器11显示具有参比电极19、反电极17和工作电极15。在另一实施方式中，一个或多个其他的工作电极可以被包括在基底13上。电线210可以将能量传输至电极，用于维持氧化或还原反应，并且也可以携带信号电流至指示被测量的参数的检测电路(未显示)。被检测的参数可以是关注的血液化学中存在的或可以来自血液化学的任何分析物。在一个实施方式中，所关注分析物可以是由葡萄糖与葡萄糖氧化酶的反应形成的过氧化氢，因此其浓度与血糖浓度成比例。
图2描述非工作电极(例如参比电极19)附近的基底13的一部分的横截面侧视图。非工作电极可以至少部分地沉积有层23如中间层。
图3显示图2的传感器基底13上的非工作电极部位的横截面侧视图，其进一步包括覆盖层23和电极19的至少一部分的膜25。膜25可以选择性地允许与酶反应的血液组分从血液扩散到工作电极(未显示)上的酶层。在葡萄糖传感器的实施方式中，通量限制膜25通过大量氧并选择性地限制葡萄糖通量。此外，具有粘合性能的膜25可以机械地将层23密封至电极和/或基底，并且也可以将非工作电极19密封或固定至传感器基底13。本文公开了由具有至少33％的乙酸乙烯酯含量的EVA聚合物形成的膜在电极顶部可以用作通量限制物，但在酶/电极边界和在电极/基底边界处还可以用作密封剂(sealant)或包封剂(encapsulant)。包括生物相容性抗凝血物质如肝素的其它生物相容性层(未显示)可以添加在膜25上。
现在参考图4-5，适合于带有传感器或传感器组件的中线导管的传感器方面作为示例性实施方式被讨论，不限于任何特定的静脉内设备。图4显示多腔导管内的传感器组件。导管组件10可以在其最近端包括多个输液口11a、11b、11c、11d以及一个或多个电连接器130。腔15a、15b、15c或15d可以分别连接每个输液口11a、11b、11c或11d至接合处190。类似地，导管170可以将电连接器130连接至接合处190，并且可以在接合处190终止或在腔15a-15d的一个处终止(如所示)。尽管图4显示的特定实施方式是具有四个腔和一个电连接器的多腔导管，但是具有腔和连接器其它组合的其它实施方式也是可能的，包括单腔导管，具有多个电连接器的导管等。在另一实施方式中，腔的一个和电连接器可以保留用于探针或其它传感器安装设备，或者腔的一个可以在其近端敞开并指定用于插入探针或传感器安装设备。
导管组件10的远端在图5中详示。在沿远端的一个或多个中间位置，管21可以限定一个或多个穿过其外壁形成的出口。这些可以包括中间出口25a、25b和25c，以及可以在管21的远尖部形成的末端出口25d。每个出口25a-25d可以分别与腔15a-15d的一个相对应。即，每个腔可以限定从输液口11a-11d的一个向管出口25a-25d的一个延伸的独立通道。传感器组件可以通过定位在一个或多个出口处而呈现给感测环境，以提供与要被分析的介质的接触。
中线导管可以是本领域已知的，且通常用于医院的重症监护病房(ICU)/急诊室，以通过导管的一个或多个腔将药物递送至患者(不同腔体用于不同的药物)。中线导管通常一端连接至输液设备(例如输液泵、IV滴注(drip)或注射器口)，另一端插入患者心脏附近的主动脉或静脉之一中以递送药物。输液设备递送患者需要的药物，例如但不限于盐水、药、维生素、药物、蛋白质、肽、胰岛素、神经递质等。在可选的实施方式中，中线导管可以被用于任何身体空间或脉管，如腹膜内区域、淋巴结、皮下、肺、消化道等，并且可以确定血液以外的体液中的分析物或疗法。中线导管可以是双腔导管。一方面，分析物传感器被构建在中线导管的一个腔内并用于确定使用者的血液和/或体液中的特有物水平。但是，应当认识到，进一步的实施方式可以被用于确定其它试剂、特有物或组合物如激素、胆固醇、药物、浓缩物、病毒量(例如，HIV)等的水平。因此，尽管可以在治疗糖尿病/糖尿病症状中使用的葡萄糖传感器背景下主要描述了各方面，但所公开和描述的方面可以应用至宽范围的患者治疗项目，其中包括并不限于血管系统中关注的血液气体、pH、温度和其它分析物的生理学特征在ICU中被监测。
另一方面，提供静脉内测量受试者内分析物的方法。所述方法包括提供包括本文所述的传感器组件的导管，和将导管引入受试者的血管系统。方法进一步包括测量分析物。
申请人相信，包括工作电活性表面、非工作电活性表面、覆盖工作电活性表面的至少一部分和覆盖非工作电极的至少一部分的层的电化学传感器防止或基本消除了内源的或外源的组分接触电化学传感器的非工作电极表面。
申请人相信，包括工作电活性表面、参比电活性表面、覆盖工作电活性表面的至少一部分和覆盖非工作电极的至少一部分的层和覆盖所述层和电活性表面的至少一部分的通量限制膜的电化学传感器防止或基本消除了内源的或外源的组分接触电化学传感器的非工作电极表面。申请人相信，本文的公开可以外推至体内应用而不需要本领域普通技术人员过度的实验。
因此，已经提供用于测量受试者内的分析物的、包括传感器组件或具有电连接至传感器组件的电子学单元的导管的电化学传感器和方法，所述传感器组件被配置用于适应连续的葡萄糖监测设备，所述导管用于插入受试者的血管系统。
本文引用的所有文献——包括但不限于公开的和未公开的申请、专利和文献参考资料——通过引用以其整体并入本文，并因此构成本说明书的一部分。至于通过引用并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开的矛盾之处，本说明书意图替换和/或优先于任何这样的矛盾材料。
本说明书中使用的表示成分、反应条件等的量的所有数字可以被理解为在所有情况都可以用术语“大约”修饰。因此，除非相反指示，本文阐述的数字参数可以是可以根据要获得的期望性能而改变的近似值。至少，并且并非试图限制应用等同原则到要求本申请的优先权的任何申请中任意权利要求的范围，每个数字参数应当按照有效数位数和常用的四舍五入方法来解释。
以上说明公开了所公开和描述的几个方法和材料。该公开在方法和材料方面可被修改，以及可改变制造方法和设备。对于本领域技术人员来说，通过考虑该公开或本文公开方面的实践，这样的修改是显然的。因此，本公开并非意图被限制为本文公开的具体实施方式，而是其覆盖在所公开和描述的真正范围和精神内的所有修改和替代方案。

Claims (18)

1.电化学分析物传感器，其包括：
至少一个工作电极，其具有电活性表面；
至少一个非工作电极，其具有电活性表面；
第一层，其接触所述至少一个非工作电极的电活性表面的至少一部分，所述第一层减少内源的或外源的组分与所述非工作电极表面的接触；和
第二层，其放置在所述至少一个工作电极的电活性表面的至少一部分上。
2.根据权利要求1所述的电化学传感器，其中至少一个非工作电极是反电极或参比电极。
3.根据权利要求1所述的电化学传感器，其中所述第一层选自纤维素聚合物、聚硅氧烷、聚四氟乙烯、乙烯/四氟乙烯共聚物、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚1，1-偏二氟乙烯(PVDF)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨酯、聚砜、四氟乙烯-全氟-3，6-二
Figure FPA00001389866000011
-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物(Nafion)及其组合。
4.根据前述权利要求任一项所述的电化学传感器，其中所述第一层是纤维素聚合物。
5.根据权利要求3或4任一项所述的电化学传感器，其中所述纤维素聚合物是乙酸丁酸纤维。
6.根据权利要求5所述的电化学传感器，其中所述乙酸丁酸纤维包括；少于约35％的乙酰基和少于约25％的丁酰基；或
约25％至约34％的乙酰基和约15％至约20％的丁酰基；或
约5％的乙酰基和约17％的丁酰基。
7.根据权利要求1-3或5-6任一项所述的电化学传感器，其中所述第二层是接触所述工作电极的电活性表面的亲水聚合物。
8.根据权利要求7所述的电化学传感器，其进一步包括放置在所述亲水聚合物的至少一部分上的分析物-响应性酶层。
9.根据权利要求7或8任一项所述的电化学传感器，其中所述亲水聚合物包括选自以下的材料：聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基咪唑、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇及其共聚物。
10.根据权利要求1-3或5-6任一项所述的电化学传感器，其进一步包括覆盖所述第二层以及任选地覆盖所述第一层的分析物通量限制膜。
11.根据权利要求10所述的电化学传感器，其中所述分析物通量限制膜覆盖所述第二层而不覆盖所述第一层。
12.根据权利要求1-3或5-6任一项所述的电化学分析物传感器，所述传感器进一步的特征是：
至少一个具有电活性表面的工作电极，所述电活性表面具有接触所述至少一个工作电极的电活性表面的至少一部分的亲水聚合物，和放置在所述亲水聚合物上或与所述亲水聚合物结合的酶层，其中所述酶层包括葡萄糖氧化酶和聚-N-乙烯吡咯烷酮；
至少一个具有电活性表面的参比电极或反电极和接触所述至少一个参比电极或反电极的电活性表面的至少一部分的第一层，其中所述第一层选自纤维素聚合物、聚硅氧烷、聚四氟乙烯、乙烯/四氟乙烯共聚物、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚1，1-偏二氟乙烯(PVDF)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨酯、聚砜、四氟乙烯-全氟-3，6-二
Figure FPA00001389866000021
-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物(Nafion)及其组合；和
放置在所述至少一个工作电极上以及任选地所述第一层上的分析物通量限制膜。
13.减少电化学分析物传感器的非工作电极的结垢的方法，所述方法包括：
提供包括至少一个非工作电极的电化学分析物传感器，所述至少一个非工作电极的每一个包括电活性表面；以及
提供与所述至少一个非工作电极的电活性表面的至少一部分接触的层；
其中所述层减少所述至少一个非工作电极的电活性表面的结垢。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一个非工作电极是反电极或参比电极。
15.根据权利要求13-14任一项所述的方法，其中所述第一层选自纤维素聚合物、聚硅氧烷、聚四氟乙烯、乙烯/四氟乙烯共聚物、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚1，1-偏二氟乙烯(PVDF)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨酯、聚砜、四氟乙烯-全氟-3，6-二
Figure FPA00001389866000031
-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物(Nafion)及其组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述纤维素聚合物是乙酸丁酸纤维。
17.根据权利要求13-14或16任一项所述的方法，其中所述电化学传感器进一步包括至少一个工作电极和分析物-响应性酶层，该分析物-响应性酶层放置在所述至少一个工作电极的电活性表面的至少一部分上，其中所述分析物-响应性酶层包括葡萄糖氧化酶和亲水聚合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括提供覆盖所述至少一个工作电极的分析物通量限制膜。
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