CN102238978A - 用于治疗神经系统紊乱的非规律电刺激模式 - Google Patents

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Abstract

用于刺激神经组织的系统和方法产生刺激的时间模式的刺激串，其中电脉冲之间的间隔(脉冲间间隔)随时间变化或改变。与常规的连续相比，高速率脉冲通路有规律(即，恒定)的脉冲间间隔，非规律(即，不恒定)脉冲类型或通路体现了本发明提供一个更低的平均频率的特征。

Description

用于治疗神经系统紊乱的非规律电刺激模式
相关申请
本申请要求享有于2008年10月3日提交的美国临时专利申请号61/102,575的优先权；标题为“为治疗神经紊乱通过深部脑刺激的刺激模式”在此引用作为参考。
技术领域
本发明涉及的系统和方法用于刺激包括人类的动物的神经。
背景技术
深部脑刺激(DBS)已被发现在治疗包括运动障碍的各种脑控制的紊乱上获得了成功。通常，这样的治疗包括通过钻孔锥在病人的颅骨上钻孔来向大脑的目标区域引入放置DBS型，以及通过该引入物向靶向区域应用适当的刺激。
目前，在DBS中，主要观察到在刺激模式或通路上传递的超过100Hz的高刺激频率的有益的(症状缓解)效果，其中电脉冲之间间隔(脉冲间间隔)是随时间恒定的。图2中显示了对于DBS的一个常规刺激通路图。在运动症状上DBS的有益效果仅仅在高频上观察到，低频刺激可能使症状加剧，见Benabid et al.1991，Limousin et al.1995。小于或等于50Hz的丘脑DBS增加患有特发性震颤病人的震颤，见Kuncel et al.2006。类似地，50Hz DBS在接受腹后内侧核丘脑(VPM)模拟的痛苦病人中产生震颤，但当频率增加时，震颤消失，见Constantoyannis 2004。同样地，丘脑下核(STN)的DBS以10Hz就使患有帕金森病(PD)的病人不能运动，而在130Hz的DBS导致运动功能的显著改进，见Timmermann et al.2004，Fogelson et al.2005。类似的，苍白球(GP)的刺激在130Hz或高于130Hz显著地改善了肌张力障碍，而或是5、或是50Hz的刺激则导致显著的恶化，见Kupsch et al.2003。
模型研究也表明，掩蔽病理脉冲活性只与足够高的刺激频率一起发生，见Grill etal.2004，图1。震颤的响应性到在DBS振幅和频率中的变化与把刺激应用到掩蔽神经元脉冲的能力有强烈的相互关系，见Kuncel et al.2007，图2。
虽然与低频刺激相比，有效、常规的高频刺激产生更强烈的副作用，但在电压之间的治疗窗产生预期的临床效果，以及电压产生的不希望的副作用随频率增加而减少。准确的导线放置因此变得重要。此外，高刺激频率增加能量消耗。对更高频率和增加的能耗的需要缩短了有效寿命和/或增加靠电池供电的可植入的脉冲发生器的物理尺寸。对更高频率和增加的能耗的需要要求更大的电池尺寸，以及电池频繁的充电，如果电池是可再充电的。
发明内容
与常规刺激通路相比，本发明提供带有刺激的不同时间模式的刺激模式或通路。本发明也提供，在降低平均刺激频率时用于鉴定和描述刺激模式或通路以导致希望症状减轻的方法。
根据本发明的一个方面，在一个脉冲模式或通路中刺激脉冲之间的间隔不随时间而恒定(速记称为“脉冲间间隔”)，而是随时间变化或改变。这些模式或通路因此速记称为“非规律”。根据本发明的这个方面，与具有规律(即，恒定)的脉冲间间隔的常规连续、高速脉冲串相比，非规律的(即，不恒定)脉冲模式或通路为给定的脉冲模式或通路提供一个更低的平均频率。有一个更低的平均频率，非规律的刺激模式或通路通过降低副作用的强度使刺激功效的增加成为可能；通过增加在被期望的临床效果的发作和副作用(而且因此把敏感性降低到导线电极的位置)之间的动态范围；并且通过减少功耗，因此提供一个更长的有用的电池寿命和/或一台更小的可植入的脉冲发生器，从而允许电池缩减尺寸和/或，为可再充电的电池，在再充电之间有更长的间隔。
非规律的刺激模式或通路可容易地应用于深部脑刺激，以治疗多种神经系统紊乱，例如帕金森病、运动障碍、癫痫，以及诸如强迫症和抑郁症那样的精神疾病。非规律的刺激模式或通路也能容易地应用于其他种类的神经系统的电刺激，包括但不限于，皮质刺激、脊髓刺激和外周神经刺激(包括感觉和运动)，以提供如上所述的伴随而来的好处，并且治疗疾病，例如但不限于帕金森病、特发性震颤、运动障碍、张力障碍、癫痫，疼痛、精神疾病(例如强迫症、抑郁症和Tourette症)。
根据本发明的另一个方面，系统和方法使在模拟和测量神经元活动中，以及在动物和人中的运动症状中，确定DBS的时间模式的效果成为可能。这些方法使刺激通路的时间特征的定性测定成为可能。
在此描述的系统和方法利用了一个遗传算法，连接一个STN的DBS的计算模型，开发刺激的非规律模式，这样在更低的刺激频率产生了功效(就像通过一个低的误差函数E测量的那样)，F，误差函数，E，是来自模型的一个定量测量标准，该模型评估如何忠实丘脑传递的通过皮层的输入产生的运动指令。E和患有PD的人的症状之间存在一个非常高的相关性，因此在减轻症状方面对于刺激通路的功效来说，E是一位有效的预言者(见Dorval et al.，2007)。
先前的工作(见Feng et al.2007)寻求设计刺激通路以使总电流的注入量减到最小。在此所揭露的系统和方法包括一个目标函数，其使治疗的利益最大化(通过使误差函数最小化)，以及提高刺激效率(通过降低刺激频率)，使用STN的模型再现了症状削减的频率调谐，这已经通过临床文件证明。与此相反，Feng et al.的模型显示了带有规律的低频刺激的错误的症状削减。发明人已经鉴定了刺激的新的、非规律的时间模式。而Feng et al.鉴定有规律的、低频(～10Hz)通路时，先前的临床工作已显示其是无效的。
附图说明
图1是一个用于刺激中枢神经系统组织的系统的解剖图，其包括在脑组织中植入一条和脉冲发生器连接的导线，该脉冲发生器被编程以提供非规律的(即，不恒定)脉冲模式或通路，其中在电脉冲之间的间隔(脉冲间间隔)随时间改变或变化。
图2是一个显示一个常规的有规律的高频刺激串的示意图，其中在电脉冲之间的间隔(脉冲间间隔)是恒定的。
图3是一个显示了重复的非规律脉冲模式或通路的典型实例的示意图，其中脉冲间间隔随时间推移呈线性循环倾斜。
图4和图5是显示了重复非规律脉冲模式或通路的其他代表性实例的示意图，所述脉冲模式或通路其中包括单个脉冲串，单脉冲(单线)和植入的多脉冲群(多线)的联合，在单线和多线之间带有非规律脉冲间间隔，以及在多脉冲多线内的非规律脉冲间间隔。
具体实施方式
优选实施例的描述
图1是一个用于刺激中枢神经系统组织的系统10。该系统包括一条放置在与中枢神经系统组织接触的预期位置的导线12。在所示的实施例中，将所述导线12植入到大脑的一定区域，例如丘脑、底丘脑、或苍白球，这是为了深部脑刺激的目的。然而，应当理解，所述导线12可能被植入到脊髓中、脊髓上或接近脊髓；或在外周神经内、外周神经上、或接近外周神经(感觉或运动)，这是为了使所选择的刺激以达到治疗目的。
导线12的远端带有一个或多个电极14，以把电脉冲应用到目标组织区域。该电脉冲由一台连接到导线12的脉冲发生器16所提供。
在所示的实施例中，脉冲发生器16植入到一个远离导线12的合适位置，例如，在肩部。但是，应当理解，脉冲发生器16可能被放置在身体的其他部分或身体表面。
当植入时，脉冲发生器的情况能作为基准电压源或返回电极。或者，导线12能包括基准电压源或返回电极(包括双极的排列)，或单独的基准电压源或返回电极可被植入到身体的其他地方或在该身体的其他地方附着(包括单极的排列)。
脉冲发生器16包括一个单板的、可编程的微处理机18，其带有嵌入的代码。该代码表示预定程序的规则或算法，借助该规则或算法，产生了一种预期的电刺激波形模式或通路，且其被分配到导线12上的电极14。根据这些已编程的规则，脉冲发生器16引导指定的刺激波形模式或通路经由导线12到达电极14，其用来选择性的刺激目标组织区域。该代码是由临床医生预编程序的以实现预期的特定生理反应。
在所示的实施例中，一个单板电池20向微处理器18供电。目前，电池20必须每1到9年就更换，这取决于治疗紊乱所需要的刺激参数。当电池寿命结束时，更换电池要求另一个微创外壳手术来获得植入的脉冲发生器。正如将要描述的那样，在它的几个好处之间，系统10使电池寿命的增加成为可能。
脉冲发生器所产生的刺激波形模式或通路不同于常规的脉冲模式或通路，因为该波形包括重复非规律的(即，不恒定)脉冲模式或通路，其中在电脉冲之间的间隔(脉冲间间隔或IPI)随时间改变或变化。这些重复的非规律的脉冲模式或通路的例子如图3到图5所示。与具有规律的(即，恒定)脉冲间间隔的常规脉冲通路(如图2中所示)相比，非规律的(即，不恒定)脉冲模式或通路为一种给定的脉冲模式或通路提供了一个更低的平均频率，其中适合于给定的脉冲串(表示为赫兹或Hz)的该平均频率被定义为脉冲间间隔的总和，该脉冲间间隔对应于通过给定的脉冲串中的脉冲数(n)在很短时间内(∑IPI)被分开的脉冲串，或在(∑IPI)/n时间内被分开的脉冲串。一个更低的平均频率使副作用的强度的减少成为可能，以及在预期的临床效果和副作用之间发生动态范围的增加成为可能，因此增加了临床疗效以及将敏感性降低到电极的位置。由非规律脉冲模式或通路产生的更低的平均频率也导致功耗的减少，因此延长了电池寿命以及减少了电池尺寸。
重复的非规律的(即，不恒定)脉冲模式或通路能接受多种不同的形式。例如，像稍后将被更详细描述的那样，在非规律时间模式中脉冲间间隔可随时间线性循环倾斜(增长的更大和/或更小或随时间每一个的结合)；或周期性地被嵌入在包括多脉冲(称为多线)的串或群的非规律的时间模式中，其中n是2或更多。例如，当n＝2，该多线可以称为一个双线；当n＝3时，该多线可以称为三线；当n＝4时，该多线可以称为四线等等。重复的非规律的脉冲模式或通路能包含通过改变非规律脉冲间间隔，以及散布于这些单线中的多线，隔开的单脉冲(称为单线)的组合，不仅在相邻多线之间，而且在多线中嵌入的n个脉冲之间，多线本身是通过改变非规律脉冲间间隔隔开的。如果需要，这种脉冲模式或通路的非规律性可以伴有在波形和/或振幅中伴随的变化，和/或在每个脉冲模式或通路中或在连续脉冲模式或通路中的持续时间。
包括了在给定的通路中的单线或嵌入的多线的每个脉冲包括波形，该波形可以是单相的、双相的或多相的。每个波形拥有给定的振幅(表示为，例如，以安培计)，以举例的方式，该振幅为10μa(E-6)～10ma(E-3)。一个波形中设定阶段的振幅可以相同或在阶段中不同。每个波形也拥有一个持续时间(表示为，例如，在几秒钟内)，以举例的方式，该持续时间为10μs(E-6)～2ms(E-3)。在给定的波形中该阶段的持续时间同样能相同或不同。在此强调的是表示的全部数值被仅以举例的方式给出。根据临床目的，它们可能变化、增加或减少。
当在深部脑刺激中使用时，据信，重复刺激模式或通路与非规律脉冲间间隔一起使用能使混乱的神经元放电的输出有规律，因此为了防止爆发活动的产生和传播，带有一个比常规恒定频率通路要求更低的平均刺激频率，即，带有一个比大约100Hz更低的平均频率。
图3显示了一个重复的非规律的脉冲模式或通路的代表性的例子，其中脉冲间间隔是随时间线性循环倾斜的。如图3所示，这种脉冲模式或通路包括通过逐渐增加的脉冲间间隔隔开的单个脉冲(单线)，该脉冲间间隔提供随时间减少的频率，例如，有140Hz的最初瞬时频率，随双重脉冲间间隔而减少，到40Hz的最后的瞬时频率。脉冲间间隔能在基于临床缺陷的选择的特定范围内变化，例如，不是超过25ms，或不超过100ms，或不超过200ms，这考虑到爆发反应和随后的丘脑保真度的混乱。在一个临床的适当时期非规律的脉冲串自我重复。如图3所示，第一脉冲串包括从最小到最大的逐渐增加的脉冲间间隔，随后立即通过另一个基本上相同的第二脉冲串，该脉冲串包括从最小到最大的逐渐增加的脉冲间间隔，随后立即通过另一个基本上相同的第三脉冲串，等等。因此，在连续的脉冲串之间，从最大的脉冲间间隔(在一个串的末端)到最小的脉冲间间隔(在下一个连续的串的开始)有一种瞬时的变化。图3所显示的通路有85Hz的平均频率，并且非常无规律，其带有一个大约0.5的变异系数(CV)。正如下面的例子演示的那样(批处理3)，如图3显示的脉冲串的增加的效率(由于更低的平均频率)，也能提供更大的功效，这是与一种恒定的100Hz脉冲串相比较的。
图3所显示的通路在丘脑神经元中利用爆发生成的动力学。通路的早期高频阶段掩蔽了丘脑下核(STN)神经元中的固有活性，且脉冲间间隔增加了减少的平均频率。通过改变最初频率、最终频率和通路内变化的比率，提供了一系列的通路，其目的是防止带有比恒定频率通路所需的更低的平均刺激频率的丘脑爆破。
图4和5显示了重复的非规律脉冲模式或通路的其他典型实例。在图4和5中的脉冲串包括，一个单脉冲串，一个单脉冲串(单线)和嵌入的多脉冲群(多线)的组合，带有在单线和多线之间的非规律脉冲间间隔，以及在多线内部的非规律脉冲间间隔在内。对于临床上适合的时期该非规律脉冲串自我重复。
非规律脉冲串可被描述为包括通过最小单线脉冲间间隔和一个或多个多线隔开的一个或多个单线，一个或多个多线包括，对于每个n-let，通过一个脉冲间间隔(称为“多线脉冲间间隔”)隔开的两个或多个脉冲，所述脉冲间间隔小于最小单线脉冲间间隔。多线脉冲间间隔本身能在通路内变化，如在连续的多线或连续的多线和单线之间的间隔一样。包括单线和多线的非规律脉冲串在一个临床适当的时期自我重复。
图4中，每个脉冲串接连包括4个单线(在非规律脉冲间间隔之间)；随后接连有4个双线(在非规律的双线脉冲间间隔之间以及在每个多线内的非规律脉冲间间隔)；随后有1个单线，3个双线，和1个单线(在非规律脉冲间间隔之间以及在每个多线内的非规律脉冲间间隔)。该脉冲串的时间模式在一个临床适当的时期接连重复其自身。在图4中显示的非规律时间脉冲图形，其有67.82Hz的平均频率，而没有功效的损失，正如在以下例子中被证明的那样，批处理17。
图5中，每个脉冲串接连包括4个单线(在非规律脉冲间间隔之间)；随后接连有3个双线(在非规律的双线脉冲间间隔之间以及在每个多线内的非规律脉冲间间隔)。该脉冲串的时间模式在一个临床适当的时期接连重复其自身。在图5中显示的非规律时间脉冲图形，其有87.62Hz的平均频率，而没有功效的损失，正如在以下例子中被证明的那样，批处理18。
以下实例说明代表性的方法，其用于发展和鉴定如图3～5所示的候选的非规律刺激通路，和规律脉冲间间隔通路相比，该通路在一个更低的平均频率取得可比较或更好的功效(即，更高效率)。
实施例
丘脑DBS的计算模式(McIntyre et al.2004，Birdno，2009)和丘脑下DBS(Rubin andTerman，2004)能被用于基于遗传算法的最优化(Davis，1991)(GA)，以设计带有比常规、高速刺激更低的平均刺激频率的非规律刺激模式或通路，以便产生预期的症状减轻。McIntyre et al.2004，Birdno，2009；Rubin and Terman，2004；and Davis，1991在此合并列为参考。
在GA执行时，刺激通路(图形)是生物体的染色体，并且在染色体里的每个基因都是在通路里的两个连续脉冲之间的IPI。该执行能开始，例如，通过21个脉冲连串(20个基因)产生大约400ms的通路长度(以50Hz的平均频率)，并且刺激所必须的6个通路通过15个相同的脉冲串的连续串联而建造。这个过程能以一个原始群体开始，例如，50个生物体，由从统一的分配中所挑出的随机IPI组成。在GA的每个步骤(代)，使用TC或基础神经中枢网络模型(在上面已鉴定)来评价每个脉冲串的适应性，并且计算一个成本函数，C。从每一代中，选择最好的10个刺激通路(最低的C)，以便被推进给下一代。它们也将被结合(匹配)和随机变化(突变)引入到40个后代中，在每代产生50个串。这个过程保证了最好的刺激通路(特性)保持到下一代，在避免局部最小量时(即，杂交和突变保护遗传学的多样性)。见Grefenstette 1986。GA继续完成连续世代，直到成本函数的中值和最小值达到一个稳定水平，这将产生候选通路。
我们的目标是找到非恒量脉冲间间隔深部脑刺激通路模式以提供有利的结果，正如低频和低误差率所定义。创造一个期望的误差函数，以分配给刺激的每个时间模式的输出一个特定的误差分数(E)，其基于丘脑细胞的电压输出如何对应于输入刺激的时间。使用这个误差分数，我们创造了一个期望的成本函数(C)以使频率和误差分数最小化，根据典型方程式C＝W*E+K*f，其中C是成本，E是误差分数，f是刺激的时间模式的平均频率，W是误差函数的合适的加权因子，以及K是频率的合适的加权因子。加权因子W和K允许在效力(E)和效率(f)之间定量区别以产生非恒量脉冲间间隔脑深部刺激通路的模式，来提供带有更低平均频率的有利结果，对比于常规恒定频率脉冲串。
用这个成本函数，可以评估刺激的几个候选时间模式的电压输出和计算成本。然后低成本的刺激时间模式用来建立相似特征的新的时间模式以试图实现更低的成本。以这种方法，刺激的新时间模式可以为一系列世代“培育”，以及记录每批刺激的最优时间模式。
遗传算法的几个批处理产生有用的结果，因为与相应恒定频率DBS波形相比，它们实现更低的成本。一些批处理可被运转以试图发现特别是刺激的低频时间模式，通过改变成本函数加权频率使其更重，反之亦然(即，通过改变W和/或K)。这些批处理也能产生更低的成本结果，与恒定频率的波形相比。
举例来说，我们运行了共计14个批处理的遗传算法，并且用各种各样的成本函数进行评价，以及修改了最初参数。
在试验性运行之前，我们通过模型运转刺激的恒定频率模式建立了基线，并且分析了相关误差分数(实施例图1)。正如从实施例图1中可以看到的那样，健康状况产生一个0.1的低的误差分数，虽然无DBS的帕金森状态产生0.5的更高的误差分数。从这些结果中，其量为100～200Hz的刺激的恒定高频率模式产生了近乎完美的结果。然后，刺激的新的非恒定时间模式将被认为是有利的，如果它们表现出的误差分数非常接近0.1的低于100～200Hz的平均频率。
Figure BPA00001382621900071
实施例图1
我们通过只最小化误差分数(E)运行了批处理的第一组。因此，相关成本函数简单记为C＝E。根据平均频率和误差分数(实施例表1)总结了这个结果。相关的脉冲间间隔(IPI’s)可以在实施例表2中看到。批处理3输出一个误差分数0.054。另一有趣的特征是批处理3中的IPI’s逐渐增加直到大约40msec，然后重复自身。这提供了支持，即斜面通路是有利的。图3中显示的轨迹通常包含批处理3的时间特征。
剩下的批处理产生的误差分数高于0.1，并且没有150Hz的恒定频率情况表现的好。
实施例表1：仅误差分数，C＝E
  #   平均频率   误差分数  IPI长度
  3   127.5   0.054  5
  4   95.62   0.162  39
  5   113.6   0.139  13
  6   94.64   0.132  26
  7   101.6   0.142  31
Figure BPA00001382621900081
实施例图2
因为很多批处理已经产生超过0.1的误差分数(健康状况)，以及只有少于150HzDBS的病例的误差分数的小窗口可能会有用，我们建立了一个新的成本函数以使刺激的时间模式的可替代特征减到最小；即，频率。这个新的成本函数加权了误差分数和频率，产生方程式C＝1000*E+F，其中C是成本，E是误差分数，以及F是波形的平均频率，单位为Hz，W＝1000，和K＝1。
为了建立新的基准成本，根据新的成本函数(实施例表3)，我们再次评价了刺激的恒定频率模式。如图所示，健康状况报告了90.65的成本和无DBS的帕金森病例产生的505.50。有新的成本函数的刺激的最好恒定频率的模式是有231.11的成本的100Hz病例。这个新的成本函数考虑到更广泛的解决方案，因为刺激的时间模式将被认为是有用的，如果它有少于231.11但大概高于90.65的成本。
实施例图3
新的成本函数的结果可以在实施例表2中看到，以及在实施例图4中直观的看到IPI’s。我们在批处理15和18中观察到最好的结果，它们有最低的成本。批处理18是有趣的，因为它也显示出一个像斜坡状模式的增加的脉冲间间隔。它显示出稳定下降的IPI，随后有一次突然的升高，以及迅速的降低，升高，再降低——几乎好像由3个更小的斜面组成。如图5显示的轨迹通常包含批处理18的时间特征。批处理15也表现的非常好，但它的定性特征更难被认出。
实施例表2：成本函数，C＝1000*E+F
  #   平均频率  IPI长度   误差分数   成本
  9   94.74  34   0.124   218.8
  13   132.9  12   0.087   219.4
  15   98.00  17   0.098   196.0
  18   81.28  10   0.116   197.3
  19   84.70  20   0.116   201.2
Figure BPA00001382621900101
实施例图4
低频的优势是强调一个新的成本函数，其中加权频率更重，C＝1000*E+2*F。因为DBS的频率没有影响到健康状况或无DBS的PD，这些基准成本分别在90.65和505.50保持相同。100Hz再次是刺激的最好恒定频率的时间模式，其带有331.11的成本。刺激的以下时间模式，然后，被认为是有用的，如果他们有低频，并且成本少于331.11，大于90.65。
被修正的成本函数的结果可以在实施例表3中看到，以及在实施例图5中直观的看到IPI’s。在所得到的批处理中，因为其67.82Hz的非常低的平均频率，我们证明了批处理17是最有趣的。即使有这样的一个低频，它成功的证明了比带有大约10的成本的100Hz状态更好。批处理17的波形是有趣的，因为它由在第一个100msec下降的IPI的斜面模式组成，随后有在大IPI和小IPI之间的连续变化。迅速在大和小IPI’s之间改变的定性特征可能证明是有利的。如图4显示的轨迹通常包含批处理17的时间特征。
实施例表3：修正的成本函数，成本＝1000*E+2*F
  #   平均频率  IPI长度   误差分数   成本
  16   84.92  47   0.239   323.8
  17   67.82  20   0.253   321.1
  20   79.25  10   0.236   315.4
  21   77.15  20   0.269   346.6
Figure BPA00001382621900111
实施例图5
在这个实施例中刺激的最有趣的时间模式是来自批处理15、17和18。批处理15用带有像0.098一样低的误差分数的98Hz的平均频率产生刺激的时间模式。因此，它优于通过管理来降低误差的100Hz恒定频率案例，甚至进一步在大致相同的频率时。但是，批处理15的质量方面有用的特征不易被认出。批处理17也是吸引人的，因为它的67.82的非常低的频率。这个低频在0.253时以增加的误差为成本而获得，但是可能仍然是有用的，如果重点是放在保持低频DBS上。批处理17的定性特征表明最初有一个斜面，随后有一个在低和高的IPI’s之间的连续转换。最后，批处理18表现适中，其有一个87.62的相当低的频率和0.116的低的误差分数，只是稍微高于0.1的健康状况。批处理18的波形的优势的定性特征，其也显示一种斜面本性，因为IPI最初稳定地降低，然后迅速升高、降低、然后升高。批处理17在高和低的IPI之间的迅速变化可以被视为陡峭斜面的集合。
批处理17(图4)和批处理18(图5)的比较证明了在刺激的非规律时间模式中功效(E)和效率(f)之间如何平衡才可通过有目的的调整以满足临床目标。所讨论的系统和方法允许我们通过加权功效(E)或频率(f)更重(即，通过改变W和/或K)来改变成本函数，当和恒定频率波形相比时，其仍然产生有更低成本效果的刺激的时间模式。把批处理17与批处理18比较，我们能看到，批处理17(0.253)的误差分数(E)(即，时间模式的功效)比批处理18(0.116)的误差分数(E)(即，时间模式的功效)更大。但是，我们也能看到，批处理17(67.82Hz)的效率(即，平均频率)比批处理18(81.28Hz)的效率(即，平均频率)更低。通过功效和效率的不同而言，批处理17和批处理18均有比恒定频率时间模式更好的成本。
因此刺激的非规律时间模式产生和揭露的以上内容使得以更低的平均频率完成至少相同或相等(以及期望更好的)临床功效成为可能，与常规的恒定频率的时间模式相比。非规律的时间刺激模式的更低的平均频率使得在效率方面的增加成为可能并且扩大振幅的治疗窗，其可被应用以实现预期效果，在遭遇副作用之前。
DBS是治疗运动紊乱的确定疗效好的治疗方法，但是缺乏对作用机制的理解已经限制该治疗的充分发展和最优化。先前的研究已经集中于基本神经中枢和丘脑中的神经元触发率上的DBS-引起的增加或减少。不过，最近的数据表明在神经元触发模式中的变化可能和在触发率中的变化至少一样重要。
上述系统和方法使得确定关于模拟和测量神经元活动的DBS的时间模式的效果，以及在动物和人中的运动症状成为可能。该方法使得保护功效的低频刺激通路的时间特征的定性和定量测量成为可能。
在此描述的系统和方法对DBS的时间模式的效果提供了强有力的见解，而且因此阐明了其作用机理。利用这个理解，可以开发刺激的新的时间模式，利用基于模型的最优化和检验的目标和期望，以增加DBS功效和通过减少DBS副作用增加DBS效率。
本发明提供非规律刺激模式或通路，其能创造从症状的加剧到症状的减轻的一系列运动效应。在此描述的非规律的刺激模式或通路，以及他们根据在此描述的方法的测试，将促进最佳手术目标的选择和新的疾病的治疗。在此描述的非规律刺激模式或通路使得通过降低副作用和延长电池寿命来改良DBS的效果成为可能。
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本发明的多方面特征陈列在下列权利要求中。

Claims (35)

1.对于目标神经组织的刺激的时间模式，其包括重复连续的非规律脉冲串，每个脉冲串包括通过逐渐增加的脉冲间间隔隔开的许多单线脉冲，该脉冲串以这样的方式接连重复：在连续的脉冲串之间，从在一个脉冲串结尾的最大脉冲间间隔到在下一个连续的脉冲串开始的最小脉冲间间隔有瞬时的变化。
2.根据权利要求1的刺激的时间模式，其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
3.用于刺激目标神经组织区域的方法，其包括：
应用包括通过逐渐增加的脉冲间间隔隔开的许多单线脉冲的非规律脉冲串，和
该脉冲串以这样的方式接连重复：在连续的脉冲串之间，从在一个脉冲串结尾的最大脉冲间间隔到在下一个连续的脉冲串开始的最小脉冲间间隔有瞬时的变化。
4.根据权利要求3的方法，其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
5.根据权利要求3的方法，其中该脉冲串的应用以少于100Hz的平均频率实现深部脑刺激。
6.对于目标神经组织的刺激的时间模式，其包括连续重复的非规律脉冲串，每个脉冲串包括多个单脉冲(单线)，和植入的多脉冲群(多线)，在单线和多线之间有非规律脉冲间间隔，在多线其本身内部也有非规律脉冲间间隔，连续重复该脉冲串。
7.根据权利要求6的刺激的时间模式，其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
8.对于目标神经组织的刺激的时间模式，其包括连续重复的非规律脉冲串，每个脉冲串包括通过最小脉冲间间隔隔开的一个或多个单线，以及一个或多个多线，对每个多线而言，其包括通过小于最小单线脉冲间间隔的多线脉冲间间隔隔开的两个或多个脉冲，连续重复该脉冲串。
9.根据权利要求8的刺激的时间模式，其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
10.根据权利要求8的刺激的时间模式，其中多线的脉冲间间隔在脉冲串内变化。
11.根据权利要求8的刺激的时间模式，其中，在脉冲串内，间隔在连续的多线之间或连续的多线与单线之间变化。
12.对于目标神经组织区域的刺激的方法，其包括：
应用包括多个单脉冲(单线)和植入的多脉冲群(多线)的非规律脉冲串，在单线和多线之间带有非规律脉冲间间隔，在多线其本身内部也带有非规律脉冲间间隔，和
连续重复该脉冲串。
13.根据权利要求12的方法，其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
14.根据权利要求12的方法，其中脉冲串的应用以少于100Hz的平均频率实现深部脑刺激。
15.对于目标神经组织区域的刺激的方法，其包括：
应用非规律脉冲串，该脉冲串包括通过最小单线脉冲间间隔隔开的一个或多个单线以及一个或多个多线，对每个n-let而言，其包括通过小于最小单线脉冲间间隔的多线脉冲间间隔隔开的两个或多个脉冲，和
连续重复该脉冲串。
16.根据权利要求15的方法，还包括改变在脉冲串内的多线脉冲间间隔。
17.根据权利要求15的方法，还包括改变在脉冲串内连续的多线之间的间隔。
18.根据权利要求15的方法，还包括改变在连续的多线和单线之间的间隔。
19.根据权利要求15的方法，其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
20.根据权利要求15的方法，其中应用脉冲串以少于100Hz的平均频率实现深部脑刺激。
21.对于神经组织的刺激的系统，其包括：
在目标组织刺激区域中对于植入依大小排列和构造的导线，和
连接该导线的脉冲发生器，该脉冲发生器可操作的通过该导线向目标组织应用刺激的时间模式，该导线包括正如权利要求1，5或7里所述的脉冲串。
22.根据权利要求21的系统：其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
23.一种方法，其包括：
(i)定量评估刺激的给定的时间模式，该时间模式有平均频率(f)误差分数(E)，其说明丘脑细胞的电压输出如何对应于输入的时间，
(ii)对于基于E和f的时间模式应用成本函数(C)，该成本函数加权E和f以最小化在临床有利成本(C)方面的E和f，
(iii)应用成本函数评价刺激的候选时间模式的成本，其基于已选择的计算模型，
(iv)基于已选择的计算模型，选择带有临床有利成本的刺激的时间模式，
(v)对被选择的时间模式进行遗传算法，以创造从被选择的时间模式中培育的时间模式的新世代，和
(vi)从时间模式的新世代中选择脉冲串。
24.根据权利要求23的方法，应用脉冲串到动物中以实现神经刺激。
25.根据权利要求23的方法，应用该脉冲串以少于100Hz的平均频率在动物中实现深部脑刺激。
26.应用于目标神经组织的刺激的时间模式，其包括根据在权利要求23定义的方法所选择的脉冲串。
27.根据权利要求26的时间模式，其中所选择的脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
28.一种方法，其包括：
(i)提供对于刺激的给定的时间模式的误差函数(E)，其定量丘脑细胞的电压输出如何对应于输入时间，
(ii)提供成本函数(C)，其表示成C＝W*E+K*f
其中
C是成本，
E是误差分数，
f是时间模式波形的平均频率，
W是对于误差函数分配的合适的加权因子，和
K是对于频率分配的合适的加权因子，
该加权因子W和K被应用于在给定成本上将效力(E)和效率(f)减到最小数量，
(iii)应用成本函数评价刺激的候选时间模式的成本，使用已选择的计算模型，
(iv)基于该计算模型选择带有低成本的刺激的时间模式，
(v)使用遗传算法以创造从被选择的时间模式中培育的新的时间模式，
(vi)重复(iii)，(iv)和(v)以对于世代的确定数目培育一批刺激的新时间模式，和
(vii)就低成本(C)，功效(以E为基础)和效率(以f为基础)而言，从这批刺激的最好时间模式中选出。
29.应用于目标神经组织的刺激的时间模式，其包括根据在权利要求28定义的方法所选择的脉冲串。
30.应用于目标神经组织的刺激的时间模式，其包括连续重复的非规律脉冲串，该脉冲串从根据权利要求23或28所定义的方法中选出，每个脉冲串包括通过逐渐增多的脉冲间间隔隔开的多个单线脉冲，该脉冲串以这样的方式接连重复：在连续的脉冲串之间，从在一个脉冲串结尾的最大脉冲间间隔到在下一个连续的脉冲串开始的最小脉冲间间隔有瞬时的变化。
31.应用于目标神经组织的刺激的时间模式，其包括连续重复的非规律脉冲串，该脉冲串从根据权利要求23或28所定义的方法中选择，每个脉冲串包括多个单脉冲(单线)，和植入的多脉冲群(多线)，在单线和多线之间有非规律脉冲间间隔，在多线其本身内部也有非规律脉冲间间隔，连续重复该脉冲串。
32.应用于目标神经组织的刺激的时间模式，其包括连续重复的非规律脉冲串，该脉冲串从根据权利要求23或28所定义的方法中选择，该脉冲串包括通过最小单线脉冲间间隔隔开的一个或多个单线以及一个或多个多线，对每个多线而言，其包括通过小于最小单线脉冲间间隔的多线脉冲间间隔隔开的两个或多个脉冲，连续重复该脉冲串。
33.根据权利要求30的刺激的时间模式，其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
34.根据权利要求31的刺激的时间模式，其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
35.根据权利要求32的刺激的时间模式，其中每个脉冲串包括少于100Hz的平均频率。
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