CN102190625A

CN102190625A - 二苯乙烯类肿瘤靶向药物Combretastatin A4类似物

Info

Publication number: CN102190625A
Application number: CN 201010126980
Authority: CN
Inventors: 王勇; 张仓; 刘晓蓉; 张文萍; 李孟秋
Original assignee: Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-03-18
Filing date: 2010-03-18
Publication date: 2011-09-21
Anticipated expiration: 2030-03-18
Also published as: CN102190625B

Abstract

二苯乙烯类肿瘤靶向药物CombretastatinA4类似物，本发明提供一系列芳基及杂环取代的咪唑、噁唑及噻唑类衍生物，是以天然产物CombretastatinA-4为先导化合物，利用咪唑、噁唑及噻唑五元杂环代替其结构中乙烯链得到一系列咪唑、噁唑及噻唑类CombretastatinA-4类似物，避免了CombretastatinA-4结构中乙烯基易异构化的特点。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明多数化合物对肿瘤细胞有体外抑制增殖作用，部分化合物具有显著的抑制增殖作用，IC₅₀与CA4相当，达到nM级。本发明提供的芳基及杂环取代咪唑、噁唑及噻唑类CombretastatinA-4类似物及其盐可在制备抗肿瘤药物中应用。

Description

二苯乙烯类肿瘤靶向药物Combretastatin A4类似物

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一系列芳基及杂环取代的咪唑、噁唑及噻唑类Combretastatin A4类似物及其制备方法，以及此类类似物在制备微管蛋白抑制剂中的用途。

背景技术：

恶性肿瘤导致的死亡率仅次于心脑血管疾病，位列所有疾病死亡率的第二位。目前临床上应用广泛的抗肿瘤药物存在毒副作用大、易产生耐药性等缺点。因此，寻找疗效好、毒副作用低、抗肿瘤广的新型药物一直是此类药物研究人员努力的方向。

Combretastatins是近年来从非洲灌木柳(Combretum caffrum)树皮中分离得到的一系列多羟基二苯乙烯类天然化合物。该化合物对多种人类癌细胞，包括多药耐药癌细胞株，均有较好的细胞毒活性及抑制微管蛋白聚合的活性；其中由Oxigene公司进一步临床研究的Combretastatin A4(CA4)取得了可喜的进展。Combretastatin A4的化学名为顺式-1-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧苯基)乙烯，可与秋水仙碱竞争微管蛋白上结合位点。这类化合物在现有公开出版物，如美国专利4,996,237；5,561,122和5,674,906，均对现有技术的1，2-二苯乙烯衍生物有描述。

一系列的构效关系研究表明，CA4的主要作用位点与秋水仙碱一样同属微管蛋白，而非长春碱类，其抗肿瘤机制是通过抑制微管蛋白的聚合来实现其抗有丝分裂的作用；另一方面，对肿瘤的微管系统产生选择性破坏抑制作用。

尽管CA-4在体外具有细胞毒活性和抗微管蛋白聚合活性，但其顺式二苯乙烯结构不稳定，易异构化成反式构型，且顺式构型较反式构型更具抗微管活性。结构表明在CA-4结构中引入四元环、五元环、六元环及稠杂环代替乙烯基而得到的一系列的类似物，避免了二苯乙烯异构化的特点，且在很大程度上保持了CA-4的细胞毒活性和抗微管活性。

本发明是在CA4的乙烯基上进行改造，利用咪唑、噁唑及噻唑五元杂环代替其结构中乙烯链得到一系列咪唑、噁唑及噻唑类CombretastatinA-4类似物，并提供一组新的芳基及杂环取代的咪唑、噁唑及噻唑类Combretastatin A4类似物及其制备方法，目的在于筛选出具有良好微管蛋白抑制活性的化合物。

发明内容：

本发明的目的是提供一组二苯乙烯类肿瘤靶向药物Combretastatin A4类似物，通式为：

或其药学上可接受的盐、酯(如磷酸酯)、可接受的糖苷类衍生物、可接受的溶剂化物或前药(如磷酸酯)，其中：

A是N；B选自N、O、S；

R₂选自H、CH₃、C₃H₇、C₄H₉、

R₄、R₅选自：

其中X选自F、Cl、Br；Y选自H、Br、NH₂、NO₂；Z选自H、CH₃、C₃H₇、C₄H₉、CH₂C₆H₅；

且当A、B均选自N时，R₁选自H、CH₃、C₃H₇、C₄H₉、CH₂C₆H₅、CH₂CH₂OH、CH₂COOH、

但排除以下化合物：

a、当A选自N，B选自S，R₄选自3，4，5-(MeO)₃C₆H₂时，R₂选自H或CH₃，R₅选自3-NO₂-4-(MeO)C₆H₃或3-NH₂-4-(MeO)C₆H₃的化合物；

b、当A选自N，B选自S，R₄选自4-(MeO)C₆H₄时，R₂选自CH₃或C₂H₅，R₅选自4-吡啶基的化合物；

c、当A选自N，B选自N，R₂选自H，R₄选自3，4，5-(MeO)₃C₆H₂时，R₁选自H、CH₃或C₆H₅CH₂，R₅选自3-NO₂-4-(MeO)C₆H₃、3-NH₂-4-(MeO)C₆H₃、3-OCH₂C₆H₅-4-(MeO)C₆H₃、4-N(CH₃)₂C₆H₄、3-F-4-(MeO)C₆H₃、4-(MeO)C₆H₄的化合物；

d、当A选自N，B选自N，R₂选自H或3-呋喃基，R₅选自3，4，5-(MeO)₃C₆H₂时，R₁选自H、CH₃或C₆H₅CH₂，R₄选自3-NO₂-4-(MeO)C₆H₃、3-NH₂-4-(MeO)C₆H₃、4-N(CH₃)₂C₆H₄、3-F-4-(MeO)C₆H₃、4-(MeO)C₆H₄的化合物；

e、当A选自N，B选自N，R₂选自H、CH₃、C₃H₇、C₄H₉、4-OH-C₆H₄或3，4-(MeO)₂C₆H₃，R₅选自4-(MeO)C₆H₄时，R₁选自H、CH₃、C₂H₅或C₆H₅CH₂，R₄为4-(MeO)C₆H₄的化合物；

f、当A选自N，B选自N，R₂选自H，R₅选自3，4-(MeO)₂C₆H₃时，R₁选自C₆H₅CH₂，R₄选自3，4-(MeO)₂C₆H₃的化合物；

g、当A选自N，B选自N，R₂选自H，R₅选自4-吡啶基时，R₁选自CH₃，R₄选自4-吡啶基的化合物；

h、当A选自N，B选自N，R₂选自4-OH-C₆H₄，R₅选自4-N(CH₃)₂C₆H₄时，R₁选自 H，R₄选自4-N(CH₃)₂C₆H₄的化合物；

i、当A选自N，B选自N，R₂选自H，R₅选自时，R₁选自C₆H₅CH₂，R₄选自

的化合物；

j、当A选自N，B选自O，R₂选自H，R₄选自3，4，5-(MeO)₃C₆H₂时，R₅选自3-NO₂-4-(MeO)C₆H₃、3-OCH₂C₆H₅-4-(MeO)C₆H₃、4-N(CH₃)₂C₆H₄、3-NH₂-4-(MeO)C₆H₃的化合物；

k、当A选自N，B选自O，R₂选自H，R₅选自3，4，5-(MeO)₃C₆H₂时，R₄选自3-NH₂-4-(MeO)C₆H₃的化合物。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₄选自3，5-(MeO)₂C₆H₃、3-F-4-(MeO)C₆H₃、3，4-(MeO)₂C₆H₃。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₅选自4-(MeO)C₆H₄、4-N(CH₃)₂C₆H₄、3，5-(MeO)₂C₆H₃、3，4-(MeO)₂C₆H₃、3，4，5-(MeO)₃C₆H₂、3-F-4-(MeO)C₆H₃、4-吡啶基。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₄选自3，5-(MeO)₂C₆H₃、3-F-4-(MeO)C₆H₃、3，4-(MeO)₂C₆H₃，R₅选自4-(MeO)C₆H₄、4-N(CH₃)₂C₆H₄、3，5-(MeO)₂C₆H₃、3，4-(MeO)₂C₆H₃、3，4，5-(MeO)₃C₆H₂、3-F-4-(MeO)C₆H₃、4-吡啶基。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₄选自3，5-(MeO)₂C₆H₃、3-F-4-(MeO)C₆H₃、3，4-(MeO)₂C₆H₃，R₅选自4-(MeO)C₆H₄、4-N(CH₃)₂C₆H₄、3，5-(MeO)₂C₆H₃、3，4-(MeO)₂C₆H₃、3，4，5-(MeO)₃C₆H₂、3-F-4-(MeO)C₆H₃、4-吡啶基，R₁选自CH₃、n-C₃H₇、n-C₄H₉、CH₂C₆H₅。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₄选自4-(MeO)C₆H₄。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₅选自3，4-(MeO)₂C₆H₃、3，5-(MeO)₂C₆H₃、4-(MeO)C₆H₄、3-F-4-(MeO)C₆H₃、

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₄选自4-(MeO)C₆H₄，R₅选自3，4-(MeO)₂C₆H₃、3，5-(MeO)₂C₆H₃、4-(MeO)C₆H₄、3-F-4-(MeO)C₆H₃、

R₁选自CH₃、CH₂C₆H₅。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₄选自3，4，5-(MeO)₃C₆H₂。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₅选自2，4，5-(F)₃C₆H₂、

3-NH₂-4，5-(MeO)₂C₆H₂。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选R₄选自3，4，5-(MeO)₃C₆H₂，R₅选自2，4，5-(F)₃C₆H₂、

3-NH₂-4，5-(MeO)₂C₆H₂。

3-NH₂-4，5-(MeO)₂C₆H₂，R₁选自CH₃。

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选A是N；B选自N、O；R₁选自CH₃、CH₂C₆H₅；R₂选自H；R₄选自：

R₅选自：

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选A是N；B选自N；R₁选自CH₃、CH₂C₆H₅；R₂选自H；R₄选自： R₅选自：

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选A是N；B选自O；R₂选自H；R₄选自 R₅选自：

通式I的化合物或其药学上可接受的盐，优选以下化合物：

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C010)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C012)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C004)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C007)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-对二甲胺基苯基咪唑(C006)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑(C009)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)咪唑的(C017)

1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C020)

1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)(C021)

1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C022)

1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C023)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2，2’-二氯二乙基氨基)苯基]咪唑(C201)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(N-甲基氨基)-2，5-二氟苯基]咪唑(C202)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-氯苯基)咪唑(C203)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)咪唑(C204)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑(C205)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[(3，4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑(C206)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-硝基-4，5-二甲氧基苯基)咪唑(C207)

1-甲基-4，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C208)

1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C014)

1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C003)

1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C015)

1-正丁基-4，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C209)

1-正丁基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C026)

1-正丁基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C030)

1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2，2’-二氯二乙基氨基)苯基]咪唑(C210)

1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)咪唑(C211)

1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑(C212)

1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[(3，4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑(C213)

1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C002)

1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C001)

1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C011)

1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C028)

1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C027)

1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C029)

1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑)(C005)

1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C008)

1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C013)

1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C031)

1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C018)

1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C019)

1-苄基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2，2’-二氯二乙基氨基)苯基]咪唑(C214)

1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C024)

1-苄基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)咪唑(C215)

1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C056)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4，5-二甲氧基苯基)咪唑(C216)

4-(4-吡啶基)-5-苯基咪唑(C217)

4-(4-吡啶基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑(C218)

4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C219)

4-(4-甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑(C033)

4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑(C034)

4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)噁唑(C035)

4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C036)

4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)噁唑(C039)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑(C016)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)噁唑(C032)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)噁唑(C037)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C025)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑(C038)

4-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)噁唑(C040)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C042)

4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)噁唑(C045)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C046)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑(C047)

4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C048)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C049)

4-(4-甲氧苯基)-5-(4二甲氨基苯基)噁唑(C050)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)噁唑(C051)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-硝基-5-甲氧基苯基)噁唑(C052)

4-(4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-硝基-5-甲氧基苯基)噁唑(C053)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑(C054)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)噁唑(C220)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基吡咯-2-基)噁唑(C221)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑(C222)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[(3，4-亚乙二氧基)噻吩基]噁唑(C223)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)噁唑(C224)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基-5-氨基苯基)噁唑C225)

4，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑(C226)

4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噁唑(C227)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C233)

1-甲基-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C231)

2-苯基-4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑的(C230)

1-羟乙基-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C232)

N-羟乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C234)

1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C237)

1-苯基-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C066)

1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C058)

1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C060)

1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C061)

1-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C062)

1-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C064)

1-苯基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C068)

1-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C069)

1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C072)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C065)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C067)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C070)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C071)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C073)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C074)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C075)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C078)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C079)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C080)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C083)

1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C081)

1-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C082)

1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C076)

1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C077)

1-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺苯基)咪唑(C084)

1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺苯基)咪唑(C085)

5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑(C044)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑(C055)

4-(4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C057)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C059)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C063)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑(C235)

2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑(C236)

如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或氨基酸盐。

如上所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：亚胺类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中如乙醇及四氢呋喃，并在碱性条件如碳酸钾、一定温度下(常温或回流)反应得到咪唑类化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。

如上所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：醛类化合物(包括硫醛类化合物)与异腈类化合物在混合溶剂中(如乙醇及四氢呋喃)，并在碱性条件如(碳酸钾)、一定温度下(常温或回流)反应得到噁唑类或噻唑类衍生物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。

如上所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：醛类化合物与酰胺类化合物在一定温度下反应得到的中间体与劳森试剂在一定温度下(例如回流)反应，得到噻唑类化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。

所述的醛类化合物优选为四元环，五元环，六元环，稠杂环及包含四元环，五元环，六元环的醛类化合物。

如上所述化合物的药学上可接受的盐可以采用常规的成盐方式进行。

优选的，其盐酸盐或硝酸或磷酸盐的成盐步骤如下：将得到的化合物加入体积比为 1∶1的乙醚-氯仿溶液中，搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体或滴加一定浓度如10％的稀酸，至析出沉淀，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥，得到相应的盐。

如上所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，优选在制备抗乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病的药物中的应用，更优选在制备抗乳腺癌、肺癌、肝癌和白血病的药物中的应用。

本发明还提供了一系列芳醛和杂环类的亚胺化合物，其中亚胺化合物为：

其中R是：

其中Z是H，CH₃，C₃H₇、C₄H₉，CH₂C₆H₅；X＝F，Cl，Br；Y＝H，Br，NH₂，NO₂；R₁是H，CH₃，C₃H₇，C₄H₉，CH₂C₆H₅。

本发明的制备方法具体如下：

一、1-甲基取代的咪唑类衍生物的制备

对于甲基的亚胺化合物的合成，以无水乙醇为溶剂，采用少量乙酸为催化剂，回流条件下得到甲胺的亚胺化合物；再将不同取代的甲基亚胺和异腈化合物在混合溶剂中(如乙醇及四氢呋喃)并在碱性条件如碳酸钾、一定温度下(回流)反应得到1-甲基取代的咪唑衍生物。反应通式：

二、1-正丁基取代的咪唑衍生物的制备

将不同取代的正丁基亚胺和异腈化合物在混合溶剂中(如乙醇及四氢呋喃)并在碱性条件、一定温度下(室温)反应得到1-正丁基取代的咪唑衍生物。反应通式：

三、1-正丙基取代的咪唑类衍生物的制备

将不同取代的正丙基亚胺和异腈化合物在混合溶剂中(如乙醇及四氢呋喃)并在碱性条件、一定温度下(室温)反应得到1-正丙基取代的咪唑衍生物。反应通式：

四、1-苄基取代的咪唑衍生物的制备

不同取代的苄基亚胺类化合物分别与异腈类化合物在混合溶剂中(如乙醇及四氢呋喃)并在碱性条件、一定温度下(室温)反应得到1-苄基取代的咪唑衍生物。反应通式：

五、噁唑类化合物制备方法

不同醛类化合物分别与异腈类化合物在混合溶剂中(如乙醇及四氢呋喃)并在碱性条件、一定温度下反应得到1-苄基取代的噁唑衍生物。反应通式：

亚胺类化合物的制备方法如下：

对于亚胺的合成中，苄基、正丁基和正丙基的亚胺化合物都是采用以二氯甲烷为溶剂，无水氯化钙为吸水剂，室温搅拌即可得到目标中间体。对于甲胺的亚胺化合物的合成，以无水乙醇为溶剂，采用少量乙酸为催化剂，回流条件下得到甲胺的亚胺化合物。反应通式：

具体实施方式：

实施例1：1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C010)的制备

将0.3mL(2.5mmol)对甲氧基苯甲醛、20mL无水乙醇、0.6mL乙酸和5mL甲胺的甲醇溶液依次投入100mL三颈瓶中，搅拌溶解后，加热回流反应5h。然后依次加入0.553g(4.0mmol)碳酸钾、0.331g(1mmol)N-(3，5-二甲氧苯基)-1-对甲苯磺酰甲基异腈和5mL四氢呋喃，搅拌下回流反应2h。冷却后，减压蒸去乙醇，残余物以硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯，得到白色固体，熔点：145.1-146.2℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.46(s，3H，N-CH₃)，3.65(s，6H，2×OCH₃)，3.86(s，3H，OCH₃)，6.27～6.28(m，1H，Ar-H)，6.70～6.71(m，2H，2×Ar-H)，7.00(d，J＝8.8，2H，2×Ar-H)，7.27(d，J＝8.8，2H，2×Ar-H)，7.57(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：325.2(M+1)⁺，计算值：325.1

实施例2：1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C012)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：153.4-154.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.48(s，3H，N-CH₃)，3.66(s，6H，2×OCH₃)，3.82(s，3H， OCH₃)，3.94(s，3H，OCH₃)，6.27～6.28(m，1H，Ar-H)，6.74～6.75(m，2H，2×Ar-H)，6.83～6.84(m，1H，Ar-H)，6.90～6.98(m，2H，2×Ar-H)，7.56(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：355.2(M+1)⁺计算值：355.1

实施例3：1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C004)的制备与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点＞240℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.51(s，3H，N-CH₃)，3.66(s，6H，2×OCH₃)，3.82(s，6H，2×OCH₃)，3.91(s，3H，OCH₃)，6.28～6.29(m，1H，Ar-H)，6.56(s，2H，2×Ar-H)，6.74(s，2H，2×Ar-H)，7.63(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：385.4(M+1)⁺计算值：385.2

实施例4：1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C007)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：122.1-122.9℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.50(s，3H，N-CH₃)，3.66(s，6H，2×OCH₃)，3.77(s，6H，2×OCH₃)，6.29～6.30(m，1H，Ar-H)，6.49～6.50(m，2H，2×Ar-H)，6.53(s，1H，Ar-H)，6.76～6.77(m，2H，2×Ar-H)，7.57(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：355.2(M+1)⁺计算值：355.1

实施例5：1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-对二甲胺基苯基咪唑(C006)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-对二甲胺基苯基咪唑，白色固体，熔点：128.3-130.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.00(s，6H，N(CH₃)₂)，3.46(s，3H，N-CH₃)，3.65(s，6H，2×OCH₃)，6.26～6.27(m，1H，Ar-H)，6.77～6.78(m，4H，4×Ar-H)，7.19(d，2H，2×Ar-H，J＝8.9)，7.56(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：338.2(M+1)⁺计算值：338.1

实施例6：1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑(C009)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：146.4-147.6℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.51(s，3H，N-CH₃)，3.69(s，6H，2×OCH₃)，3.95(s，3H，OCH₃)，6.31～6.32(m，1H，Ar-H)，6.70～6.71(m，2H，2×Ar-H)，7.05～7.10(m，3H，3×Ar-H)，7.79(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：343.1(M+1)⁺计算值：343.1

实施例7：1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)咪唑的(C017)制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)咪唑，白色固体，熔点：146.4-147.6℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.62(s，3H，N-CH₃)，3.74(s，6H，2×OCH₃)，6.36～6.37(m，1H，Ar-H)，6.52～6.54(m，2H，2×Ar-H)，6.77～6.78(m，2H，2×funan-H)，7.59～7.60(m，1H，imidazole-H)，7.79(s，1H，funan-H).

ESI-MS m/z：285.1(M+1)⁺计算值：285.1

实施例8：1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C020)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：137.6-141.4℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.44(s，3H，N-CH₃)，3.75(s，3H，OCH₃)，3.79(s，6H，2×OCH₃)，3.92(s，3H，OCH₃)，6.52(s，2H，2×Ar-H)，6.75～6.78(m，2H，2×Ar-H)，7.44～7.47(m，2H，2×Ar-H)，7.53(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：355.4(M+1)⁺计算值：355.2

实施例9：1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)(C021)咪唑的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：119.2-121.7℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.50(s，3H，N-CH₃)，3.77(s，9H，3×OCH₃)，6.47(d，2H，2×Ar-H)，6.53(s，1H，1×Ar-H)，6.77～6.79(d，2H，2×Ar-H)，7.46～7.48(d，2H，2×Ar-H)，7.537(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：325.3(M+1)⁺计算值：325.2

实施例10：1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C022)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：146.7-149.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.47(s，3H，N-CH₃)，3.79(s，6H，2×OCH₃)，3.94(s，3H，OCH₃)，6.76～6.80(m，3H，2×Ar-H)，6.87～6.97(m，2H，2×Ar-H)，7.40～7.43(m，2H，2×Ar-H)，7.64(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：325.1(M+1)⁺计算值：325.2

实施例11：1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C023)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：114.1-117.3℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.10(s，3H，N-CH₃)，3.39(s，3H，OCH₃)，3.49(s，3H，1×OCH₃)，6.37～6.42(m，2H，2×Ar-H)，6.58～6.62(m，2H，2×Ar-H)，6.83～6.89(m，2H，2×Ar-H)，7.00～7.04(m，2H，2×Ar-H)，7.26(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：295.2(M+1)⁺计算值：295.1

实施例12：1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2，2’-二氯二乙基氨基)苯基]咪唑(C201)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2，2’-二氯二乙基氨基)苯基]咪唑，浅黄色化合物，熔点：170-171℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.65(s，1H，imidazole-H)，7.26-7.23(m，2×Ar-H，2H)，6.80-6.77(m，4H，4×Ar-H)，3.78～3.82(m，7H，OCH₃，2×NCH₂)，3.65～3.69(m，10H，2×OCH₃，2×ClCH₂)，3.50(s，3H，NCH₃)。

ESI-MS(m/z)：464.25(100％)[M+1]⁺，计算值464.14；466.25(66.7％)[M+3]⁺，计算值466.14。

实施例13：1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(N-甲基氨基)-2，5-二氟苯基]咪唑(C202)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(N-甲基氨基)-2，5-二氟苯基]咪唑，类白色结晶固体，熔点178-181℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.93(s，3H，-NH-CH₃)，3.51(b，3H，N-CH₃)，3.71(s，6H， 2×OCH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)，4.29(bs，1H，-NH-)，6.47-6.53(m，1H，ArH)，6.82(s，2H，2×ArH)，6.85-6.91(m，1H，ArH)，7.70(s，1H，imidazole-H)。

ESIMS(m/z)：390.25(M+1)⁺，计算值：390.16。

实施例14：1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-氯苯基)咪唑(C203)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-氯苯基)咪唑，熔点：171-173℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.51(s，3H，-N-CH₃)，3.68(s，6H，2×OCH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)，6.72(s，2H，2×ArH)，7.29(m，2H，2×ArH)，7.46-7.48(m，1H，ArH)，7.70(s，1H，imidazole-H)。

ESIMS(m/z)：377.17(M+1)⁺，计算值：377.10。

实施例15：1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)咪唑(C204)的制备

与实施例1相同的方法可得到N-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)咪唑熔点：144-146℃

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.52(s，3H，N-CH₃)，3.71(s，6H，2×OCH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，6.70(s，2H，2×ArH)，7.10-7.22(m，2H，2×ArH)，7.64(s，1H，imidazole-H)。

ESIMS(m/z)：379.17(M+1)⁺，计算值：378.35。

实施例16：1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑(C205)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑，熔点：148-149℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.63(s，1H，imidazole-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.72(s，2H，2×ArH)，6.30(s，2H，2×ArH)，3.81(s，3H，NCH₃)，3.70(s，6H，2×OCH₃)，3.51(s，3H，NCH₃)，3.25(s，3H，OCH₃).

ESIMS(m/z)：328.2(M+1)⁺，计算值：328.4。

实施例17：1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[(3，4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑(C206)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[(3，4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑，淡黄色化合物，熔点：149-150℃。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.62(s，1H，imidazole-H)，6.93(s，2H，2×ArH)，6.55(s，1H，ArH)，4.18(d，4H，OCH₂CH₂O)，3.83(s，3H，OCH₃)，3.76(s，6H，2×OCH₃)，3.55(s，3H，NCH₃)

ESIMS(m/z)：389.2(M+1)⁺，计算值：389.1。

实施例18：1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-硝基-4，5-二甲氧基苯基)咪唑(C207)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-硝基-4，5-二甲氧基苯基)咪唑，橙红色化合物，熔点：179-181℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.85(d，1H，imidazole-H)，7.77(d，1H，ArH)，7.58(s，1H，ArH)，6.80(s，2H，2×ArH)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.71(s，3H，OCH₃)，3.70(s，6H，2×OCH₃)，3.55(s，3H，NCH₃)，3.23(s，3H，OCH₃).

ESIMS(m/z)：429.25M⁺，计算值：429.15。

实施例19：1-甲基-4，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C208)的制备

与实施例1相同的方法可得到1-甲基-4，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑，淡黄色化合物，熔点：190-192℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝3.55(s，3H，NCH₃)，3.68(s，6H，2×OCH₃)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.83(s，6H，2×OCH₃)，3.90(s，3H，OCH₃)，6.60(s，2H，2×ArH)，6.84(s，2H，2×ArH)，7.66(s，1H，imidazole-H).

ESIMS(m/z)：415.33[M+H]⁺，计算值：415.18。

实施例20：1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C014)的制备

将0.502g(2mmol)N-正丁基-3，4，5-三甲氧苯基亚胺、0.662g(2mmol)N-(3，5-二甲氧苯基)-1-对甲苯磺酰甲基异腈、80mL无水乙醇、15mL四氢呋喃和0.553g(4.0mmol)碳酸钾依次投入250mL三颈瓶中，搅拌溶解后，25℃下反应6h。反应结束后，减压蒸去乙醇，残余物以硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩得到白色固体，熔点：89.6-91.1℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.83～0.88(m，3H，CH₃)，1.21～1.31(m，2H，CH₂)，1.63(m，2H，CH₂)，3.60(s，3H，OCH₃)，3.64(s，6H，2×OCH₃)，3.81～3.85(m，2H，N-CH₂)，3.87(s，6H，2×OCH₃)，6.27～6.28(m，1H，Ar-H)，6.58(s，2H，2×Ar-H)，6.74～6.75(m，2H，2×Ar-H)，7.57(s， 1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：427.3(M+1)⁺计算值：427.2

实施例21：1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C003)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：94.1-94.5℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.81～0.86(m，3H，CH₃)，1.21～1.28(m，2H，CH₂)，1.53～1.61(m，2H，CH₂)，3.65(s，6H，2×OCH₃)，3.74～3.79(m，2H，N-CH₂)，3.82(s，3H，OCH₃)，，3.93(s，3H，OCH₃)，6.27(t，1H，Ar-H)，6.73(d，2H，2×Ar-H)，6.83～6.90(m，1H，Ar-H)，6.93～6.98(m，2H，2×Ar-H)7.59(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：397.3(M+1)⁺计算值：397.0

实施例22：1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C015)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：99.1-99.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.82～0.87(m，3H，CH₃)，1.22～1.29(m，2H，CH₂)，1.58～1.65(m，2H，CH₂)，3.65(s，6H，2×OCH₃)，3.77(s，6H，2×OCH₃)，3.79～3.89(m，2H，N-CH₂)，6.26～6.28(m，1H，Ar-H)，6.49～6.50(m，2H，2×Ar-H)，6.52～6.54(m，1H，Ar-H)，6.74～6.75(m，2H，2×Ar-H)，7.58(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：397.3(M+1)⁺计算值：397.2

实施例23：1-正丁基-4，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C209)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-丁基-4，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：109-110℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.88(t，3H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.26-1.33(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.60-1.70(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，3.67(s，6H，2×OCH₃)，3.81(s，5H，OCH₃，NCH₂)，3.83(s，6H，2×OCH₃)，3.90(s，3H，OCH₃)，6.60(s，2H，2×ArH)，6.82(s，2H，2×ArH)，7.65(s，1H，imidazole-H).

ESIMS(m/z)：457.33[M+H]⁺，计算值：457.23。

实施例24：1-正丁基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C026)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-正丁基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：92.8-95.4℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.86～0.89(t，3H，CH₃)，1.50～1.70(m，4H，CH₂CH₂CH₃)，3.75～3.77(m，5H，OCH₃，N-CH₂)，3.80(s，6H，2×OCH₃)，3.94(s，3H，OCH₃)，6.71～6.73(d，2H，2×Ar-H)，6.77～6.78(d，1H，Ar-H)，7.31～7.32(d，2H，2×Ar-H)，7.45～7.46(d，1H，Ar-H)，7.70(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：397.2(M+1)⁺计算值：397.2

实施例25：1-正丁基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C030)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-正丁基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：97.8-100.2℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：δ＝0.82-0.86(t，3H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.21-1.29(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.55-1.62(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，3.71-3.73(m，5H，OCH₃，NCH₂)，3.74-3.78(m，3H，OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，6.75-6.78(d，2H，2×ArH)，6.81-6.82(d，1H，Ar-H)，6.89-6.90(d，1H，Ar-H)，6.95-6.96(d，1H，Ar-H)，7.41-7.45(d，2H，2×ArH)，7.56(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：367.2(M+1)⁺计算值：367.19

实施例26：1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2，2’-二氯二乙基氨基)苯基]咪唑(C210)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2，2’-二氯二乙基氨基)苯基]咪唑，熔点：131-133℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.57(s，1H，imidazole-H)，7.24-6.77(m，4H，4×Ar-H)，6.76(s，2H，2×Ar-H)，3.82-3.64(m，19H，3×OCH₃和3×NCH₂和2×ClCH₂)，1.66-1.56(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.33-1.20(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，0.857(t，3H，CH₂CH₂CH₂CH₃)。

ESI-MS(m/z)：506.42(100％)[M+1]⁺，计算值506.19；508.25(66.7％)[M+3]⁺：计算值508.19。

实施例27：1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)咪唑(C211)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基) 咪唑，熔点：91-93℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.84-0.89(t，3H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.20-1.32(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.55-1.65(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，3.70(s，6H，2×OCH₃)，3.75-3.80(t，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)，6.68(s，2H，2×ArH)，7.10-7.22(m，2H，2×ArH)，7.66(s，1H，imidazole-H)。

ESIMS(m/z)：421.25(M+1)⁺，计算值：421.17。

实施例28：1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑(C212)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑，熔点：92-93℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.65(s，1H，imidazole-H)，6.81(s，1H，ArH)，6.68(s，2H，2×ArH)，6.30(s，2H，2×ArH)，3.92-3.75(m，5H，NCH₃，NCH₂)，3.70(s，6H，2×OCH₃)，3.23(s，3H，OCH₃)，1.26(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.60(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，0.87(t，3H，CH₂CH₂CH₂CH₃).

ESIMS(m/z)：370.3(M+1)⁺，计算值：370.2。

实施例29：1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[(3，4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑(C213)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[(3，4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑，黄色蜡状化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.61(s，1H，imidazole-H)，6.90(s，2H，2×ArH)，6.54(s，1H，ArH)，4.13(dd，4H，OCH₂CH₂O)，3.81(s，5H，NCH₂，OCH₃)，3.74(s，6H，2×OCH₃)，1.67-1.69(m，2H，NCH₂CH₂)，1.30-1.32(m，2H，NCH₂CH₂CH₂)，0.88(t，3H，CH₂CH₂CH₂CH₃).

ESIMS(m/z)：431.25(M+1)⁺，计算值：431.16。

实施例30：1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C002)的制备

将0.474g(2mmol)N-正丙基-3，4，5-三甲氧苯基亚胺、0.662g(2mmol)N-(3，5-二甲氧苯基)-1-对甲苯磺酰甲基异腈、80mL无水乙醇、15mL四氢呋喃和0.553g(4.0mmol)碳酸钾依次投入250mL三颈瓶中，搅拌溶解后，25℃下反应6h。反应结束后，减压蒸去乙醇，残余物以硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩得到白色固体，熔点： 129.5-131.9℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.86～0.89(m，3H，CH₃)，1.66～1.69(m，2H，CH₂)，3.65(s，6H，2×OCH₃)，3.72～3.77(m，2H，N-CH₂)，3.81(s，6H，2×OCH₃)，3.91(s，3H，OCH₃)，6.28(s，1H，Ar-H)，6.57(s，2H，2×Ar-H)，6.74(d，2H，2×Ar-H)，7.59(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：413.2(M+1)⁺计算值：413.2

实施例31：1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C001)的制备

与实施例30相同的方法可得到1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：113.8-115.7℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.81～0.84(m，3H，CH₃)，1.57～1.63(m，2H，CH₂)，3.67(s，6H，2×OCH₃)，3.69～3.72(m，2H，N-CH₂)，3.84(s，3H，OCH₃)，6.25～6.26(m，1H，Ar-H)，6.70(s，2H，2×Ar-H)，6.96～7.00(m，2H，2×Ar-H)，7.25～7.32(m，2H，2×Ar-H)，7.57(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：353.2(M+1)⁺计算值：353.1

实施例32：1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C011)的制备

与实施例30相同的方法可得到1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：119.8-120.9℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.82～0.85(m，3H，CH₃)，1.61～1.63(m，2H，CH₂)，3.64(s，6H，2×OCH₃)，3.70～3.73(m，2H，N-CH₂)，3.82(s，3H，OCH₃)，3.92(s，3H，OCH₃)，6.26～6.27(m，1H，Ar-H)，6.74～6.75(m，2H，2×Ar-H)，6.84～6.85(m，1H，Ar-H)，6.90～6.92(m，1H，Ar-H)，6.95～6.97(m，1H，Ar-H)，7.57(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：383.2(M+1)⁺计算值：383.1

实施例33：1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C028)的制备

与实施例30相同的方法可得到1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：99.6-100.3℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.83～0.88(m，3H，CH₃)，1.60～1.67(m，2H，CH₂)，3.74～3.77(s，9H，3×OCH₃，2H，N-CH₂)，6.46～6.47(m，1H，Ar-H)，6.53～6.56(m，2H，2×Ar-H)，6.60～6.78(m，2H，2×Ar-H)，7.44～7.47(m，2H，2×Ar-H)，7.57(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：353.2(M+1)⁺计算值：353.2

实施例34：1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C027)的制备

与实施例30相同的方法可得到1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：145.6-146.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.83～0.86(m，3H，CH₃)，1.63～1.66(m，2H，CH₂)，3.64(s，3H，1×OCH₃)，3.70～3.73(m，2H，N-CH₂)，3.82(s，3H，OCH₃)，3.92(s，3H，OCH₃)，6.26～6.27(m，1H，Ar-H)，6.74～6.75(m，2H，2×Ar-H)，6.84～6.85(m，1H，Ar-H)，6.90～6.92(m，1H，Ar-H)，6.95～6.97(m，2H，Ar-H)，7.57(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：353.4(M+1)⁺计算值：353.2

实施例35：1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C029)的制备

与实施例30相同的方法可得到1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：110.7-114.9℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.82～0.85(m，3H，CH₃)，1.56～1.64(m，2H，CH₂)，3.70～3.73(m，3H，OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，4.01(m，2H，N-CH₂)，6.69～6.71(dd，1H，Ar-H)，6.74～6.77(dd，1H，1×Ar-H)，6.94～6.99(dd，2H，Ar-H)，7.20～7.23(m，1H，Ar-H)，7.26～7.30(m，2H，Ar-H)，7.40～7.43(m，1H，Ar-H)，7.57(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：323.3(M+1)⁺计算值：323.2

实施例36：1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C005)的制备

将0.450g(2mmol)N-苄基-4-甲氧苯基亚胺、0.662g(2mmol)N-(3，5-二甲氧苯基)-1-对甲苯磺酰甲基异腈、80mL无水乙醇、15mL四氢呋喃和0.553g(4.0mmol)碳酸钾依次投入250mL三颈瓶中，搅拌溶解后，25℃下反应6h。反应结束后，减压蒸去乙醇，残余物以硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯，浓缩得到白色固体，熔点：115.6-116.3℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.65(s，6H，2×OCH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，4.95(s，2H，CH₂-Ar)，6.28～6.29(m，1H，Ar-H)，6.73～6.74(m，2H，2×Ar-H)，6.92(d，J＝8.7，2H，2×Ar-H)，6.98～6.99(m，2H，2×Ar-H)，7.14(d，2H，2×Ar-H，J＝8.7)，7.28～7.30(m，3H，3×Ar-H)，7.69(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：401.2(M+1)⁺计算值：401.1

实施例37：1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C008)的制备

与实施例36相同的方法可得到1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：124.2-124.9℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.57(s，3H，OCH₃)，3.63(s，6H，2×OCH₃)，3.89(s，3H，OCH₃)，4.94(s，2H，CH₂-Ar)，6.26～6.28(m，1H，Ar-H)，6.56～6.57(m，1H，Ar-H)，6.76～6.77(m，2H，2×Ar-H)，6.83～6.84(m，2H，2×Ar-H)，6.95～6.97(m，2H，2×Ar-H)，7.24～7.28(m，3H，3×Ar-H)，7.66(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：431.2(M+1)⁺计算值：431.1

实施例38：1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C013)的制备

与实施例36相同的方法可得到1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：109.5-110.3℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.63(s，6H，2×OCH₃)，3.66(s，6H，2×OCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，5.00(s，2H，CH₂-Ar)，6.30～6.31(m，1H，Ar-H)，6.37(s，2H，2×Ar-H)，6.79～6.80(m，2H，2×Ar-H)，6.98～7.01(m，2H，2×Ar-H)，7.28～7.29(m，3H，3×Ar-H)，7.79(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：461.2(M+1)⁺计算值：461.2

实施例39：1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C031)的制备

与实施例36相同的方法可得到1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：139.8-141.1℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.61-3.65(s，12H，4×OCH₃)，4.98(s，2H，CH₂-Ar)，6.28～6.29(m，1H，Ar-H)，6.34～6.35(dd，2H，2×Ar-H)，6.47～6.48(m，1H，1×Ar-H)，6.79～6.80(d，2H，2×Ar-H)，6.98～7.01(m，2H，2×Ar-H)，7.26～7.29(m，3H，3×Ar-H)，7.64(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：431.2(M+1)⁺计算值：431.2

实施例40：1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C018)的制备

与实施例36相同的方法可得到1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：138.6-140.2℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.58(s，3H，OCH₃)，3.76(s，3H，OCH₃)，3.92(s，3H，OCH₃)，4.96(s，2H，CH₂-Ar)，6.56～6.57(m，1H，Ar-H)，6.75～6.89(m，4H，4×Ar-H)，6.98～7.01(m，2H，2×Ar-H)，7.28～7.30(m，3H，3×Ar-H)，7.46～7.49(m，2H，2×Ar-H)，7.71(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：401.2(M+1)⁺计算值：401.1

实施例41：1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C019)的制备

与实施例36相同的方法可得到1-苄基4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑，类白色固体，熔点：179.3-182.5℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.59(s，6H，2×OCH₃)，3.77(s，3H，OCH₃)，3.89(s，3H，OCH₃)，4.98(s，2H，CH₂-Ar)，6.33～6.34(m，2H，2×Ar-H)，6.76～6.81(m，2H，2×Ar-H)，6.98～7.01(m，2H，2×Ar-H)，7.27～7.33(m，3H，3×Ar-H)，7.48～7.52(m，2H，2×Ar-H)，7.68(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：431.3(M+1)⁺计算值：431.1

实施例42：1-苄基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2，2’-二氯二乙基氨基)苯基]咪唑(C214)的制备

与实施例36相同的方法可得到1-苄基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2，2’-二氯二乙基氨基)苯基]咪唑，熔点：132-134℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.63(s，1H，imidazole-H)，7.31-7.26(m，3H，3×Ar-H)，7.13-7.10(m，2H，2×Ar-H)，7.02-6.99(m，2H，2×Ar-H)，6.80(s，2H，2×Ar-H)，6.72-6.68(m，2H，2×Ar-H)，4.98(s，2H，ArCH₂)，3.81-3.75(m，7H，OCH₃，2×NCH₂)，3.66-3.62(m，10H，2×OCH₃，2×ClCH₂)。

ESI-MS(m/z)：540.17(100％)[M+1]⁺，计算值540.17

实施例43：1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C024)的制备

与实施例36相同的方法可得到1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑，微红色固体，熔点：141.4-144.6℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.63(s，6H，2×OCH₃)，3.77(s，3H，OCH₃)，4.97(s，2H，CH₂-Ar)，6.32(m，2H，2×Ar-H)，6.47～6.49(m，1H，1×Ar-H)，6.76～6.79(m，2H，2×Ar-H)，6.99～7.01(m，2H，2×Ar-H)，7.26～7.29(m，3H，3×Ar-H)，7.47～7.520(m，2H，2×Ar-H)，7.64(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：401.2(M+1)⁺计算值：401.18

实施例44：1-苄基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)咪唑(C215)的制备

与实施例36相同的方法可得到1-苄基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)咪唑，熔点：146-148℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.69(s，6H，2×OCH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)，4.98(s，2H，ArCH₂-)，6.72(s，2H，2×ArH)，6.94-7.41(m，7H，7×ArH)，7.71(s，1H，imidazole-H)。

ESIMS(m/z)：455.17(M+1)⁺，计算值：455.15。

实施例45：1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C056)的制备

于100ml三颈瓶中称取0.285g(0.001mol)N-苯基-3，4，5-三甲氧基苯亚胺，加入20ml甲醇溶解，再加入0.332g(0.001mol)3，5-二甲氧基异腈，0.202g(0.002mol)三乙胺，加热搅拌回流至原料反应完全(约5-6h)，减压脱溶，加入50ml饱和食盐水，用氯仿萃取(30ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，V/V)。浓缩析晶，得到白色固体0.14g。熔点：150-151.3。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.58(s，6H，2×OCH₃)，3.69(s，6H，2×OCH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，6.34～6.37(m，3H，3×Ar-H)，6.82(s，2H，2×Ar-H)，7.14～7.20(m，2H，2×Ar-H)，7.35～6.38(m，3H，3×Ar-H)，7.76(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：447(M+1)⁺，计算值：447.2

实施例46：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4，5-二甲氧基苯基)咪唑(C216)的制备

在三颈瓶中依次加入化合物(C207)(0.3g，0.7mmol)，甲酸铵(0.43g，7mmol)，5％钯炭0.14g，甲醇(20ml)，加热搅拌回流3.5h，停止反应，冷却至室温，抽滤，所得混合液减压旋干。重新用二氯甲烷溶解，滤去不溶物，滤液减压旋干，得白色固体。二氯甲烷石油醚重结晶，得白色结晶固体，熔点：100-102℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.54(s，1H，oxazole-H)，6.87(s，2H，Ar-H)，6.39(d，1H，ArH)，6.38(d，1H，ArH)，3.80(s，3H，OCH₃)，[3.79(s，2H，)，3.75(s，1H)，OCH₃]，3.67(s，6H，2×OCH₃)，[3.51(s，2H)，3.47(s，1H)，OCH₃].

ESIMS(m/z)：385.25 M⁺，计算值：385.16。

实施例47：4-(4-吡啶基)-5-苯基咪唑(C217)的制备

在100mL干燥的四颈瓶中，室温下，加入0.01mol中N-[1-苯基-1-(对甲苯磺酰基)次甲基]甲酰胺、0.287g N-甲基-4-甲基-5-羟乙基噻唑盐、40mL二氯甲烷、1.18g(0.011mol)4-吡啶甲醛，搅拌混合15分钟，升温至35℃。滴加5g(0.05mol)三乙胺。保持35-40℃ 反应10小时。反应完毕，浓缩反应液，再加入50mL二氯甲烷，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，冷却，得到固体粗品，硅胶柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚＝10/1)，得到类白色固体中间体N-[1-苯基-1-(对吡啶甲酰基)次甲基]甲酰胺1.5g。该中间体无须纯化直接进行下步反应。

在干燥三颈瓶的中，加入0.5g(2.08mmol)中间体N-[1-苯基-1-(对吡啶甲酰基)次甲基]甲酰胺、2.89g(37.5mmol)乙酸铵、10mL冰乙酸和少许乙酐，搅拌，加热回流约6小时。反应结束，将反应液倒入约80mL冷水中。冷却下，调溶液pH至≈10，过滤，水洗，真空干燥后，硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇V/V＝10/1梯度淋洗)。得到浅黄色固体，熔点：230-234℃。

¹H NMR(300MHz，d-DMSO)δ：7.40-7.44(m，5H，5×ArH)，7.87(s，1H，oxazole-H)，8.43(d，J＝6.0Hz，4H，4×ArH)，12.71(1H，-NH-)。

ESIMS(m/z)：222.08(M+1)⁺，计算值：222.10。

实施例48：4-(4-吡啶基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑(C218)的制备

与实施例47相同的方法可得到4-(4-吡啶基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑，浅黄色固体，熔点：245-248℃。

¹H NMR(300MHz，d-DMSO)δ：3.68(s，3H，OCH₃)，3.78(s，3H，OCH₃)，6.98-7.02(m，3H，3×ArH)，7.46(d，J＝6.0，2H，2×ArH)，7.82(s，1H，oxazole-H)，8.43(d，J＝6.0，2H，2×ArH)，12.67(1H，-NH-)。

ESIMS(m/z)：282.17(M+1)⁺，计算值：282.12。

实施例49：4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C219)的制备

与实施例47相同的方法可得到4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑，浅黄色固体，熔点：219-223℃。

¹H NMR(300MHz，d-DMSO)δ：3.70(s，9H，3×OCH₃)，6.75(s，2H，2×ArH)，7.50(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)，7.85(s，1H，oxazole-H)，8.47(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)，12.66(1H，-NH-)。

ESIMS(m/z)：312.08(M+1)⁺，计算值：312.13。

实施例50：4-(4-甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑(C033)的制备

将0.308g(2mmol)3-氟-4-甲氧基苯甲醛、0.604g(2mmol)异腈化合物、80mL无水乙醇、15mL四氢呋喃和0.553g(4.0mmol)碳酸钾依次投入250mL三颈瓶中，搅拌溶解后，60℃下回流反应6h。反应结束后，减压蒸去乙醇，残余物以硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，得到类白色固体，熔点：113.8-117.4℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.84(s，3H，OCH₃)，3.92(s，3H，OCH₃)，6.91～6.96(m，3H，Ar-H)，7.32～7.34(m，2H，2×Ar-H)，7.55～7.57(m，2H，2×Ar-H)，7.89(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：300.2(M+1)⁺计算值：300.1

实施例51：4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑(C034)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑，类白色固体，熔点：120.3-121.5℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.77(s，6H，2×OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，6.84(s，2H，Ar-H)，6.92～6.94(d，2H，Ar-H)，7.62～7.64(d，2H，2Ar-H)，7.90(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：342.1(M+1)⁺计算值：342.13

实施例52：4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)噁唑(C035)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)噁唑，类白色固体，熔点：90.3-91.3℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.74(s，6H，2×OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，6.44(s，1H，1×Ar-H)，6.76～6.77(m，2H，2×Ar-H)，6.92～6.93(d，2H，2×Ar-H)，7.61～7.62(d，2H，2×Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H).

ESI-MS m/z：312.1(M+1)⁺计算值：312.12

实施例53：4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C036)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑，类白色固体，熔点：99.4-99.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.78(s，3H，OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，3.91(s，3H，OCH₃)，6.86～6.93(m，3H，3×Ar-H)，7.11(d，1H，Ar-H)，7.17～7.20(dd，1H，Ar-H)，7.60～7.62(dd，2H，2×Ar-H)，7.90(s，1H，Ar-H).

ESI-MS m/z：312.1(M+1)⁺计算值：312.1

实施例54：4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)噁唑(C039)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)噁唑，类白色固体，熔点：106.2-107.2℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.84(s，6H，2×OCH₃)，6.88～6.93(m，4H，4×Ar-H)，7.50～7.54(m，2H，2×Ar-H)，7.57～7.59(m，2H，2×Ar-H)，7.89(s，1H，Ar-H).

ESI-MS m/z：282.1(M+1)⁺计算值：282.11

实施例55：4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑(C016)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑，得到白色固体，熔点：86.1-87.3℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.77(s，6H，2×OCH₃)，3.92(s，3H，OCH₃)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.81(s，2H，2×Ar-H)，6.93～6.98(m，1H，1×Ar-H)，7.36～7.39(m，2H，2×Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H).

ESI-MS m/z：330.0(M+1)⁺计算值：330.1

实施例56：4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)噁唑(C032)的制备

与实施例50相同的方法可以得到4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)噁唑，类白色固体，熔点：78.8-79.4℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.76(s，6H，2×OCH₃)，3.90(s，3H，OCH₃)，6.44(m，1H，Ar-H)，6.84(m，2H，2×Ar-H)，6.89～6.93(d，2H，Ar-H)，7.55～7.58(d，2H，2Ar-H)，7.90(s，1H，Ar-H).

ESI-MS m/z：312.1(M+1)⁺计算值：312.12

实施例57：4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)噁唑(C037)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)噁唑，类白色固体，熔点：86-86.7℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.74(s，6H，2×OCH₃)，3.77(s，6H，2×OCH₃)，6.45～6.46(t，2H，Ar-H)，6.80(d，2H，2Ar-H)，6.85～6.87(d，2H，2Ar-H)，7.93(s，1H，Ar-H).

ESI-MS m/z：342.3(M+1)⁺计算值：342.13

实施例58：4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C025)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑，类白色固体，熔点：97.5-98.3℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.82(s，6H，2×OCH₃)，3.85(s，3H，OCH₃)，3.91(s，3H，OCH₃)，6.44(s，1H，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H)，6.88～6.89(d，2H，2×Ar-H)，7.15(s，1H，Ar-H)，7.21～7.22(d，1H，1×Ar-H)，7.90(s，1H，Ar-H)

ESI-MS m/z：342.1(M+1)⁺计算值：342.13

实施例59：4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑(C038)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑，类白色固体，熔点：116.2-116.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.77(s，12H，4×OCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，6.46(m，1H，1×Ar-H)，6.87～6.89(m，4H，4×Ar-H)，7.93(s，1H，Ar-H)

ESI-MS m/z：372.1(M+1)⁺计算值：372.14

实施例60：4-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)噁唑(C040)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)噁唑，白色固体，熔点：148.0-148.7℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.65(s，3H，OCH₃)，3.81(s，3H，OCH₃)，6.86～6.91(m，4H，4×Ar-H)，7.29～7.32(m，1H，Ar-H)，7.46(s，1H，Ar-H)，7.61～7.65(d，2H，2×Ar-H)，7.99(s，1H，oxazole-H).8.40(s，1H，NH)

ESI-MS m/z：321(M+1)⁺，计算值：321

实施例61：4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C042)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑，白色固体，熔点：98.2-99.1℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.81(s，3H，OCH₃)，3.92(s，6H，2×OCH₃)，6.88～7.45(m，6H，6×Ar-H)，7.89(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：330(M+1)⁺，计算值：330

实施例62：4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)噁唑(C045)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：81.3-81.5℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.77(s，9H，3×OCH₃)，5.08(s，2H，CH₂)，6.47～6.48(t，1H，Ar-H)，6.85(d，2H，2×Ar-H)，7.14(d，1H，Ar-H)，7.32～7.55(m，6H，6×Ar-H)，7.93(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：496(M+1)⁺，计算值：496

实施例63：4-(3-氟4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C046)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：102.5-103.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.77(s，6H，2×OCH₃)，3.94(s，3H，OCH₃)，6.48～6.50(t，1H，Ar-H)，6.77(d，2H，2×Ar-H)，6.98～7.02(m，1H，Ar-H)，7.44～7.48(m，2H，2×Ar-H)，7.93(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：330(M+1)⁺，计算值：330

实施例64：4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑(C047)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：98-99.2℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.85(s，3H，1×OCH₃)，3.92(s，3H，OCH₃)，6.91～6.98(m，3H，3×Ar-H)，7.37～7.53(m，4H，4×Ar-H)，7.89(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：300(M+1)⁺，计算值：300

实施例65：4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C048)的制备

与实施例50相同的方法可以得到4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑，白色固体，熔点：102.5-103.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.00(s，6H，2×N-CH₃)，3.76(s，6H，2×OCH₃)，6.42～6.43(m，1H，Ar-H)，6.69～6.72(d，2H，2×Ar-H)，6.88～6.89(d，2H，2×Ar-H)，7.49～7.52(d，2H，2×Ar-H)， 7.87(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：325(M+1)⁺，计算值：325

实施例66：4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C049)的制备

与实施例50相同的方法可以得到4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑，白色固体，熔点：117.5-118.3℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.01(s，6H，2×N-CH₃)，3.91(s，3H，OCH₃)，6.69～6.72(d，2H，2×Ar-H)，6.92～6.98(t，1H，Ar-H)，7.40～7.46(m，4H，4×Ar-H)，7.86(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：313(M+1)⁺，计算值：313

实施例67：4-(4-甲氧苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C050)的制备

与实施例50相同的方法可以得到4-(4-甲氧苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑，白色固体，熔点：125-125.9℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.00(s，6H，2×N-CH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，6.69～6.72(d，2H，2×Ar-H)，6.89～6.92(d，2H，2×Ar-H)，7.45～7.48(d，2H，2×Ar-H)，7.59～7.62(d，2H，2×Ar-H)，7.86(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：295(M+1)⁺，计算值：295

实施例68：4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)噁唑(C051)的制备

与实施例50相同的方法可以得到4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：141.6-143.4℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.76(s，3H，OCH₃)，3.93(s，3H，OCH₃)，5.09(s，2H，CH₂)，6.96～7.02(m，1H，Ar-H)，7.08～7.09(m，1H，Ar-H)，7.34～7.45(m，6H，6×Ar-H)，7.54～7.56(m，2H，2×Ar-H)，7.91(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：484(M+1)⁺，计算值：484

实施例69：4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-硝基-5-甲氧基苯基)噁唑(C052)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-硝基-5-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：117.9-119.0℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.83(s，3H，OCH₃)，3.94(s，3H，OCH₃)，5.21～5.29(m，2H，CH₂)，6.97～7.03(t，2H，2×Ar-H)，7.32～7.33(m，1H，1×Ar-H)，7.36～7.43(m，4H，4×Ar-H)，7.46～7.49(m，2H，2×Ar-H)，7.60(s，1H，Ar-H)，7.95(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：451(M+1)⁺，计算值：451

实施例70：4-(4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-硝基-5-甲氧基苯基)噁唑(C053)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-硝基-5-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：82.9-84.1℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.80(s，3H，OCH₃)，3.86(s，3H，OCH₃)，5.20(s，2H，CH₂)，6.95～6.98(m，2H，2×Ar-H)，7.33～7.41(m，4H，4×Ar-H)，7.46～7.49(m，2H，2×Ar-H)，7.57～7.61(m，3H，3×Ar-H)，7.95(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：433(M+1)⁺，计算值：433

实施例71：4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑(C054)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑，白色固体，熔点：92.5-93.5℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.93(s，3H，OCH₃)，6.53～6.64(m，1H，furan-H)，6.73～6.74(d，1H，furan-H)，6.98～7.04(t，1H，furan-H)，7.53(s，1H，Ar-H)，7.61～7.67(m，2H，2×Ar-H)，7.88(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：260(M+1)⁺，计算值：260

实施例72：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)噁唑(C220)的制备

将0.43g(1.2mmol)异腈化合物，0.16g(1.0mmol)2，4，5-三氟苯甲醛，0.17g(2.4mmol)碳酸钾，9mL无水乙醇，6mL无水四氢呋喃投入100mL三颈瓶中，搅拌回流2h。反应结束后，减压除去溶剂，残留物以硅胶柱层析(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯(V∶V)＝3∶1)，得到化合物，熔点：114-116℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.78(s，6H，2×OCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，6.81(s，2H，2×Ar-H)，7.04-7.12(m，1H，Ar-H)，7.36-7.44(m，1H，Ar-H)，8.01(s，1H，oxazole-H)。

ESIMS(m/z)：366.0(M+1)⁺，计算值：365.1。

实施例73：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基吡咯-2-基)噁唑(C221)的制备

与实施例72相同的方法可以得到4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基吡咯-2-基)噁唑，熔点118-121℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.47(s，3H，N-CH₃)，3.76(s，6H，2×OCH₃)，3.85(s，3H，OCH₃)，6.25-6.27(dd，1H，吡咯)，6.49-6.51(dd，1H，吡咯)，6.81-6.82(m，1H，吡咯)，6.92(s，2H，ArH)，7.98(s，1H，oxazole-H)。

ESIMS(m/z)：315.1(M+1)⁺，计算值：315.1。

实施例74：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑(C222)的制备

与实施例72相同的方法可得到4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑，熔点：107-111℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.78(s，6H，2×OCH₃)，3.84(s，3H，OCH³)，3.88(s，3H，OCH₃)，6.91-6.95(m，4H，4×Ar-H)，7.57-7.60(d，2H，2×Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)。

ESIMS(m/z)：342.2(M+1)⁺，计算值：342.1。

实施例75：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[(3，4-亚乙二氧基)噻吩基]噁唑(C223)的制备

与实施例72相同的方法可得到4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-[(3，4-亚乙二氧基)噻吩基]噁唑，熔点：101-104℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.81(s，6H，2×OCH₃)，3.86(s，3H，OCH₃)，4.19(s，4H，OCH₂CH₂O)，6.53(s，1H，Ar-H)，6.98(s，2H，2×Ar-H)，7.95(s，1H，Ar-H)

ESIMS(m/z)：376.2(M+1)⁺，计算值：376.1。

实施例76：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)噁唑(C224)的制备

与实施例72相同的方法可得到4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)噁唑，熔点：168-170℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.83(s，9H，3×OCH₃)，3.89(s，3H，OCH₃)，4.01(s，3H， OCH₃)，6.90(s，2H，2×Ar-H)，7.34-7.35(m，1H，Ar-H)，7.68-7.69(m，1H，Ar-H)，7.97(s，1H，Ar-H)。

ESIMS(m/z)：417.2(M+1)⁺，计算值：417.1。

实施例77：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基-5-氨基苯基)噁唑C225)的制备

与实施例72相同的方法可得到4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基-5-氨基苯基)噁唑，白色固体，mp 146-148℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.77(s，3H，OCH₃)，3.81(s，6H，2×OCH₃)，3.85(s，3H，OCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，5.30(m，2H，NH₂)，6.61-6.62(m，1H，Ar-H)，6.71-6.72(m，1H，Ar-H)，6.95(s，2H，2×Ar-H)，7.90(s，1H，Ar-H)。

ESIMS(m/z)：387.2(M+1)⁺，计算值：387.5。

实施例78：4，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑(C226)的制备

与实施例72相同的方法可得到4，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑，熔点：154-157℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.79(s，6H，2×OCH₃)，3.81(s，6H，2×OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，6.87(s，2H，2×Ar-H)，6.93(s，2H，2×Ar-H)，7.95(s，1H，Ar-H).

ESIMS(m/z)：402.2(M+1)⁺，计算值：401.2。

实施例79：4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噁唑(C227)的制备

在100mL干燥的反应瓶中加入0.874g(3.33mmol)三苯基膦、0.837g(3.3mmol)碘和40ml无水二氯甲烷，搅拌溶解待用。

在干燥的反应瓶中加入0.5g(1.67mmol)中间体N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(对吡啶甲酰基)次甲基]甲酰胺、0.677g(6.7mmol)和10mL无水二氯甲烷，搅拌。室温下，将此溶液搅拌下加入上面的三苯基膦溶液中。并反应6小时。加入10％的硫代硫酸钠水溶液100mL，搅拌30分钟，静置分液，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)洗涤有机相、无水硫酸钠干燥，脱溶剂，得到棕红色粗品。用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V＝1/1)。得到黄色粉末，再用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体，熔点：158-162℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.86(s，3H，OCH₃)，3.94(s，3H，OCH₃)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.16(s，1H，ArH)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.54(d，J＝6.3Hz，2H，2×ArH)，8.00(s，1H，Ar-H)，8.60(d，J＝6.3Hz，2H，2×ArH)。

ESIMS(m/z)：283.17(M+1)⁺，计算值：283.10。

实施例80：1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C233)的制备

在干燥的三颈瓶中，通入氮气，加入20ml无水乙醇和2.61g(22.8mmol)甲胺溶液，搅拌，冰水冷却下滴加1.5g(25mmol)冰醋酸，加完搅拌15分钟，再加入0.25g(0.76mmol)中间体N-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(对吡啶甲酰基)次甲基]甲酰胺，加热回流约20小时。反应结束，减压蒸出大部分乙醇，加入约100mL冷水中溶解，滴加少量氨水至pH≈8，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，用盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂，得到粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到浅黄色固体。熔点：180-183℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.58(s，3H，N-CH3)，3.65(s，6H，2×-OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，6.67(s，2H，2×ArH)，7.31(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)，7.61(s，1H，ArH)，8.71(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)。

ESIMS(m/z)：326.33(M+1)⁺，计算值：326.14

实施例81：1-甲基-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C231)的制备

与实施例80相同的方法可得到1-甲基-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑，浅类白色固体。熔点：169-171℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.59(s，3H，N-CH₃)，3.68(s，6H，2×-OCH₃)，3.83(s，3H，-OCH₃)，6.74(s，2H，2×ArH)，7.39(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)，7.47-7.76(m，5H，5×ArH)，8.74(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)。

ESIMS(m/z)：402.25(M+1)⁺，计算值：402.17

实施例82：2-苯基-4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑的(C230)制备

在干燥三颈的瓶中，加入1g(2.46mmol)N-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(对吡啶甲酰基)次甲基]苯甲酰胺、4.74g(61.5mmol)乙酸铵、10mL冰乙酸和少许滴乙酐，搅拌，加热回流约6小时。反应结束，将反应液倒入约100mL水中，用40％氢氧化钠溶液调至pH≈10，过滤，洗涤，真空干燥，得到粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到浅黄色固体。熔点：258-262℃。

¹H NMR(300MHz，d-DMSO)δ：3.72(s，9H，3×-OCH3)，6.84(s，2H，2×ArH)，7.39-7.51(m，3H，3×ArH)，7.58(d，J＝6.5，2H，2×ArH)，8.06(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)，8.47(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)，12.83(1H，-NH-)。

ESIMS(m/z)：388.33(M+1)⁺，计算值：388.16

实施例83：1-羟乙基-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C232)的制备

在装配有机械搅拌，冷凝管、氯化钙干燥管的100mL干燥三颈瓶中，通入氮气，加入25ml新鲜干燥过的无水乙醇和3.6g(59mmol)乙醇胺，冰水冷却下，一边搅拌一边滴加4.2g(70mmol)冰醋酸，加完以后升至室温搅拌15分钟，再加入0.8g(1.97mmol)中间体N-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(对吡啶甲酰基)次甲基]苯甲酰胺，搅拌溶解，加热回流约20小时。反应结束，冷却，将反应液倒入约200ml冷水中，用氨水调至pH≈8，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到浅类白色固体。熔点：211-214℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.45(t，2H，N-CH₂-)，3.63(s，6H，2×OCH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)，4.07(t，2H，O-CH₂-)，6.66(s，2H，2×ArH)，7.38(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)，7.45-7.67(m，5H，5×ArH)，8.65(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)。

ESIMS(m/z)：432.33(M+1)⁺，计算值：432.18

实施例84：N-羟乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C234)的制备

与实施例83相同的方法可得到N-羟乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑，浅黄色固体。熔点：150-154℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.60(s，6H，2×-OCH₃)，3.71～3.74(m，2H，N-CH₂-)，3.82～3.86(m，5H，O-CH₂-，OCH₃)，6.57(s，2H，2×ArH)，7.00(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)，7.71(s，1H，ArH)，8.59(d，J＝6.5Hz，2H，2×ArH)。

ESIMS(m/z)：356.33(M+1)⁺，计算值：356.15

实施例85：1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C237)的制备

与实施例20相同的方法可得到1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑，黄色固体，熔点：100-105℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.74(d，J＝6.0Hz，2H，2×ArH)，7.70(s，1H，ArH)，7.32(d，J＝6.0Hz，2H，2×ArH)，6.65(s，2H，2×ArH)，3.87(m，2H，NCH₂)，3.82(s，3H，OCH₃)，3.64(s，6H，2×OCH₃)，1.59(m，2H，CH₂)，1.26(m，2H，CH₂)，0.85(m，3H，CH₃)。

ESIMS(m/z)：367.51(M+1)⁺，计算值：367.44。

实施例86：1-苯基-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C066)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-苯基-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：171-172℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.60(s，6H，2×OCH₃)，3.71(s，6H，2×OCH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，6.40(s，2H，2×Ar-H)，6.89(s，2H，2×Ar-H)，7.16～7.18(m，2H，2×Ar-H)，7.35～7.39(m，3H，3×Ar-H)，7.76(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：476(M+1)⁺，计算值：476

实施例87：1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C058)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-苯基-4-(3-氟，4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑，熔点：158-159.2℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.57(s，6H，2×OCH₃)，3.86(s，3H，1×OCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，6.33(s，2H，2×Ar-H)，6.86～6.90(t，1H，1×Ar-H)，7.12～7.15(m，2H，2×Ar-H)，7.33～7.36(m，5H，5×Ar-H)，7.73(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：434(M+1)⁺，计算值：434

实施例88：1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C060)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑，类白色固体，熔点：169.7-170.9℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.92(s，6H，2×N-CH₃)，3.61～3.68(s，6H，2×OCH₃)，6.31～6.34(m，1H，Ar-H)，6.59～6.62(m，2H，2×Ar-H)，6.82～6.83(m，2H，2×Ar-H)，7.00～7.03(m，2H，2×Ar-H)，7.13～7.17(m，2H，2×Ar-H)，7.29～7.34(m，3H，3×Ar-H)，7.74～7.75(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：400.4(M+1)+，计算值：400.19

实施例89：1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C061)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑，类白色固体，熔点：202-203℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.95(s，6H，2×N-CH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，6.59～6.60(m，2H，2×Ar-H)，6.84～6.88(m，1H，1×Ar-H)，6.97～6.99(m，2H，2×Ar-H)，7.12～7.14(m，2H，2×Ar-H)， 7.30～7.35(m，5H，5×Ar-H)，7.71(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：386(M+1)⁺，计算值：387

实施例90：1-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C062)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-苯基-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑，熔点：210-211.5℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.94(s，6H，2×NCH₃)，3.79(s，3H，OCH₃)，6.58～6.60(d，2H，2×Ar-H)，6.79～6.82(d，2H，2×Ar-H)，6.97～6.99(d，2H，2×Ar-H)，7.12～7.14(d，2H，2×Ar-H)，7.29～7.33(m，3H，3×Ar-H)，7.52～7.54(d，2H，2×Ar-H)，7.72(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：369(M+1)⁺，计算值：369ESI-MS m/z：369(M+1)⁺，计算值：369.18

实施例91：1-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C064)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-苯基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-氧基苯基)咪唑，熔点：131.7-133.1℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.80(s，3H，OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，4.88(s，2H，CH₂)，5.59(s，1H，1×Ar-H)，6.67～6.71(m，2H，2×Ar-H)，6.77～6.81(m，3H，3×Ar-H)，7.04～7.07(m，2H，2×Ar-H)，7.28～7.34(m，7H，7×Ar-H)，7.47～7.50(m，2H，2×Ar-H)，7.83(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：462(M+1)⁺，计算值：462.19

实施例92：1-苯基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C068)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-氧基苯基)咪唑，熔点：115.4-116.2℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.69(s，6H，2×OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，4.87(s，2H，CH₂)，6.33～6.35(m，1H，1×Ar-H)，6.69～6.70(m，1H，1×Ar-H)，6.75～6.81(m，4H，4×Ar-H)，7.04～7.06(m，2H，2×Ar-H)，7.28～7.33(m，8H，8×Ar-H)，7.84(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：492(M+1)⁺，计算值：492

实施例93：1-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C069) 的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，类白色固体，熔点：176-177℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.66(s，6H，2×OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，3.86(s，3H，OCH₃)，4.89(s，2H，CH₂)，6.72(s，1H，1×Ar-H)，6.80～6.82(m，4H，4×Ar-H)，7.05～7.07(m，2H，2×Ar-H)，7.26～7.31(m，8H，8×Ar-H)，7.72(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：522(M+1)⁺，计算值：522

实施例94：1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C072)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-苯基-4-(3-氟4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，熔点：76.0-77.2℃

¹H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.89(s，6H，2×OCH₃)，4.91(s，2H，CH₂)，6.63(s，1H，1×Ar-H)，6.67～6.71(m，1H，1×Ar-H)，6.80～6.81(d，1H，1×Ar-H)，6.88～6.92(t，1H，1×Ar-H)，7.05～7.06(d，2H，2×Ar-H)，7.12～7.14(d，1H，1×Ar-H)，7.25～7.37(m，9H，9×Ar-H)，8.21(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：480(M+1)⁺，计算值：480

实施例95：1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C065)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑，类白色固体，熔点：152-153℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.58(s，6H，2×OCH₃)，3.80(s，6H，2×OCH₃)，3.86(s，3H，1×OCH₃)，6.33(s，2H，2×Ar-H)，6.82～6.87(m，4H，4×Ar-H)，7.06～7.08(m，2H，2×Ar-H)，7.53～7.55(m，2H，2×Ar-H)，7.68(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：446(M+1)⁺，计算值：446

实施例96：1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C067)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5- 三甲氧基苯基)咪唑，类白色固体，熔点：156-157℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.60(s，6H，2×OCH₃)，3.81(s，3H，1×OCH₃)，3.88(s，6H，2×OCH₃)，6.34(s，2H，2×Ar-H)，6.85～6.89(m，3H，3×Ar-H)，7.04～7.07(m，2H，2×Ar-H)，7.32～7.34(m，1H，1×Ar-H)，7.36～7.39(m，1H，1×Ar-H)，7.68(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：464(M+1)⁺，计算值：464

实施例97：1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C070)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑，类白色固体，熔点：142.5-143.4℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.61(s，6H，2×OCH₃)，3.69(s，6H，2×OCH₃)，3.81(s，3H，1×OCH₃)，3.83(s，3H，1×OCH₃)，6.33～6.35(m，1H，1×Ar-H)，6.38(s，2H，2×Ar-H)，6.81～6.81(m，2H，2×Ar-H)，6.85～6.88(m，2H，2×Ar-H)，7.07～7.10(m，2H，2×Ar-H)，7.70(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：476(M+1)⁺，计算值：476.19

实施例98：1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C071)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，类白色固体，熔点：152-153℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.79(s，6H，2×OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，4.90(s，2H，CH₂)，6.69～6.71(m，2H，2×Ar-H)，676～6.80(m，5H，5×Ar-H)，6.95～6.97(m，2H，2×Ar-H)，7.29(s，5H，5×Ar-H)，7.44～7.47(m，2H，2×Ar-H)，7.65(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：492(M+1)⁺，计算值：492.

实施例99：1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C073)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：116-118℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.79(s，3H，OCH₃)，3.88(s，6H，2×OCH₃)，4.93(s，2H，CH₂)，6.67～6.71(m，2H，2×Ar-H)，6.77～6.85(m，4H，4×Ar-H)，6.92～6.96(m，2H，2×Ar-H)，7.22～6.24(t，1H，Ar-H)，7.28～7.30(m，6H，6×Ar-H)，7.64(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：510(M+1)⁺，计算值：510.20

实施例100：1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C074)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：176～177℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.67(s，6H，2×OCH₃)，3.79(s，3H，OCH₃)，3.86(s，3H，OCH₃)，4.91(s，2H，CH₂)，6.31～6.33(t，1H，1×Ar-H)，6.71～6.81(m，7H，7×Ar-H)，6.94～6.97(d，2H，2×Ar-H)，7.29(m，5H，5×Ar-H)，7.67(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：522(M+1)⁺，计算值：522.21

实施例101：1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C075)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：70～71℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.62(s，6H，2×OCH₃)，3.80(s，3H，OCH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，3.86(s，3H，OCH₃)，4.92(s，2H，CH₂)，6.72～6.73(m，1H，Ar-H)，6.76～6.83(m，6H，6×Ar-H)，6.96～6.99(d，2H，2×Ar-H)，7.29(s，5H，5×Ar-H)，7.67(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：552(M+1)⁺，计算值：552.23

实施例102：1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C078)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑，熔点：172.1-173.3℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.93(s，6H，N-CH₃)，3.67(s，6H，2×OCH₃)，3.79(s，3H，1×OCH₃)，6.30～6.31(t，1H，1×Ar-H)，6.59～6.61(m，2H，2×Ar-H)，6.82～6.84(m，4H，4×Ar-H)， 7.01～7.02(m，2H，2×Ar-H)，7.05～7.07(m，2H，2×Ar-H)，7.69(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：429(M+1)⁺，计算值：429.21

实施例103：1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C079)的制备

与实施例45相同的方法可以得到：1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑，熔点：186.4-188.2℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.95(s，6H，2×N-CH₃)，3.79(s，3H，1×OCH₃)，3.86(s，3H，1×OCH₃)，6.58～6.61(d，2H，2×Ar-H)，6.81～6.87(m，3H，3×Ar-H)，6.96～6.99(d，2H，2×Ar-H)，7.02～7.06(d，2H，2×Ar-H)，7.29～7.34(t，2H，2×Ar-H)，7.65～7.68(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：417(M+1)⁺，计算值：417.19

实施例104：1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C080)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑，熔点：170-172℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.95(s，6H，2×N-CH₃)，3.78(s，3H，1×OCH₃)，3.79(s，3H，1×OCH₃)，6.58～6.60(m，2H，2×Ar-H)，6.79～6.81(m，2H，2×Ar-H)，6.82～6.84(m，2H，2×Ar-H)，6.97～6.98(m，2H，2×Ar-H)，7.04～7.06(m，2H，2×Ar-H)，7.51～7.53(m，2H，2×Ar-H)，7.67(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：399(M+1)⁺，计算值：399.19

实施例105：1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C083)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑，熔点：221-223℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.93(s，6H，2×N-CH₃)，3.68(s，6H，2×OCH₃)，3.80(s，3H，1×OCH₃)，3.83(s，3H，1×OCH₃)，6.62～6.63(d，2H，2×Ar-H)，6.83～6.85(d，2H，2×Ar-H)，6.88(s，2H，2×Ar-H)，7.03～7.05(m，2H，2×Ar-H)，7.07～7.09(m，2H，2×Ar-H)，7.72(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：459(M+1)⁺，计算值：459.22

实施例106：1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C081)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，淡黄色固体，熔点：144.5-146.5℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.68(s，6H，2×OCH₃)，3.88(s，3H，1×OCH₃)，4.94(s，2H，CH₂)，6.34～6.35(t，1H，1×Ar-H)，6.70(t，1H，1×Ar-H)，6.74～6.76(m，3H，3×Ar-H)，6.82～6.84(d，1H，1×Ar-H)，7.12～7.14(d，2H，2×Ar-H)，7.26～7.29(m，5H，5×Ar-H)，7.55～7.56(d，2H，2×Ar-H)，7.78(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：560(M+1)+，计算值：560.19

实施例107：1-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C082)的制备

与实施例45相同的方法可以得到：1-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，浅黄色固体，熔点：128-130℃

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.80(s，3H，1×OCH₃)，3.88(s，3H，1×OCH₃)，4.94(s，2H，CH₂)，6.68～6.70(m，2H，2×Ar-H)，6.79～6.82(m，4H，4×Ar-H)，7.12～7.14(m，2H，2×Ar-H)，7.26～7.29(m，4H，4×Ar-H)，7.46～7.47(d，2H，2×Ar-H)，7.55～7.57(d，2H，2×Ar-H)，7.83(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：530[M+H]⁺，计算值：530.19

实施例108：1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C076)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：70～71℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.88(s，3H，OCH₃)，3.91(s，3H，OCH₃)，4.97(s，2H，CH₂)，6.67～6.72(m，2H，2×Ar-H)，6.80～6.86(m，2H，2×Ar-H)，6.97～6.98(m，1H，Ar-H)，7.16(m，2H，2×Ar-H)，7.20～7.21(d，1H，Ar-H)，7.28(m，5H，5×Ar-H)，7.53～7.56(m，2H，2×Ar-H)，7.71(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：548[M+H]⁺，计算值：548

实施例109：1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C077)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：室温为粘稠状。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.69(s，6H，2×OCH₃)，3.86(s，6H，2×OCH₃)，4.95(s，2H，CH₂)，6.13～6.16(m，1H，Ar-H)，6.64(s，1H，Ar-H)，6.66(s，3H，3×Ar-H)，6.79～6.80(m，2H，2×Ar-H)，7.13～7.16(d，2H，2×Ar-H)，7.28(m，3H，3×Ar-H)，7.54～7.57(m，2H，2×Ar-H)，7.74(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：590[M+H]⁺，计算值：590

实施例110：1-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺苯基)咪唑(C084)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺苯基)咪唑，白色固体，熔点：219-220.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.98(s，6H，2×N-CH₃)，3.87(s，3H，1×OCH₃)，6.62～6.62(dd，2H，2×Ar-H)，6.85～6.89(t，2H，2×Ar-H)，6.96～6.99(dd，2H，2×Ar-H)，7.22～7.23(m，2H，2×Ar-H)，7.30～7.36(m，2H，2×Ar-H)，7.59～7.60(dd，2H，2×Ar-H)，7.76(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：437[M+H]⁺，计算值：437.17

实施例111：1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺苯基)咪唑(C085)的制备

与实施例45相同的方法可以得到1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺苯基)咪唑，白色固体，熔点：218.5-220℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.48(s，6H，2×N-CH₃)，3.92(s，3H，1×OCH₃)，6.85～6.89(t，2H，2×Ar-H)，6.95～6.99(dd，2H，2×Ar-H)，7.05～7.07(dd，2H，2×Ar-H)，7.11～7.13(m，2H，2×Ar-H)，7.35～7.36(d，3H，3×Ar-H)，7.66(s，1H，imidazole-H).

ESI-MS m/z：455[M+H]⁺，计算值：455.16

实施例112：5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑(C044)的制备

与实施例50相同的方法可得到5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：97-98℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.74(s，3H，OCH₃)，3.85(s，3H，OCH₃)，5.07(s，2H，CH₂)，6.93～6.96(d，2H，2×Ar-H)，7.09(d，1H，1Ar-H)，7.33～7.38(m，3H，3×Ar-H)，7.45(d，1H，1Ar-H)，7.53～7.55(m，2H，2×Ar-H)，7.58～7.61(m，2H，2×Ar-H)，7.91(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：466(M+1)⁺，计算值：466

实施例113：4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑(C055)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑，白色固体，熔点：94.2-95℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.83(s，6H，2×OCH₃)，6.62～6.64(m，1H，Ar-H)，6.73～6.75(d，1H，furan-H)，7.03～7.04(m，1H，furan-H)，7.15～7.16(d，2H，Ar-H)，7.36～7.37(d，1H，furan-H)，7.76(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：271(M+1)⁺，计算值：271

实施例114：4-(4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C057)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：159.9-160.8℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.80(s，6H，2×OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，6.83(s，2H，2×Ar-H)，6.92～6.95(d，2H，2×Ar-H)，7.60～7.63(d，2H，2×Ar-H)，7.95(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：389(M+1)⁺，计算值：389

实施例115：4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C059)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑，色固体，熔点：108-108.6℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.82～3.97(m，9H，3×OCH₃)，6.82～6.96(s，2H，2×Ar-H)，6.98～7.00(m，1H，Ar-H)，741～7.48(m，2H，2×Ar-H)，7.93(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：407(M+1)⁺，计算值：407

实施例116：4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C063)的制备

与实施例50相同的方法可得到4-(3-5-二甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：162.1-162.9℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.72(s，6H，2×OCH₃)，3.81(s，6H，2×OCH₃)，6.46～6.48(t，1H，1×Ar-H)，6.84～6.85(t，2H，2×Ar-H)，6.88(s，2H，2×Ar-H)，7.95(s，1H，oxazole-H).

ESI-MS m/z：419(M+1)⁺，计算值：419.04

实施例117：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑(C235)的制备

在100mL干燥的反应瓶中，室温加入0.01mol中N-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(对甲苯磺酰基)次甲基]甲酰胺、0.287gN-甲基-4-甲基-5-羟乙基噻唑盐、40mL二氯甲烷、1.18g(0.011mol)4-吡啶甲醛，搅拌，升温至35℃。滴加5g(0.05mol)三乙胺。保持35℃反应，反应约10小时。反应完毕，浓缩，加入50mL二氯甲烷，用饱和食盐盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，冷却，得到固体粗品，该中间体未进一步纯化直接进行下步反应。

在100ml干燥的三颈瓶中，通入氮气，加入0.8g(2.42mmol)中间体N-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(对吡啶甲酰基)次甲基]甲酰胺1.4g(3.6mmol)、劳森试剂(LR)和40mL干燥的甲苯，搅拌，加热回流7小时。反应结束，降至室温，加40mL氢氧化钠溶液(20％)搅拌30分钟，分出有机层，用盐水，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到黄色残余物。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到浅黄色粉末。熔点：108-111℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.90(s，1H，ArH)，8.60(d，J＝6.0Hz，2H，2×ArH)，7.32(d，J＝6.0Hz，2H，2×ArH)，6.73(s，2H，2×ArH)，3.87(s，3H，OCH₃)，3.70(s，6H，2×OCH₃).

ESIMS(m/z)：328(M+1)⁺，计算值：328.09

实施例118：2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑(C236)的制备

在100ml干燥的四颈瓶中，通入氮气，室温下，加入6.83g(15mmol)中间体N-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(对吡啶甲酰基)次甲基]苯甲酰胺(I-4)、0.64g噻唑季铵盐催化剂、40mL二氯甲烷、1.98g(18mmol)4-吡啶甲醛，搅拌，升温至35-40℃。滴加12.3g(0.123mol)干燥的三乙胺，反应液由浅黄浑浊液逐渐变成橙红色透明溶液。保持35-40℃反应8小时。反应完毕，浓缩反应液，再加入40mL二氯甲烷，用饱和食盐盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，冷却，得到固体。

在干燥的反应瓶中，通入氮气，加入0.8g(1.97mmol)中间体N-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(对吡啶甲酰基)次甲基]苯甲酰胺(II-4)、1.18g(2.9mmol)劳森试剂和40mL干燥的甲苯，搅拌，加热回流7小时。反应结束，降至室温，过滤除去不溶物，滤液与40mL氢氧化钠溶液(20％)搅拌30分钟，分出有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到1.1g黄色残余物。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到浅黄色粉末。熔点：156-159℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.59(d，J＝6.0Hz，2H，2×ArH)，8.04(dd，J＝6.0，3.0Hz，2H，2×ArH)，7.50-7.48(m，3H，3×ArH)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H，2×ArH)，6.79(s，2H，2×ArH)，3.89(s，3H，OCH₃)，3.74(s，6H，2×OCH₃)。

ESIMS(m/z)：404.05(M+1)⁺，计算值：404.12

实施例119：盐酸盐的制备

将样品加入乙醚-氯仿溶液(1∶1)中，搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体，至析出沉淀，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥，得到固体，即盐酸盐。

实施例120：硝酸盐的制备

将样品加入乙醚-氯仿溶液(1∶1)中，搅拌溶解，滴加10％的硝酸，至析出沉淀，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥，得到固体，即硝酸盐。

实施例121 1-正丁基-3，4，5-三甲氧苯基亚胺的制备

将5.90g(30mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛、80mL二氯甲烷、15.1g无水氯化钙和3mL正丁胺依次投入100mL三颈瓶中，25℃下搅拌反应5h。过滤，减压蒸去二氯甲烷，残余物冷冻，得到白色蜡状固体。

同样方法可以得到1-正丁基-3，4-二甲氧苯基亚胺

1-正丁基-3，5-二甲氧苯基亚胺

1-正丁基-3-氟-4--甲氧基苯基亚胺

1-正丁基-3，4-二甲氧基-5-硝基苯基亚胺

1-正丁基-3，4-二甲氧基-5-氨基苯基亚胺

1-正丁基-4-甲氧基-5-硝基苯基亚胺

1-正丁基-4-甲氧基-5-氨基苯基亚胺

1-正丁基-4-甲氨基苯基亚胺

1-正丁基-3-羟基4-甲氧基苯基亚胺

1-正丁基-3-溴4-羟基-5-甲氧基苯基亚胺

1-正丙基-3，4，5-三甲氧苯基亚胺

1-正丙基-4-甲氧苯基亚胺

1-丙基-3，5-二甲氧苯基亚胺

1-正丙基-3，4-二甲氧苯基亚胺

1-丙基-3-氟-4--甲氧基苯基亚胺

1-丙基-3，4-二甲氧基-5-硝基苯基亚胺

1-丙基-3，4-二甲氧基-5-氨基苯基亚胺

1-丙基-4-甲氧基-5-硝基苯基亚胺

1-丙基-4-甲氧基-5-氨基苯基亚胺

1-丙基-4-甲氨基苯基亚胺

1-丙基-3-羟基4-甲氧基苯基亚胺

1-丙基-3-溴4-羟基-5-甲氧基苯基亚胺

1-苄基-4-甲氧苯基亚胺

1-苄基-3，4-二甲氧苯基亚胺

1-苄基-3，4，5-三甲氧苯基亚胺

1-苄基-3，5-二甲氧苯基亚胺

1-苄基-3-氟-4--甲氧基苯基亚胺

1-苄基-3，4-二甲氧基-5-硝基苯基亚胺

1-苄基-3，4-二甲氧基-5-氨基苯基亚胺

1-苄基-4-甲氧基-5-硝基苯基亚胺

1-苄基-4-甲氧基-5-氨基苯基亚胺

1-苄基-4-甲氨基苯基亚胺

1-苄基-3-羟基4-甲氧基苯基亚胺

1-苄基-3-溴4-羟基-5-甲氧基苯基亚胺

实施例122N-甲基-3，4，5-三甲氧苯基亚胺的制备

将0.3mL(2.5mmol)对甲氧基苯甲醛、20mL无水乙醇、0.6mL乙酸和5mL甲胺的甲醇溶液依次投入100mL三颈瓶中，搅拌溶解后，加热回流反应5h。反应结束，减压蒸留除去溶剂，得到N-甲基-3，4，5-三甲氧苯基亚胺。

实施例123实施例中部分化合物抗肿瘤活性测试

细胞消化、计数、制成浓度为5×10⁴个/ml的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔5×10³个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO₂培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值。测定方法为每孔加入20μL MTT(5mg/ml)，在培养箱继续培养4小时；弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。记录结果，计算抗肿瘤活性。实验结果见表1。

表1.二苯乙烯类化合物抗肿瘤活性

从表一中可知，此类二苯乙烯类化合物具有良好的抗肿瘤活性。

Claims

1.一组二苯乙烯类肿瘤靶向药物Combretastatin A4类似物，通式为：

或其药学上可接受的盐，其中：

A是N；B选自N、O、S；

R₂选自H、CH₃、C₃H₇、C₄H₉、

R₄、R₅选自：

但排除以下化合物：

c、当A选自N，B选自N，R₂选自H，R₄选自3，4，5-(MeO)₃C₆H₂时，R₁选自H、CH₃或CH₂C₆H₅，R₅选自3-NO₂-4-(MeO)C₆H₃、3-NH₂-4-(MeO)C₆H₃、3-OCH₂C₆H₅-4-(MeO)C₆H₃、4-N(CH₃)₂C₆H₄、3-F-4-(MeO)C₆H₃、4-(MeO)C₆H₄的化合物；

d、当A选自N，B选自N，R₂选自H或3-呋喃基，R₅选自3，4，5-(MeO)₃C₆H₂时，R₁选自H、CH₃或CH₂C₆H₅，R₄选自3-NO₂-4-(MeO)C₆H₃、3-NH₂-4-(MeO)C₆H₃、4-N(CH₃)₂C₆H₄、3-F-4-(MeO)C₆H₃、4-(MeO)C₆H₄的化合物；

e、当A选自N，B选自N，R₂选自H、CH₃、C₃H₇、C₄H₉、4-OH-C₆H₄或3，4-(MeO)₂C₆H₃，R₅选自4-(MeO)C₆H₄时，R₁选自H、CH₃、C₂H₅或CH₂C₆H₅，R₄为4-(MeO)C₆H₄的化合物；

f、当A选自N，B选自N，R₂选自H，R₅选自3，4-(MeO)₂C₆H₃时，R₁选自CH₂C₆H₅，R₄选自3，4-(MeO)₂C₆H₃的化合物；

h、当A选自N，B选自N，R₂选自4-OH-C₆H₄，R₅选自4-N(CH₃)₂C₆H₄时，R₁选自H，R₄选自4-N(CH₃)₂C₆H₄的化合物；

i、当A选自N，B选自N，R₂选自H，R₅选自

时，R₁选自CH₂C₆H₅，R₄选自

的化合物；

2.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C010)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C012)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C004)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C007)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-对二甲胺基苯基咪唑(C006)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑(C009)

1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)咪唑的(C017)

1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C020)

1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)(C021)

1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C022)

1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C023)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-氯苯基)咪唑(C203)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑(C205)

1-甲基-4，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C208)

1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C014)

1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C003)

1-正丁基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C015)

1-正丁基-4，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C209)

1-正丁基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C026)

1-正丁基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C030)

1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C002)

1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C001)

1-正丙基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C011)

1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C028)

1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C027)

1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑(C029)

1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)咪唑)(C005)

1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C008)

1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C013)

1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C031)

1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C018)

1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C019)

1-苄基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C024)

1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C056)

4-(4-吡啶基)-5-苯基咪唑(C217)

4-(4-吡啶基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑(C218)

4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C219)

4-(4-甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑(C033)

4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑(C034)

4-(4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)噁唑(C035)

4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C036)

4-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)噁唑(C039)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑(C016)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)噁唑(C032)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)噁唑(C037)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C025)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑(C038)

4-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)噁唑(C040)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C042)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C046)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑(C047)

4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C048)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C049)

4-(4-甲氧苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C050)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)噁唑(C051)

4-(4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-硝基-5-甲氧基苯基)噁唑(C053)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑(C054)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(2，4，5-三氟苯基)噁唑(C220)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基吡咯-2-基)噁唑(C221)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑(C222)

4，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑(C226)

4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噁唑(C227)

1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C233)

1-甲基-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C231)

2-苯基-4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑的(C230)

N-羟乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C234)

1-正丁基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C237)

1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C058)

1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C060)

1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C061)

1-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C062)

1-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C064)

1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C080)

5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噁唑(C044)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑(C055)

4-(4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C057)

4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C059)

4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C063)

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑(C235)

2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑(C236)。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或氨基酸盐。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：亚胺类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中如乙醇及四氢呋喃，并在碱性条件如碳酸钾、一定温度下(常温或回流)反应得到咪唑类化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：醛类化合物(包括硫醛类化合物)与异腈类化合物在混合溶剂中如乙醇及四氢呋喃，并在碱性条件如碳酸钾、一定温度下(常温或回流)反应得到噁唑类或噻唑类衍生物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：醛类化合物与酰胺类化合物在一定温度下反应得到的中间体与劳森试剂在一定温度下(例如回流)反应，得到噻唑类化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。

7.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其特征在于成盐步骤如下：

将得到的化合物加入体积比为1∶1的乙醚-氯仿溶液中，搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体或滴加一定浓度如10％的稀酸，至析出沉淀，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥，得到相应的盐。

8.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.亚胺类化合物，通式为：

其中R是：

其中Z是H，CH₃，C₃H₇、C₄H₉，CH₂C₆H₅；X＝F，Cl，Br；Y＝H，Br，NH₂，NO₂；R₁是H，CH₃，C₃H₇、C₄H₉，CH₂C₆H₅。