CN102202700B - 聚合材料 - Google Patents

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Abstract

提供了一种装置，其包括具有一个或多个表面的主体结构，其中至少一个表面包含pH敏感层，该pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。也描述了形成装置的方法，以及预防或减轻感染的方法。

Description

聚合材料
发明领域
本发明主要涉及医学装置领域。更具体地，本发明涉及包含pH敏感的可降解层的医学装置，制造包含pH敏感层的医学装置的方法和使用包含pH敏感的可降解层的医学装置的方法。
背景
现在在医院和疗养所内的健康护理管理中使用插入到患者身体中的医学装置是常规的。尽管使用插入的医学装置(如例如导管和支架)有相关的大量益处，非常担忧存在许多潜在危险的并发症，其可能导致患者在医院中停留的时间增加，更重要地是增加与使用这些装置相关的患者死亡数。这些并发症出现的原因主要是患者身体对医学装置插入的反应方式以及其被视为异物。因此，患者常常被与医学装置插入相关的感染所困扰，这被视为否则将是十分有效和有益的医学治疗的最重要缺点之一。存在改善常被称作装置相关感染的迫切需要。
典型地装置相关感染从细菌粘附开始，随着生物膜的形成而进展。典型地定植(colonise)于导管的细菌和病原体产生尿素酶，其降解尿中的尿素从而形成二氧化碳和氨。在与此类降解相关的增加的pH下，尿中的矿物质沉淀导致结壳(encrustation)。导管结壳可导致导管的阻塞，导致导管必须除去并替换的频率增加。结壳还导致除去导管的疼痛的增加。导管周围的组织感染的可能也大的多。对于需要长期插管的患者这特别成问题。严重的后果包括败血症、肾盂肾炎和休克。
另外，生物质内相关病原体可通过表达强力的尿素酶同工酶损害医学装置的寿命，所述尿素酶同工酶通过将尿素转变成氨和二氧化碳使尿碱化。
以前解决这一问题的方式包括向装置中加入抗生素以抵抗感染。插入后，治疗剂可通过扩散释放并最终局部定位于装置附近的生物流体从而防止细菌粘附。此外，已经尝试改性装置表面以便降低其对感染的易感性。
尽管尝试减轻困扰使用泌尿系装置的并发症，仍然存在许多问题。因此，尽管抗生素疗法和新型表面涂层可提供暂时的解决方案，但对与泌尿系插管和输尿管支架相关问题仅有的真正明确的方案是去除装置。
涂有润滑剂的医学装置(如导管)是已知的。包含交联水凝胶(包括羧酸官能团)的润滑剂是已知的。
US 6306422公开了涂有交联聚合物水凝胶的装置，特别是尿管。在pH触发值时，聚合物经吸水膨胀。这种吸水增加了水凝胶的孔隙大小，增强了活性物质以持续释放方式的释放。US 6306422的聚合物水凝胶自始至终保持为水不溶性的，并保持涂布于装置上。活性物质典型地是一种或多种抗生素和尿素酶抑制剂。这些活性物质的释放可分别控制细菌表面生长并控制结壳的形成。然而，尿素酶抑制剂的释放并不去除任何在导管上已经形成的结壳。另外，从US 6306422中公开的装置中释放的活性成物质不能穿透细菌形成的生物膜以便去除已有的细菌定植。
发明概述
本发明人已经开发出一种装置表面，其通过使用智能的体内反应并优选地用抗生素浸渍而固有地抵抗感染。特别地，该装置表面包含作为目前使用材料的替代品的脱落生物材料(shedding biomaterial)，其可响应于pH变化而脱落。
根据本发明第一方面，提供一种装置，其包含具有一个或多个表面的主体结构，所述表面包含至少一个pH敏感的可降解层，其中所述至少一个pH敏感的可降解层包含pH敏感的聚合物，其中所述pH敏感的可降解层能够在规定的pH下受控制地降解。在特定实施方案中，所述装置可包含多个可降解层。
根据本发明，提供了一种装置，其包含具有一个或多个表面的主体结构，其中至少一个所述表面包含pH敏感层，该pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
适当地，在实施方案中，所述装置可以是任何装置，其中该装置周围的流体(例如体液)的pH从规定的值增加或降低，例如其中响应于感染，pH可以从生理pH增加或降低。
在pH触发值时，线型聚合物离子化，这导致该聚合物的水溶解度增加。然后离子化的线型聚合物溶解到装置周围的含水环境中，并且显露该装置的新表面。新表面不具有任何定植于其上的细菌，并且不结壳。因此与现有技术的装置相比，本发明的装置可保持植入以延长的时间段。感染和结壳的风险也下降，因为一旦有细菌定植达到任何显著程度，本发明装置的表面脱落并暴露新表面。
本发明的装置可典型地是尿管或泌尿系支架。典型地定植于此类装置的细菌释放尿素酶。与尿素酶接触时尿降解成氨和二氧化碳，大量增加导管周围区域的pH。这种pH增加导致矿物质从尿中沉淀，导致导管结壳。通过产生氨导致的pH增加触发本发明的线型聚合物离子化，该聚合物的水溶解度相应增加。该线型聚合物溶解到周围含水环境中，在装置外表面上存在的任何结壳随着该线型聚合物被去除。暴露装置的新表面。该新表面没有细菌和结壳。
备选地，本发明的装置可以是牙套(dental braces)或假牙的形式。一旦细菌定植于此类装置，周围pH降低到生理pH以下。因为口腔细菌产生酸，细菌定植的程度越大，所产生的酸量越大，降低了周围的pH。
本发明的线型聚合物能够由提供稳定层变化为提供当周围环境的pH从生理pH偏离时经历受控制的侵蚀或溶解的层，其中该生理pH典型地是6.2。适当地，此类侵蚀或溶解在朝向pH 5.5至pH 7范围的端点变化时发生。在实施方案中，pH敏感的聚合物在偏离生理pH的指示感染的pH(例如pH 7.0)下能够受控制地降解或侵蚀。
pH触发值取决于本发明的装置周围的目的环境。当该装置意图植入至中性或碱性环境如膀胱中时，pH触发值典型地高于6.5；适当地高于7；更适当地大约7.2。当该装置意图植入酸性环境如胃中时，pH触发值典型地低于6.0；适当地低于5.5。
当本发明的装置周围区域的pH从pH触发值偏离并向生理pH移动时，pH敏感层的溶解度可相应降低，并向第一水溶解度偏移。因此，该pH敏感层的溶解或侵蚀率可降低。根据一个实施方案，pH敏感层仅在该装置被细菌定植时溶解或侵蚀。pH敏感层的溶解或侵蚀的开始和终止取决于该装置的定植。
适当地，在实施方案中，此类pH敏感层可在生理pH下(例如pH 6.2)提供功能赋形剂的第一释放率，并且在非生理pH下(例如pH7.0)提供第二速率。通常第一速率低于第二速率。在实施方案中，pH敏感层的脱落在生理pH下是最小的，并且在偏离生理pH的pH下增加，功能赋形剂的洗脱可与pH敏感层的侵蚀或溶解相关。这可能是有利的，因为感染可使pH偏离生理值，因此功能赋形剂的释放可与感染相关联。
适当地，在优选实施方案中，线型聚合物是生物相容的。“生物相容的”材料是因为无毒或无害而与活组织或活体系统相容的材料。在特定实施方案中，该装置可包含形成生物稳定层的材料。“非生物可吸收的”或“生物稳定的”材料是指这样的材料(如聚合物或共聚物)，其在基本上不被生物吸收的条件下保持在体内。此类层可包含于本发明的装置中以便提供对该装置的结构支撑。
适当地，在实施方案中，线型聚合物根据pH变化经历结构变化，特别地，随着pH变化线型聚合物可离子化，导致该线型聚合物具有增加的水溶解度。
用于本发明的装置的聚合物一般是线性而非交联的。本发明的线型聚合物在pH触发值时离子化，导致该线型聚合物的水溶解度大大增加。相反，在pH触发值时交联聚合物的离子化导致该聚合物吸水并膨胀。交联聚合物的水溶解度不经离子化而改变，并且即使在离子化后该交联聚合物保留在装置上，如US 6306422中所公开的那些。此类交联聚合物通常是水凝胶的形式。本发明的装置的线型聚合物通常是可挤出的(extrudable)。
典型地，在离子化前pH敏感层吸收低于30wt％的水；通常低于20wt％，适当地低于10wt％。相反，与装置结合使用的现有技术的交联水凝胶(如US 6306422中公开的那些)在离子化前吸收至多达它们重量的数千倍的水。水凝胶的溶解度不受影响，并且这些水凝胶保持它们的形状并不溶解到周围含水环境中。尽管本发明的装置中使用的聚合物在离子化前可随着吸水而膨胀，这在离子化之前进行，导致水溶解度的增加并溶解到周围含水环境中。
当线型聚合物的结构变化意意欲在至少6.5的pH下被触发时，该线型聚合物典型地包含SO键和/或一个或多个羧酸根基团(carboxylic group)和硫酸根基团(sulphate group)。典型地该线型聚合物可以是pH敏感的纤维素聚合物，例如纤维素酯或纤维素醚。在一个实施方案中，该线型聚合物可以是甲基丙烯酸酯聚合物(methacrylate polymer)或包含甲基丙烯酸酯(methacrylate)的聚合物。根据一个实施方案，该聚合物具有下述结构：
在本发明的实施方案中，线型聚合物可选自甲基丙烯酸酯聚合物和纤维素聚合物。在实施方案中，线型聚合物可选自包括例如EudragitL100，S100，HPMC-AS，HTMAC-P的组，并且可以使用这些聚合物的组合。可适当地用于形成pH敏感层的聚合物可从例如Shin-Etsu、例如Shin-EtsuAQOAT，Degussa等获得。
在实施方案中，线型聚合物可以是Eudragit聚合物。Eudragit聚合物可作为单一体系或两种不同类型的共混物提供。在实施方案中，可使用EudragitL100，S100和这些聚合物的组合。
在实施方案中，可使用EudragitL100来提供能够在高于6的pH值下侵蚀的层。
在实施方案中，可使用EudragitS100来提供在超过7.0的pH值下侵蚀的层。
应当理解，可使用L100和S100两者的组合来制造装置的pH敏感层，从而产生在正常泌尿系统条件下缓慢侵蚀但在更高pH值下迅速脱落的体系。可使用不同pH敏感聚合物的层(例如EudragitL100，S100和这些聚合物的组合的层)来形成装置，使得装置中的不同层在不同pH水平下侵蚀。
当线型聚合物的结构变化意欲在低于6.0的pH下触发时，线型聚合物典型地包含伯胺、仲胺和叔胺，典型地NH2基；适当地该聚合物包含氨基丙烯酸二乙基酯(diethylaminoacrylate)，丙烯酸二甲基氨基乙酯(dimethylaminoethylacrylate)和/或其它丙烯酸酯单体。典型地该聚合物是甲基丙烯酸二甲基氨基酯和其它丙烯酸酯单体的共聚物。适当地该聚合物是以商标EudragitE100出售的聚合物。
如上所述，本发明的装置的线型聚合物的水溶解度在pH触发值时从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
典型地在该聚合物的pKa的pH下，50％或更多的该聚合物离子化。
根据本发明的一个方面，该线型聚合物的第二水溶解度比该线型聚合物的第一水溶解度多至少200％，通常多至少400％，典型地多至少600％。
有利地，经溶解或侵蚀，线型聚合物的聚合物链保持完整，包含与在溶解或侵蚀前相同的单体单元。
本发明的装置可以是任何装置，其中pH的变化与该装置被细菌定植相关。在本发明的实施方案中，该装置是医学装置，例如体内或体外装置，包括导管、临时或永久植入物、支架、移植物、修复装置和可植入装置。
典型地该装置是导管，适当地是尿管、尿道支架、鼻胃管、CAPD管、胆管支架(bilary stent)、牙套或假牙。
有利地，本发明的装置是尿管或尿道支架。
pH敏感层可包含随着该pH敏感层的溶解或侵蚀一起释放的功能赋形剂。该功能赋形剂可适当地是缓冲液组，如柠檬酸，酒石酸，琥珀酸和富马酸，抗微生物化合物，左氧氟沙星和萘啶酸，抗生素化合物，氯己定，聚维酮碘，玉洁纯(tridosan)，尿素酶抑制剂，EDTA和增塑剂，例如柠檬酸三乙酯，和柠檬酸三丁酯或用来有助于制造或性能的其他标准赋形剂。
典型地在植入装置后该功能赋形剂以持续释放的方式释放。根据一个实施方案，该功能赋形剂的释放率在pH敏感层的侵蚀或溶解时可急剧增加。
该功能赋形剂可直接吸收到线型聚合物中，或可放置在装置内，或否则通过使用一种或多种接头分子或其它连接方式(包括共价、离子、范德瓦尔斯键(van der Waals bonds))与该装置相连。pH敏感层和/或表面可配置成发生功能赋形剂的可控释放，如功能赋形剂随时间缓慢洗脱。“可控释放”意思是在给定环境中改变来自于医学装置涂层中的治疗剂或功能赋形剂的释放速率。例如这可通过使用延时释放涂层来完成。在本发明的装置的实施方案中，提供这样的层，其适合从层的不同部分以两种或更多种不同速率、或根据该装置周围的pH以两种不同速率同时释放(一种或多种)治疗剂。
在实施方案中，装置包括这样的层，其可包含pH敏感聚合物层，其负载有功能赋形剂，特别是药物例如抗生素。备选地，在实施方案中，包含pH敏感层的医学装置或医学装置的涂层以pH相关的可控方式降解，并且药物可结合到线型聚合物。通过在医学装置的材料或涂布该医学装置的材料中加入药物，在包含pH敏感聚合物的层降解时该药物以逐渐的方式分配。
适当地，在实施方案中，pH敏感层的溶解触发抗生素的释放。
在实施方案中，本发明的装置可包含使细菌与该装置的粘附最小或使装置上病原体生长最小的药物，例如抗生素。本发明的装置的一个优势在于与常规药物治疗途径(如经口吞服片剂)相比其在感染部位允许高得多的药物浓度。
抗生素的释放可控制装置表面上的细菌生长。然而，一旦细菌已经在装置上形成定植，通常形成生物膜。抗生素化合物通常不能穿透此类生物膜，因此在去除此类细菌生物膜中不是非常有效。释放尿素酶抑制剂起到控制结壳生长的作用，但不去除已经形成的结壳。本发明的装置的表面在pH触发值时开始溶解或侵蚀，并且细菌定植和结壳与表面一起除去。显示出没有任何细菌定植和结壳的新表面。
事实上，本发明的装置一旦被细菌感染可进行自我清洁，即如果药物洗脱不能抑制细菌粘附并随后导致通过尿素酶对尿的作用引起尿pH增加，则该装置的层能够识别微生物生物膜的形成并启动可控侵蚀(受加入的有机酸如柠檬酸的调节)并因此去除任何粘附的团块。因此清洁了装置的表面并且加入到膜中的功能试剂(EDTA和柠檬酸)将释放到装置/流体界面。这将通过柠檬酸和非常重要的螯合剂Ca2+和Mg2+金属离子的作用调节尿pH。这种过程将更新装置表面，将pH恢复至正常值并且“扫荡”与装置表面上晶体沉积物形成相关的金属离子。
这使得装置以及最终该患者在装置将要使用的期间保持无感染。
经过释放功能赋形剂，装置的细菌定植可被降低，装置周围区域的pH可从pH触发值偏离并向生理pH偏移。pH敏感层的水溶解度可相应地向第一水溶解度降低。
在pH触发值时线型聚合物吸水导致离子化。可通过控制水的吸收速度(典型地通过控制pH敏感聚合物层的密度)来改造离子化速率。pH敏感层中降低的线型聚合物密度导致降低的离子化速率。
离子化速率取决于pH敏感层的组成，以及装置周围区域的pH。
根据一个实施方案，pH敏感层包含第二或第三亲水聚合物。适当的亲水聚合物包括聚环氧乙烷，聚丙烯酸和/或纤维素衍生物(特别是线性纤维素衍生物)如羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。向pH敏感层添加一种或多种亲水聚合物提供物理相互作用如范德瓦尔斯(Vander Waals)相互作用。
备选地，pH敏感层可包含疏水聚合物，特别是低分子量疏水聚合物。适当的疏水聚合物包括聚乳酸，聚乙醇酸，聚丙交酯-乙交酯共聚物(polylactide-co-glycolide)和聚己内酯。通常疏水聚合物基本上同质地分散在pH敏感层中。
pH敏感层的溶解或侵蚀速率取决于其组成。可向pH敏感层加入缓冲液组来降低溶解或侵蚀速率。适当的缓冲液组包括柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸和相关化合物。当细菌定植程度低时，释放的离子数目低。这些离子中的一些将被缓冲液组占用导致较低的降解率，并增加本发明的装置的寿命。随着增加的细菌定植释放的离子数目将增加，导致pH敏感层的侵蚀或溶解，无论是否加入缓冲液组。
根据一方面，本发明的装置可包含多于一个pH敏感层；典型地多于三个pH敏感层；更适当地五个pH敏感层。
每个pH敏感层可具有相同的pH触发值或不同的pH触发值。
每个pH敏感层可具有不同的第二水溶解度。备选地每个pH敏感层可具有相同的水溶解度。
每个pH敏感层可具有相同的离子化速率和相同的溶解或侵蚀速率。备选地，不同pH敏感层可具有相同的或不同的离子化速率和/或溶解或侵蚀速率。
根据一个实施方案，临近的pH敏感层可具有相同的pH触发值，但具有不同的第二水溶解度。
备选地，临近的pH敏感层可具有不同的pH触发值，但具有相同的第二水溶解度。
典型地，临近的pH层具有不同的离子化速率，或不同的溶解或侵蚀速率。
根据一个实施方案，不同pH敏感层包含不同功能赋形剂，所述功能赋形剂在pH敏感层溶解或侵蚀时将被释放。
根据一个实施方案，装置可包含润滑层以增加其插入和去除的容易性。典型地润滑层可包含一种或多种交联的聚合物。
通常装置包含内表面和外表面，所述内表面限定腔。
典型地装置的外表面包含润滑层。通常装置的内表面包含pH敏感层。
通常装置包含至少一个结构层，其在体内基本上不可降解或侵蚀，并且为装置提供结构稳定性无论周围环境pH为多少。
典型地结构层的水溶解度在pH 2至10之间保持基本恒定。通常无论周围环境的pH为多少，结构层的水溶解度保持基本恒定。
在特定实施方案中，装置可包含两层体系，其中pH敏感层，例如Eudragit层设置在两层体系的内部。在此类体系中，流体例如体液如尿可通过装置的内腔流动(图2a)。
在备选实施方案中，装置可包含三层体系，其中两个pH敏感层(例如Eudragit层)形成装置的内层和外层。在此类三层体系中，流体例如体液如尿可通过内腔和在装置的外表面上方流动(图2b)。
在又一个备选实施方案中，可提供包含多个pH敏感层的装置。在特定实施方案中，第一pH敏感层可临近第二pH敏感层设置从而一旦第一层侵蚀，暴露第二层。在实施方案中，pH敏感层能够在不同pH值下侵蚀。
适当地，装置的内层和外层可以被熔体挤出。
适当地，在实施方案中，可降解层可经得起装置从患者体内插入或去除。在实施方案中，当需要时，包含适当聚合物的结构层可以与装置内的可降解层组合设置。
根据本发明的另一个方面，提供用于涂布于装置的涂层，该装置包含具有一个或多个表面的主体结构，并且该涂层适合涂布于该装置的至少一个表面，从而当该装置的表面设置有至少一个涂层，在该装置上设置pH敏感层时，所述pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时该线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
在特定实施方案中，该装置可包含涂层，该涂层包含多个pH敏感层。
术语“涂层”用于本文时除非另有说明，通常是指附着于装置的材料。涂层可包括覆盖医学装置的任何部分的材料，并且可以配置为一个或多个涂层。涂层可具有基本恒定或可变的厚度和组成。涂层可附着于装置表面的任何部分，例如医学装置包括腔面(luminal surface)，近腔面(abluminalsurface)或其任何部分或其组合。
通常pH敏感层的意思是在规定的pH下可被溶解或侵蚀的层，例如其中在较高pH水平下聚合物可离子化使得聚合物的水溶解度增加。适当地，在充分溶解或侵蚀后，可去除完整的层从而暴露装置中的新层。通常经过pH敏感层的溶解或侵蚀，聚合物链保持相同单体单元完整。
在实施方案中，pH敏感层包含功能赋形剂如柠檬酸或其它小有机分子并且此类功能赋形剂将在pH敏感层的溶解或侵蚀时释放，通常以可控释放的方式释放。
根据本发明的另一方面，提供形成装置的方法，包括提供结构层并向其涂布至少一个pH敏感层的步骤，所述pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
典型地，所述结构层具有内表面和外表面，所述内表面限定腔。通常所述pH敏感层涂布于所述结构层的内表面。该方法可包括涂布多于一个pH敏感层的步骤。
通常该装置是医学装置，适合用于插入或植入人体或动物体。
在本发明第二方面的特定实施方案中，该方法包括多层挤压(multi-layer extrusion)。
适当地上文描述的装置根据本发明的方法形成。
根据本发明的另一方面提供预防或减轻与植入或插入到人体或动物体内的装置相关的感染的方法，包括向人体或动物体植入或插入装置的步骤，所述装置包含pH敏感层，该pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时该线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
通常该方法导致去除任何已经形成的感染。
通常该方法包括预防或减轻装置形成结壳的步骤。典型地该方法还包括去除任何已经形成的结壳的步骤。
典型地装置植入或插入人体或动物体而无相关感染的时间是至少1天，通常至少3天，适当地至少7天以上。
根据一个实施方案，植入或插入的时间与不包含至少一个pH敏感层的等同装置相比较可增加至少100％。通常插入或植入的时间可增加至少150％；典型地至少200％。
根据一个实施方案，植入的装置如上所述。
典型地本发明的方法预防或减轻与导管，特别是尿管，支架，特别是尿道支架或胆管支架，可植入或可插入管，特别是鼻胃管或CAPD管，牙套或假牙的与插入或植入相关的感染。
根据本发明的另一方面，提供预防或减轻与植入或插入到人体或动物体内的装置相关的感染的方法，包括向所述装置涂布至少一个pH敏感层的步骤，所述pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
典型地该装置包含如上所述的pH敏感层。
根据本发明的另一个方面，提供用于治疗的装置，所述装置包含至少一个pH敏感层，该pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
典型地该装置如上所述。
通常该治疗预防或减轻与在人体或动物体中插入或植入该装置相关的感染。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗的装置，所述装置包含pH敏感层，该pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
通常该装置如上所述。
根据本发明的另一方面，提供装置用于预防或减轻感染的用途，所述装置包含至少一个pH敏感层，该pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
通常该装置如上所述。
根据本发明的另一方面，提供装置在制备用于预防或减轻感染的药物中的用途，所述装置包含至少一个pH敏感层，该pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
通常该装置如上所述。
根据本发明另一方面，提供pH敏感的聚合物，其中所述聚合物在pH范围pH 5至pH 7.8，更优选地在pH范围pH 6至pH 7.2或备选地在pH范围5至6，优选地在5.5至6显示可变的药物洗脱谱(drug elution profile)。该pH敏感聚合物通常是线型的。
可变的药物洗脱谱的意思是药物在给定pH范围的第一端点以第一速率从聚合物中洗脱，并且在给定pH范围的第二相对端点以第二不同速率洗脱。当pH敏感的聚合物经历降解时，例如在给定pH下(例如偏离生理pH的pH)变得更可溶时，可发生药物释放。降解越多(例如在偏离生理pH的更极端的pH值下)，药物释放越多。
根据本发明的另一方面，提供pH敏感的聚合物，其中所述聚合物在pH范围pH 5至pH 7.8，更优选地在pH范围pH 6至pH 7.2或备选地在pH范围5至6，优选为5.5至6中具有结构完整性变化。该pH敏感的聚合物通常是线型的。
结构完整性变化的意思是该聚合物能够在该pH范围的大约一个端点形成聚合物的片或层，但在该pH范围的相反端点被降解并且不能形成聚合物的片或层。
根据本发明的另一方面，提供了用本文公开的任意一种或多种医学装置治疗患者的方法，其包括例如治疗性地治疗患者的方法，包括使该患者与医学装置接触，该医学装置包括具有一个或多个表面的主体结构，该表面包含至少一个pH敏感层，其中该pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。公开了向患者身体施用药物化合物的方法，其包括例如提供本发明的药物洗脱装置。
在本发明的另一个相关实施方案中，公开了向患者施用组合物的方法，其包括提供组合物洗脱装置，并将该组合物洗脱装置引入患者体内，其中该组合物洗脱装置包括具有一个或多个表面的主体结构，该表面包含至少一个pH敏感层，其中该pH敏感层包含线型聚合物，其中在pH触发值时所述线型聚合物的水溶解度从第一水溶解度增加到第二水溶解度。
在说明书全文中，除非上下文另有要求，术语“包含”或“包括”或变体如“含有”或“具有”，“涵盖”或“包涵”应理解为隐含包括所述整数(整体)或整数(整体)的组，但不排除任何其它整数(整体)或整数(整体)的组。
本发明的每个方面的优选特征和实施方案加以必要修改用于每个其它方面，除非上下文另有要求。
现在将参照附图仅通过举例的方式描述本发明的实施方案，其中：
图1图示本发明的导管的细菌定植步骤，其中通过*图示的定植细菌在插入(1)后开始定植，使得所述表面被定植(2)，并且形成微生物生物膜(3)，通过尿素-分解细菌增加了尿pH(4)，以及在升高的pH下发生的Eudragit的侵蚀导致生物膜和不溶性沉积物的去除(5)；
图2图示了两层体系(a)和三层体系(b)的药物洗脱/自清洁层(i)和赋予装置以结构完整性的功能层(ii)；
图3图示了负载有5％，10％和20％的喹诺酮抗生素萘啶酸的在pH 7下溶解的聚合物的螺杆(screw)上的扭矩(torque)；
图4图示了制剂的机械性质可使用DMTA：或动态机械热分析(Dynamic Mechanical Thermal Analysis)在拉伸模式(tension mode)下进行检查；
图5图示在pH 6和pH 7下10％萘啶酸从具有pH敏感层的装置的的释放谱，采用pH 6代表健康未感染的尿；和
图6图示在pH 6和pH 7下10％萘啶酸从具有pH敏感层的装置的的释放谱。
图7图示了在pH 6.2和pH 7.8下抗微生物剂左氧氟沙星从装置的释放谱，所述装置具有含有5％左氧氟沙星的EudragitL100的pH敏感层；
图8图示了在pH 6.2和pH 7.8下抗微生物剂左氧氟沙星从装置的释放谱，所述装置具有含有10％左氧氟沙星的EudragitL100的pH敏感层；
图9图示了抗微生物剂左氧氟沙星从三个装置的释放谱，所述装置分别具有含有5％，10％和20％左氧氟沙星的EudragitL100的pH敏感层；
图10图示了抗微生物剂左氧氟沙星从三个装置的释放谱，所述装置分别具有含有5％，10％和20％左氧氟沙星的Eudragit4155F的pH敏感层；
图11图示了在pH 6.2和pH 7.8下抗微生物剂左氧氟沙星从装置的释放谱，所述装置具有包含5％左氧氟沙星的Eudragit4155F的pH敏感层；
图12图示了在于pH 6.2和pH 7.8下抗微生物剂左氧氟沙星从装置的释放谱，所述装置具有包含10％左氧氟沙星的Eudragit4155F的pH敏感层；
图13图示了在pH 6.2和pH 7.8下抗微生物剂左氧氟沙星从装置的释放谱，所述装置具有包含20％左氧氟沙星的Eudragit4155F的pH敏感层；
图14图示了在pH 6.2下2小时，pH 7.8下2小时和pH 6.2下2小时，抗微生物剂左氧氟沙星从第一装置和第二装置的释放谱，所述第一装置具有Eudragit4155F的pH敏感层，所述第二装置具有EudragitL100的pH敏感层。
图15图示了在pH 7.8下2小时，pH 6.2下2小时和pH 7.8下2小时抗微生物剂左氧氟沙星从第一装置和第二装置的释放谱，所述第一装置具有Eudragit4155F的pH敏感层，所述第二装置具有EudragitL100的pH敏感层；
图16图示了对于第一装置和第二装置在pH 6.2下随时间变化的平均百分比质量，所述第一装置具有包含10％CA的Eudragit4155F的pH敏感层，所述第二装置具有包含10％CA和10％萘啶酸的Eudragit4155F的pH敏感层；
图17图示了对于第一装置、第二装置和第三装置在pH 6.2下随时间变化的平均百分比质量，所述第一装置具有EudragitL100的pH敏感层，所述第二装置具有包含10％萘啶酸的EudragitL100的pH敏感层，所述第三装置具有包含10％左氧氟沙星的EudragitL100的pH敏感层；
图18图示了对于第一装置、第二装置和第三装置在pH 6.2下随时间变化的平均百分比质量，所述第一装置具有EudragitL100的pH敏感层，所述第二装置具有包含10％萘啶酸的EudragitL100的pH敏感层，所述第三装置具有包含10％左氧氟沙星的EudragitL100的pH敏感层；
图19图示了对于第一装置、第二装置和第三装置在pH 6.2下随时间变化的平均百分比质量，所述第一装置具有Eudragit4155F的pH敏感层，所述第二装置具有包含10％萘啶酸的Eudragit4155F的pH敏感层，所述第三装置具有包含10％左氧氟沙星的Eudragit4155F的pH敏感层；
图20图示了与在人工尿中4小时浸泡之后的具有Eudragit4155F的pH敏感层的第二装置相比较，在人工尿中4小时浸泡之后PMIR与由PVC形成的第一装置的细菌粘附的增加。
详细描述
聚合物与合适的增塑剂混合以使其能够用双螺杆挤压机加工。然后不同抗菌剂的不同药物填充物与聚合物/增塑剂制剂混合。在加工前，制剂存储在干燥器中24小时。然后制剂与不同浓度的抗菌剂一起挤压。样品悬浮在适于体内条件的释放介质中。然后样品使用0.45μm注射器式滤器过滤并使用UV光谱法分析以确定它们的药物释放性质。
预期负载有单一药物的Eudragit薄膜将使用双螺杆挤压系统进行制造，该系统拥有在沿挤压机机筒的四个不同端口进料抗微生物剂、EDTA和柠檬酸的能力。这与螺杆的模块化设计的结合将能够产生具有极其均匀的密度和同质性的产品而不降解功能赋形剂。
一旦制造，随后对该薄膜进行表征并进行用于与PVC共挤压的最适薄膜层的选择。在当前技术水平的多层片材挤出设备上进行PVC和最适pH响应层的多层挤压。尽管典型的泌尿系装置倾向于是管形，将多层片材挤压以允许进行测试。
共挤压之前，使用连接到双螺杆捏合机的空气冷却的模面制粒机(air-cooled die face pelletiser)制备负载药物的Eudragit球粒(pellets)。这些球粒将用于研究增塑剂类型、增塑剂含量和包含其它功能赋形剂(EDTA、柠檬酸、氯己定及其盐、萘啶酸)对Eudragit聚合物的流变学性质的影响；其必须小心地控制以优化共挤压工艺的操作温度和薄膜的最终性质。
一旦使用从mDSC和热流变学实验获得的知识确定了最优的加工条件，将制造其中具有不同层厚度的多层薄膜的系统。
实施例1
如图3所示，可测量螺杆上的扭矩，其提供了挤压机内材料的粘度和流动性的良好指示，并给出了不同添加剂和功能剂将如何同时影响制备材料的容易性的近似值。这也与材料的最终机械性质有一些关系。该图显示具有5，10和20％负载量的喹诺酮抗生素萘啶酸的在pH 7下溶解的聚合物。增加的萘啶酸含量对扭矩的影响很小。然而，其他药剂中的一种，即左氧氟沙星显示观察到的扭矩增加，表明其使得加工更加困难。
当增加水平的萘啶酸添加到pH 6溶解的聚合物中时，螺杆上观察到的扭矩有降低，表明对于这种聚合物，药物有助于加工。
实施例2
制剂的机械性质可使用DMTA：或动态机械热分析(DynamicMechanical Thermal Analysis)在拉伸模式(tension mode)下进行检查。这涉及沿温度梯度加热产品同时在设定点周围不断波动(oscillating)。从该数据可知，其能够确定玻璃化温度，低于该温度时材料以玻璃态存在，高于该温度其以更柔性的橡胶态存在。这提供了对该聚合物的松弛性质的理解，其对终产品的柔性有意义。
图4图示了反映加工过程中观察到的那些的值，萘啶酸导致pH 6聚合物的玻璃化温度的降低。如前所述，在加工过程中增加了扭矩的药剂也增加了玻璃化温度。
使用挤压制剂的条并使用DMTA在拉伸模式下检查它们并补偿(complimenting)扭矩值，观察到左氧氟沙星增加了观察到的玻璃化温度，可能具有反增塑(antiplastiicization)效应。
实施例3
测试本发明特定制剂的实施方案以确定在pH 6.2下的药物洗脱特性，该制剂可用于形成本发明装置的特定层。使用该制剂，可提供这样的层，当装置在适当的位置时该层以低水平恒定地洗脱药物，但是作为破损安全装置，当检测到感染时(即当pH升高时)，具有转变为更快速响应的能力。典型地，pH 6.2是健康、未感染的尿的pH，而pH 7.8是感染的尿的pH。如图5所示，使用溶解仪器用pH 6.2的PBS溶液(代表健康尿)和pH 7.8的PBS溶液(代表感染的尿)进行10％萘啶酸的药物释放研究。
在此测试中使用的制剂包括第一制剂，其包含EudragitS100和10％PEG 8000，和第二制剂，其包含EudragitL100和20丙三醇和20％PEG8000。
实施例4
在pH 7.8介质(代表感染的尿)中测试本发明特定制剂的实施方案(该制剂可用于形成本发明装置的特定层)。用于该测试的制剂包括第一制剂，其包含EudragitS100和10％PEG 8000，和第二制剂，其包含EudragitL100和20丙三醇和20％PEG 8000。
与实施例3中讨论的pH 6溶解的聚合物制剂相比较，pH 7溶解的聚合物在更长的时间段内释放其药物。
pH 6溶解的聚合物显示与pH 7聚合物很大不同的释放谱，允许对感染的存在快速响应，而pH 7溶解的聚合物在低pH值下产生保护屏障。
尽管参照具体实施例已经具体显示和描述了本发明，本领域技术人员应当理解其中可进行多种形式和细节的变化而不背离本发明的范围。
实施例5
形成了这样的装置，第一装置包括含有EudragitL100的pH敏感层，第二装置包括含有Eudragit4155F的pH敏感层。这些装置允许在生理pH(大约6.2)下控制释放抗微生物剂左氧氟沙星和萘啶酸，以及在升高的pH水平(通常与泌尿系感染相关)(大约7.8)下这些活性剂的释放速率增加。
除了提供抗微生物剂的突释，该多层薄膜将还提供将不被细菌粘附的新的/清洁表面。
图7和8证明抗微生物剂从装置的释放可通过改变释放介质的pH和另外通过改变抗微生物剂的负载量来改变。
由4155F和左氧氟沙星组成的聚合物基质在pH 6.2下比L100具有更加可控的抗微生物剂的释放。这是由于该聚合物直至pH超过7才变得可溶这一事实。这非常有趣，因为其将允许在“正常”条件下连续洗脱抗微生物剂。这将阻止细菌粘附，然而如果产生了尿素酶(由奇异变形杆菌(P.mirabilis)产生)并且随后尿素分解为氨，则增加的pH升高将导致表面侵蚀和药物释放速率的增加。这图示在图7至12中。
实施例6
产生了实施例5的装置。该装置周围的pH条件维持在pH 6.2下2小时，然后调节到pH 7.8下2小时，之后调回pH 6.2下2小时。图13和14图示了本发明的装置响应于pH条件的变化的终止、起始释放谱。
实施例7
产生了实施例5的装置。
这些研究在pH 6.2和pH 7.8进行，用于评估作为时间的函数的pH敏感层的侵蚀(使用质量变化作为指示)，也用于确定包含抗微生物剂对这种过程的影响。在pH 6.2明显的是包含EudragitL100的装置维持了质量。在研究过程中由于水的摄取存在微小的质量增加。在pH值超过6时开始侵蚀的EudragitL100在24小时后显示几乎完全丧失。
包含EudragitL100的pH敏感层的降解在7.8下极其迅速，这在预料之中。包含Eudragit4155F的pH敏感层在pH 7.8维持质量，但由于水的摄取另外增加了质量。
在pH 6.2和7.8下pH敏感层的侵蚀在图15和16中图示。
实施例8
第一装置由PVC形成并且不包含pH敏感层。第二装置由PVC形成，其包含Eudragit4155F的pH敏感层。两个装置浸泡于人工尿中4小时。然后测试两个装置的细菌粘附。第一装置的细菌粘附比第二装置的细菌粘附大得多。与第一装置的细菌粘附为至少8倍大。这在图20中图示。

Claims (21)

1.一种能够植入或插入至人或动物体内的装置，其包括具有一个或多个表面的主体结构，其中至少一个所述表面包含至少一个pH敏感层，所述pH敏感层包含线型聚合物，其中所述线型聚合物的水溶解度从在生理pH时的第一水溶解度增加至在不同于所述生理pH的pH触发值时的第二水溶解度，并且其中所述线型聚合物在所述pH触发值时在含水环境中经历溶解或侵蚀，其特征在于所述pH敏感层加入缓冲液组来降低溶解或侵蚀速率。
2.权利要求1所述的装置，其中所述装置包括多于一个pH敏感层。
3.权利要求2所述的装置，其中每个pH敏感层具有相同的pH触发值。
4.权利要求2所述的装置，其中每个pH敏感层具有不同的pH触发值。
5.权利要求2所述的装置，其中每个pH敏感层在所述pH触发值时具有相同的水溶解度。
6.权利要求2所述的装置，其中每个pH敏感层在所述pH触发值时具有不同的水溶解度。
7.权利要求2所述的装置，其中临近的pH敏感层具有不同的离子化速率，或不同的溶解或侵蚀速率。
8.权利要求2所述的装置，其中不同pH敏感层包含不同功能赋形剂，所述功能赋形剂在所述pH敏感层溶解或侵蚀时将被释放。
9.权利要求8所述的装置，其中所述功能赋形剂被直接吸收到线型聚合物中，或放置在所述装置内，或否则通过使用一种或多种接头分子或其它连接方式与该装置相连，所述其它连接方式包括共价键、离子键和范德瓦尔斯键。
10.权利要求8所述的装置，其中所述功能赋形剂选自抗微生物化合物、抗生素化合物、尿素酶抑制剂、EDTA和增塑剂。
11.权利要求1所述的装置，其中所述的缓冲液选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸和富马酸。
12.权利要求10所述的装置，其中所述的抗微生物化合物或抗生素化合物选自左氧氟沙星、萘啶酸、氯己定、聚维酮碘和玉洁纯。
13.权利要求1-12中任一项所述的装置，其中所述线型聚合物选自甲基丙烯酸酯聚合物或纤维素聚合物。
14.权利要求13所述的装置，其中所述纤维素聚合物选自纤维素酯或纤维素醚。
15.权利要求1-12中任一项所述的装置，其中所述pH触发值为7或高于7，或者为5.5或低于5.5。
16.权利要求1-12中任一项所述的装置，其中所述装置包含三层，其中两个pH敏感层形成所述装置的内层和外层。
17.权利要求2-12中任一项所述的装置，其中所述装置包含多于三个pH敏感层。
18.权利要求1-12中任一项所述的装置，其是导管、支架、可植入或可插入管、牙套或假牙的形式。
19.权利要求18所述的装置，其是尿管、泌尿系支架、胆管支架、鼻胃管、CAPD管的形式。
20.前述权利要求1-19中任一项所述的装置用于从所述装置的表面去除细菌定植或结壳的用途。
21.前述权利要求1至19中任一项所述的装置在制备用于预防或减轻感染的药物中的用途。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012007642A2 (pt) 2009-10-05 2016-08-09 Yissum Res Dev Co "composições líquidas precursoras para tratamento de difusões orais com ph-dependente de liberação sustentada e respectivo uso"
WO2012131669A1 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Film-forming composition for a ph-dependant sustained release of the active agent
CN102846386B (zh) * 2012-09-19 2015-02-25 四川大学 智能可控释放抗菌成分的牙种植体及制备方法
US20140127270A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-08 Tina Amarnani Compositions and Methods for Preventing and Ameliorating Fouling on Medical Surfaces
US9925355B2 (en) 2012-11-12 2018-03-27 Hollister Incorporated Intermittent catheter assembly and kit
EP2919825B1 (en) * 2012-11-14 2018-10-17 Hollister Incorporated Disposable catheter with selectively degradable inner core
EP2777723B1 (de) * 2013-03-14 2017-12-20 Biotronik AG Implantierbarer Gegenstand umfassend gezielt degradierbare Co-Polymere zur verbesserten Explantierbarkeit
FI127262B (fi) * 2013-09-04 2018-02-15 Yrkeshoegskolan Arcada Ab Mikrobiologisesti puhtaana pysyvät pinnat
CA2928646C (en) 2013-11-08 2020-05-05 Hollister Incorporated Oleophilic lubricated catheters
DK3079750T3 (da) 2013-12-12 2020-07-13 Hollister Inc Udskyllelige katetre
LT3079748T (lt) 2013-12-12 2020-07-27 Hollister Incorporated Srove nuplaunamas suyrantis kateteris
AU2014363936B2 (en) * 2013-12-12 2018-07-26 Hollister Incorporated Water disintegrable flushable catheter with a hydrophilic coating
EP3079752B1 (en) 2013-12-12 2020-04-01 Hollister Incorporated Flushable catheters
ES2762743T3 (es) 2013-12-12 2020-05-25 Hollister Inc Catéteres descargables
CA2989330C (en) 2015-06-17 2023-01-31 Hollister Incorporated Selectively water disintegrable materials and catheters made of such materials
US11040172B2 (en) 2015-07-20 2021-06-22 Strataca Systems Limited Ureteral and bladder catheters and methods of inducing negative pressure to increase renal perfusion
US10512713B2 (en) 2015-07-20 2019-12-24 Strataca Systems Limited Method of removing excess fluid from a patient with hemodilution
US10918827B2 (en) 2015-07-20 2021-02-16 Strataca Systems Limited Catheter device and method for inducing negative pressure in a patient's bladder
US11541205B2 (en) 2015-07-20 2023-01-03 Roivios Limited Coated urinary catheter or ureteral stent and method
EP3479867A3 (en) 2015-07-20 2019-07-31 Strataca Systems Limited Ureteral and bladder catheters
US10926062B2 (en) 2015-07-20 2021-02-23 Strataca Systems Limited Ureteral and bladder catheters and methods of inducing negative pressure to increase renal perfusion
US10493232B2 (en) 2015-07-20 2019-12-03 Strataca Systems Limited Ureteral catheters, bladder catheters, systems, kits and methods for inducing negative pressure to increase renal function
WO2017147521A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Innovative Surface Technologies, Inc. Crystallization inhibitor compositions for implantable urological devices
DE102017130893A1 (de) 2017-12-21 2019-06-27 Paul Hartmann Ag pH regulierende Wundauflage
EP3886931A1 (en) * 2018-11-30 2021-10-06 Strataca Systems Limited Coated and/or impregnated ureteral catheter or stent and method
WO2021155254A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
EP4142699A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Nanocopoeia LLC Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
WO2022072930A1 (en) * 2020-10-02 2022-04-07 Petrychenko Dmitri Extended release devices and therapeutics for long term treatment of urinary tract infection in-vivo

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2237218A (en) * 1938-09-29 1941-04-01 Wardlyn Corp Application of cellulose derivatives
US3566874A (en) * 1968-08-13 1971-03-02 Nat Patent Dev Corp Catheter
US3663288A (en) * 1969-09-04 1972-05-16 American Cyanamid Co Physiologically acceptible elastomeric article
US3580983A (en) * 1969-12-03 1971-05-25 Nat Catheter Corp Conductive line tube
US3695921A (en) * 1970-09-09 1972-10-03 Nat Patent Dev Corp Method of coating a catheter
US3861396A (en) * 1973-08-08 1975-01-21 Hydro Med Sciences Inc Drainage tube
CS173836B1 (zh) * 1974-03-19 1977-03-31
US4220153A (en) * 1978-05-08 1980-09-02 Pfizer Inc. Controlled release delivery system
US4392848A (en) * 1979-06-25 1983-07-12 The Procter & Gamble Company Catheterization
US4557724A (en) * 1981-02-17 1985-12-10 University Of Utah Research Foundation Apparatus and methods for minimizing cellular adhesion on peritoneal injection catheters
US4539234A (en) * 1981-05-27 1985-09-03 Unitika Ltd. Urethral catheter capable of preventing urinary tract infection and process for producing the same
US4515593A (en) * 1981-12-31 1985-05-07 C. R. Bard, Inc. Medical tubing having exterior hydrophilic coating for microbiocide absorption therein and method for using same
US4773901A (en) * 1981-12-31 1988-09-27 C. R. Bard, Inc. Catheter with selectively rigidified portion
US4526579A (en) * 1983-06-17 1985-07-02 Pfizer Inc. Method for graft copolymerization to natural rubber articles
SE8504501D0 (sv) * 1985-09-30 1985-09-30 Astra Meditec Ab Method of forming an improved hydrophilic coating on a polymer surface
US4708765A (en) * 1986-10-06 1987-11-24 The Johns Hopkins University Regulation of the exposure of active surfaces
GB8729977D0 (en) * 1987-12-23 1988-02-03 Bard Ltd Catheter
US5091205A (en) * 1989-01-17 1992-02-25 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Hydrophilic lubricious coatings
US5041100A (en) * 1989-04-28 1991-08-20 Cordis Corporation Catheter and hydrophilic, friction-reducing coating thereon
JPH02299663A (ja) * 1989-05-15 1990-12-11 Unitika Ltd 抗感染性カテーテル
US5843089A (en) * 1990-12-28 1998-12-01 Boston Scientific Corporation Stent lining
US5599352A (en) * 1992-03-19 1997-02-04 Medtronic, Inc. Method of making a drug eluting stent
US5464650A (en) * 1993-04-26 1995-11-07 Medtronic, Inc. Intravascular stent and method
US5531716A (en) * 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
US5788687A (en) * 1994-02-01 1998-08-04 Caphco, Inc Compositions and devices for controlled release of active ingredients
US5554147A (en) * 1994-02-01 1996-09-10 Caphco, Inc. Compositions and devices for controlled release of active ingredients
US6558798B2 (en) * 1995-02-22 2003-05-06 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic coating and substrates coated therewith having enhanced durability and lubricity
US5554174A (en) * 1995-10-18 1996-09-10 Pacesetter, Inc. System and method for automatically adjusting cardioverter and defibrillator shock energy as a function of time-to-therapy
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US5877243A (en) * 1997-05-05 1999-03-02 Icet, Inc. Encrustation and bacterial resistant coatings for medical applications
US20030040790A1 (en) * 1998-04-15 2003-02-27 Furst Joseph G. Stent coating
EP1105169A1 (en) * 1998-08-20 2001-06-13 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US20020065546A1 (en) * 1998-12-31 2002-05-30 Machan Lindsay S. Stent grafts with bioactive coatings
US6368315B1 (en) * 1999-06-23 2002-04-09 Durect Corporation Composite drug delivery catheter
WO2003056280A1 (de) * 2001-12-31 2003-07-10 Asm Automation Sensorik Messtechnik Gmbh Magnetostriktives sensor-element
US20040062778A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-01 Adi Shefer Surface dissolution and/or bulk erosion controlled release compositions and devices
WO2005049105A2 (en) * 2003-11-10 2005-06-02 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
WO2005046747A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Angiotech International Ag Intravascular devices and fibrosis-inducing agents
US7758892B1 (en) * 2004-05-20 2010-07-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple layers
US20050266042A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-01 Medtronic Vascular, Inc. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
GB0417350D0 (en) * 2004-08-04 2004-09-08 Incobar Ltd Urinary products
US7588642B1 (en) * 2004-11-29 2009-09-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method using a brush assembly
US8137735B2 (en) * 2005-11-10 2012-03-20 Allegiance Corporation Elastomeric article with antimicrobial coating
US20070161949A1 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Knox Susan J Catheter system for minimizing retrograde bacterial transmission from a catheter tubing
EP1938756A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-02 Qiagen GmbH Method and materials for triggered release of a biological sample
RU2327486C1 (ru) * 2007-07-04 2008-06-27 Валентина Васильевна Малиновская Лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, обладающее иммуномодулирующим, антивирусным, антибактериальным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противовоспалительным, антитоксическим свойствами

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